化疗脑发病机制及治疗的研究进展

摘 要：化疗脑,即化疗相关认知损害,是化疗引起的副反应之一。15%～45%恶性肿瘤患者化疗后出现化疗脑。目前有关化疗脑的发病机制尚无明确定论,可能与海马区神经细胞受损、DNA损伤、炎症反应和化疗药物的毒性作用等因素相关。目前临床治疗上主要采用药物治疗和认知行为治疗等方法来治疗化疗脑。中医诊疗化疗脑中医治法根据辨证可分为益气健脾、滋阴补肾、疏肝解郁等,以达到养神而恢复认知功能的目的。全文综述化疗脑近年的中西医研究进展,以期为临床诊治提供一定的思路。     

化疗相关性认知功能损害的研究进展

化疗相关性认知功能损害（chemotherapy-related cognitive impairment,CRCI）是指脑部无原发性或转移性肿瘤的癌症患者在接受化疗期间或化疗后出现的轻微认知功能下降。CRCI的研究开始于20世纪70年代,但直到20世纪90年代国际上才出现对CRCI的一致性重要认识。研究报道CRCI的发生率为16%-75%,症状持续数月到超过20年。目前,有三种方法可以评估认知功能,即神经心理学测验、神经影像学研究和主观评估,但缺乏金标准。CRCI的发生机制在很大程度上仍然是未知的;然而,一些可能的重要机制已经被确认,包括化疗药物的直接神经毒性、DNA损伤与氧化应激、细胞因子、压力与糖皮质激素、雌激素、癌症本身及海马神经发生等。迄今,CRCI缺乏特异、安全且有效的预防和治疗方法。因此,进一步研究CRCI的确切机制及预防或逆转措施至关重要。     

乳腺癌化疗脑发生机制的研究进展

目前,有关乳腺癌化疗脑的研究发现其存在显著的异质性,而乳腺癌可通过其基因表达谱的不同区分不同分子亚型。通过文献综述发现乳腺癌化疗脑的行为学表现复杂多变,分子生物学机制与DNA损伤、APOE、COMT基因多态性有关。事件相关电位中N400和P600的变化及前额叶、海马等脑区功能及脑网络功能连接改变的差异与乳腺癌化疗脑存在明显的关系。但是乳腺癌化疗脑发生的特异性生物学机制,不同分子亚型乳腺癌化疗脑的特征目前尚不明确。     

脑胶质瘤间质内化疗

脑胶质大部分在原发切除部位复发,常规化疗效果不佳。本文就新的胶质瘤化疗方法－间质内化疗的理论依据和优点,各种间质内给药途径,缓释材料及近年来间质内化疗的研究进展进展综述。     

恶性脑胶质瘤化疗研究进展

欧美一些脑瘤研究组对恶性脑胶质瘤化疗作了大量研究。新辅助强化PCV方案或辅助性PCV方案化疗能够显著延长1p19q缺失的间变性少枝胶质瘤（AO）及间变性星形少枝胶质瘤（AOA）患者无进展生存时间，但不能提高接受放疗患者的总生存率。以TMZ为基础的联合放化疗对新诊断胶质母细胞瘤（GBM）不仅能够提高患者总生存率、延长无进展生存时间，2年生存率也得到显著改善。TMZ联合放疗成为新诊断GBM患者术后辅助治疗标准方案。一些新的细胞毒性药物与分子靶向治疗的联合应用充满前景，但有待于Ⅲ期临床验证。     

肝癌的热化疗

探讨肝癌热化疗的机制，方法及优缺点，总结近年来有关肝癌热化疗机制及方法的研究结果。列出不同方法的优缺点，热化疗的优势决定热化疗逐渐会成为一种重要的肝癌辅助治疗方法。但技术手段有待进一步改进，温度的选定，化疗药物的剂量，种类及给药途径有待统一规范，以便更有效地应用于临床。     

子宫颈癌的新辅助介入化疗

目的 评价新辅助介入化疗治疗局部晚期宫颈癌的疗效。方法 采用回顾性分析方法分析应用新辅助介入化疗的巨块型和中晚期宫颈癌95例,FIGOb期12例、Ⅱa期45例、Ⅱb期28例、Ⅲ期4例和Ⅳ期6例,化疗方案为DDP（顺铂）80mg 5-FU(5-氟尿嘧啶）1500mg AT1258(消瘤芥）或ADM（多柔比星,阿霉素）60mg,化疗后根据检查决定手术或放疗术后病理发现有宫旁浸润、盆腔淋巴结转移、脉管癌栓或阴道切缘阳性者均给予术后补充放疗,95例都得到随访,中位随访期34月（20-66月）。结果 新辅助化疗的总有效率为89%（85/95）,其中完全缓解26例（27%）。部分缓解59例（62%）,化疗后行宫颈癌根治术85例,行根治性放疗0例,术后辅助放疗33例。5年生存率分别为Ib期100%、Ⅱa期91%、Ⅱb期75.5%、Ⅲ期39%和Ⅳ期21%,其中24例Ⅱb期化疗后行手术治疗的5年生存率为77.4%,而化疗后放疗组仅51%,二者有显著性差异。结论 新辅助化疗有效率高,可增强治疗效果;化疗联合手术是提高Ⅱb期宫颈癌生存率的有效方法。     

