N-(反式-4-异丙基环己甲酰基)-β-苯环取代苯丙氨酸类化合物的合成及降血糖活性研究

目的 寻找并合成新的具有降血糖活性的高效、安全的苯丙氨酸类化合物。方法 以那格列奈为先导化合物，设计并合成22个新的苯丙氨酸类化合物，用IR、^1H-NMR、UV和元素分析确定其结构；并在小鼠体内初步评价了这些化合物的降血糖活性。结果 合成22个新化合物(1～22)，经初步评价，其中4个化合物有降血糖作用。结论 化合物3，7，8，14有明显的降血糖活性，其中化合物3的降血糖活性与对照药那格列奈相当，值得进一步的研究。     

N-甲酰-L-甲硫氨酰-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸(fMLP)三肽的合成

目的合成N-甲酰-L-甲硫氨酰-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸三肽(fMLP)。方法以L-亮氨酸、L-苯丙氨酸为原料,采用环酸酐法(NCA)合成二肽L-亮氨酰-L-苯丙氨酸;又以DCC、HOBT为偶联剂,与N-甲酰-L-甲硫氨酸进行偶联,在0.5mol.L-1的NaOH溶液中水解得到fMLP三肽。结果与结论合成的三肽fMLP总收率为44.0%。其结构经IR、1H-NMR、MS确证。     

高效液相色谱法检查N—（反式—4—异丙环己基甲酰基）—D—苯丙氨酸中的顺式异构体杂质

目的 :探讨使用非手性柱通过反相液相色谱检查N - (反式 - 4-异丙环己基甲酰基 ) -D -苯丙氨酸中顺式异构体杂质的方法。方法 :选用NucleosilC1 8柱 ,以乙腈 - 0 0 5mol·L- 1 NH4H2 PO4(2 2 5∶77 5 ) (pH 7 4)为流动相 ,在 2 10nm下检测。色谱流分经电喷雾离子阱多级质谱分析证实。结果 :N - (反式 - 4-异丙环己基甲酰基 ) -D -苯丙氨酸及其顺式异构体的保留时间分别为 5 4 7min和 49 8min ,分离度为 1 5 1。结论 :该方法使用普通色谱柱 ,操作简单 ,可以作为常规的杂质检查手段。     

(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸的合成

目的合成用于caspofungin类似物全合成的关键中间体--(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸.方法以(4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸乙酯(2)为原料,经羟基甲磺酰化、叠氮基取代、酯水解、氨基脱叔丁氧羰基保护及9-芴甲氧羰基再保护合成了关键氨基酸中间体(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸,通过质谱(MS)和氢谱(1H-NMR)确证其结构.结果该工艺反应条件温和、操作简便、收率高,总收率达62.3%.     

4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-1-甲氧基-2-[(反式-4-正丙基环己基)甲基]苯的合成及其晶型研究

目的寻找一条合成目标化合物4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-1-甲氧基-2-[(反式-4-正丙基环己基)甲基]苯的简易路线,并研究其晶型。方法利用苯基溴化物片段和6-脱氧葡萄糖酸内酯片段作为起始原料合成目标化合物;采用有机混合溶剂和含水混合溶剂结晶的方式制备目标化合物的晶型,采用粉末X射线衍射分析和热重–差热分析技术对其进行表征,并对其进行了初步稳定性研究。结果目标化合物的总收率为74%,通过上述制备方法获得了同一种晶型,该晶型对光、热和湿均是稳定的。结论设计了一条合成目标化合物的简易路线,该路线操作简便、路线短、收率高,并制备了一种具有良好稳定性的目标化合物的晶型。     

4-(4-苯基哌嗪-1-基)-3-O-甲基-D-肌醇的制备及镇咳活性

右旋肌醇甲醚经缩酮制化得3-O-甲基-1，2：5，6-二-O-异亚丙基-D-肌醇，经甲磺酰化、水解、与4-苯基哌嗪缩合制得左羟丙哌嗪类似物4-（4-苯基哌嗪-1-基）-3-O-甲基-D-肌醇，总收率38％。镇咳药效实验表明，目标物对致咳小鼠的镇咳作用明显，但不及左羟丙哌嗪。     

(R,S)-N-(1-乙氧羰基)-3-苯丙基-L-丙氨酸的合成

(S)-苹果酸经羟基保护并脱水得(S)-2-乙酰氧基丁二酸酐,经傅-克酰化反应、钯炭催化还原后成乙酯得(S)-2-羟基-4-苯丁酸乙酯,与三氟甲磺酸酐成酯后,与L-丙氨酸苄酯发生取代反应,最后氢化脱苄制得(R,S)-N-(1-乙氧羰基)-3-苯丙基-L-丙氨酸,总收率约30％.     

4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-2-苯并咪唑基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯的合成

以邻苯二胺为起始原料，经过缩合、氯代、烷基化和取代反应来合成4-[[1-[（4-氟苯基）甲基]-1H-2-苯并咪唑基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯。该合成方法操作简单，总收率达到30．7％。     

3,4-二氯-N-甲基-N-[反式-2-(1-△~3-吡咯啉基)环己基]-苯乙酰胺盐酸盐的合成及其镇痛活性的研究

U-50488H(K-Ⅰ)是国外近年来报道的一个高选择性的K-阿片受体激动剂,动物实验结果表明:该化谷物有较强的镇痛活性,且成瘾性较低、呼吸抑制较弱、无吗啡样毒副作用的新型麻醉镇痛剂。为了寻找一个对K-受体亲和性比U-50488H更大,而选择性与其相当的K-阿片受体激动剂,我们合成了3,4-二氯-N-甲基-N-[反式-2-(1-△-吡咯啉基)环己基]-苯乙酰胺盐酸盐(K-Ⅱ),取得了较好的结果。     

2,3,5-三-O-苄基-1-O-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖的合成

D-阿拉伯糖经甲基化、苄基化得1-O-甲基-2，3，5-三-O-苄基-D-阿拉伯呋喃糖，再经水解、由对硝基苯甲酰氯酰化制得核苷类药物中间体2，3，5-三-D-苄基-1-D-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖，总收率约45％。     

N-[2-(4-特戊酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸苄酯的合成

目的合成西维来司钠（sivelestat sodium）的关键中间体N—[2-（4-特戊酰氧基苯磺酰胺基）苯甲酰基]甘氨酸苄酯（1）。方法先以