新辅助化疗研究进展

新辅助化疗已被广泛运用到乳腺癌、宫颈癌、胃肠道癌、膀胱癌、前列腺癌等多种肿瘤，本文就近年有关实体瘤新辅助化疗及去氧氟尿苷（5′-DFUR）在新辅助化疗领域的应用进行综述。     

化疗相关周围神经病变诊治的研究进展

摘 要：化疗相关周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN）是肿瘤患者中常见的一种治疗相关毒副作用,多种化疗药物与之相关。患者通常出现手脚麻木、疼痛的症状,严重降低生活质量。由于CIPN发病机制不明,缺乏诊断评估手段和预防治疗策略,困扰了众多临床医师和患者。近年来相关研究表明,临床上可以识别CIPN高危患者以进行预防,诊断和评估需要联合患者的病史、症状体征以及神经电生理进行综合考量,除降低化疗药物剂量和（或）延长用药间隔外,度洛西丁可以缓解疼痛症状;一些物理治疗策略,如冷冻治疗、加压治疗、针灸等取得了一些有意义的结果;中医也凸显了一定优势,为临床治疗决策提供了更多选择。     

奥拉西坦胶囊防治乳腺癌化疗相关性认知功能障碍的疗效观察

目的:观察奥拉西坦胶囊防治乳腺癌化疗相关性认知功能障碍的临床疗效。方法:选取2014年02月至2016年10月在我科行乳腺癌改良根治术术后辅助化疗的患者共98例,随机分为实验组和对照组各49例,两组均行术后辅助化疗,实验组在对照组的基础上加用奥拉西坦胶囊（2粒/次、3次/日,化疗期间及化疗间歇期间均坚持服用）,于化疗第4周期入院时及第6周期结束后（1~2周内）分别接受简易精神状态量表（MMSE）评分、日常生活能力表(ADL)评分。结果:第6周期化疗结束后,实验组MMSE评分的降低幅度均较对照组低,与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）;实验组ADL评分的升高幅度较对照组低,与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论:奥拉西坦可以改善化疗相关性认知障碍,值得在临床中进一步研究和推广运用。     

乳腺癌化疗相关认知障碍的前瞻性记忆损害的特征

目的 探讨乳腺癌患者出现化疗相关认知障碍（CICI）中基于事件的前瞻性记忆（EBPM）和基于时间的前瞻性记忆（TBPM）损害的特征。方法 分别建立EBPM和TBPM的神经心理学测验方法,选取27例乳腺癌术后辅助化疗患者（观察组）以及年龄、教育程度相匹配的30例健康者（对照组）进行测试,记录两组数据并比较。结果观察组的EBPM得分为1.11±1.09,明显低于对照组的2.23±0.77（P＜0.01）;观察组和对照组的TBPM得分分别为4.33±1.24和4.83±1.09,差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 乳腺癌患者出现CICI中存在前瞻性记忆损害,主要表现为EBPM损害,而TBPM损害不明显。     

脑转移癌全脑放疗相关认知功能损害的临床研究

目的:探讨脑转移癌全脑放疗相关认知功能损害情况,以期提高临床诊治水平。方法:选取2010年5月-2013年5月65例脑转移癌患者为研究对象,以简易精神状态量表作为认知评估工具,对其放疗1-6个月进行总体认知评估,根据有无神经系统症状对患者放疗前后进行总体认知功能改变分析。结果:有无症状在性别、年龄、影响认知基础疾病、颅内转移数目、肿瘤最大直径、其他部位转移、既往化疗史中比较差异无统计学意义（P＞0.05）;而在放疗前认知评分、既往靶向治疗、原发灶癌上比较差异有统计学意义（P＜0.05）。疗效上,部分缓解发生率为27.69%,稳定发生率为41.54%,疾病进展发生率为30.77%,总有效率为69.23%;两者在基线、1、2个月MMSE评分比较差异有统计学意义（P＜0.05）,而在3、4、5、6个月的MMSE评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论:脑转移癌全脑放疗对认知功能有损害,放疗后认知功能损害最明显,其后有所恢复。     

非霍奇金淋巴瘤患者化疗前后细胞因子水平与化疗相关认知障碍的相关性研究

目的:研究非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma,NHL）患者在化疗前后细胞因子水平与认知功能发生的变化,明确细胞因子、功能状况与认知功能之间的关联性。方法:共纳入30名NHL患者,受试者在化疗前和进行2程化疗后完成全面的心理学量表及细胞因子白细胞介素4（interleukin 4,IL-4）与白细胞介素6（interleukin 6,IL-6）评估。结果:受试者的IL-4水平在治疗前比治疗后高（t=2.85,P<0.01）,而IL-6水平在治疗前比治疗后低（P<0.01）。IL-6与前瞻性记忆（prospective memory,PM）、回顾性记忆（retrospective memory,RM）之间具有弱相关(r=0.282、0.270,P均<0.05),IL-6与日常认知量表（ECog-12）之间具有中度相关(r=0.314,P<0.05)。IL-4与认知之间未发现相关性。简易精神检查量表（mini-mental state examination,MMSE）、言流畅性测试（verbal fluency test,VFT）、符号数字模式测验（symbol digit modalities test,SDMT）、 画钟测试（clock drowing test,CDT）、 RM和 卡氏评分（karnofsky performance status,KPS）之间均有中度相关(r=0.479、0.378、 0.464、 0.396、-0.366,P均<0.01)。结论:NHL患者的认知功能在化疗后短期时间受到损伤,表现在视空间障碍、语言及记忆方面。IL-4可能是认知功能的保护因素,而IL-6可能是认知功能的损伤因素。NHL认知功能的管理及改善将有助于提高KPS水平,从而提高患者的生存质量与对化疗的耐受程度。     

颅脑放疗引起认知功能障碍的研究现状

目的总结国内外对颅脑放射治疗引起认知功能障碍的研究现状。方法应用检索PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以＂颅脑放疗、放射性脑损伤、认知功能障碍＂等为关键词,检索2000-01-2013-12的相关文献,共检索到英文文献2 099条,中文文献557条。纳入标准：1）先初步阅读,文章内容提示有放射性脑损伤的研究报道。2）研究中有一定数量的样本。3）文章内容主要是以放射性脑损伤（包括认知功能障碍）的临床表现、检测或诊断方法以及治疗方式为主的。剔除标准：1）重复报告。2）会议摘要。3）经验总结文献。符合纳入标准的中文文献33条,英文文献195条,根据剔除标准剔除中文文献30条,英文文献170条,最后纳入分析28篇文献。结果随着放射治疗技术方法的不断更新,颅脑肿瘤放疗患者的疗效得到一定提高,但相应潜在的放射治疗晚期并发症日渐突出。患者在接受颅脑放疗的后期会出现认知功能障碍,这可以发生在相对低剂量的照射和没有放射影像或临床证据显示脱髓鞘或脑白质坏死的情况下,而目前还缺乏有效的检测方法。因此,对于放射性脑损伤研究的重点是在减少发生及尽早发现。非侵入性的技术,如MRI、PET、pMRI等的应用为及早发现和预测放射引起的认知功能障碍奠定了基础.在治疗上,虽然颅脑放疗引起的脑损伤,包括认知功能障碍的确切机制不明,但仍有潜在的治疗策略用以防止放射性脑损伤,如消炎药、皮质醇激素、神经干细胞移植和高压氧治疗等.结论虽然颅脑放疗引起认知功能障碍已在颅脑肿瘤治疗过程中得到重视,但还需要进一步的研究及早且安全检测和评估颅脑放疗引起认知功能障碍的方法。     

延迟性化疗相关性恶心呕吐的治疗进展

化疗相关性恶心呕吐（CINV）严重影响肿瘤患者的生活质量。随着止呕药物的发展,急性、延迟性CINV的控制率较前已有明显升高,但延迟性CINV的控制率仍偏低。第1代5羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂对延迟性CINV的控制率并不优于单用地塞米松、甲氧氯普胺和丙氯拉嗪。最近研究表明第2代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼、神经激肽1受体拮抗剂在控制延迟性CINV方面上优于第1代5-HT3受体拮抗剂,当其联合抗精神病药物如奥氮平、丙氯拉嗪等可明显提高延迟性CINV的控制率。本文对延迟性化疗相关性恶心呕吐的治疗进展作一综述。     

The impact of different definitions and reference groups on the prevalence of cognitive impairment: a study in postmenopausal breast cancer patients before the start of adjuvant systemic therapy

Objective: Several prospective studies into the effects of adjuvant systemic therapy on cognitive functioning suggest that a proportion of breast cancer patients show cognitive deficits already before the start of systemic therapy. Owing to, among others, methodological inconsistency, studies report different rates of this pre‐treatment cognitive impairment. We examined the impact of four different criteria of cognitive impairment and two types of reference groups (a study‐specific healthy reference group versus published normative data) on the prevalence of cognitive impairment. Methods: Two hundred and five postmenopausal breast cancer patients underwent a battery of neuropsychological tests before the start of endocrine therapy, 124 healthy subjects underwent the same tests. Proportions of cognitive impaired patients were calculated for each of four criteria for cognitive impairment, using (1) study‐specific healthy controls and (2) published norms of healthy controls as reference groups. Results: The prevalence of cognitive impairment varied greatly with the strictness of the criterion, as expected, but also was dependent on the reference group used. Cognitive impairment, relative to published norms, ranged from 1% for the strictest to 36.6% for the less strict criterion, cognitive impairment relative to study‐specific healthy controls, ranged from 13.7 to 45.4% for the same criteria. Conclusion: This study highlights contrasting proportions of cognitive impairment by using different criteria for cognitive impairment and different reference groups. (Dis)advantages of the methods using a criterion for cognitive impairment, and of the use of published norms versus a study‐specific reference group are discussed. Copyright © 2009 John Wiley & Sons, Ltd.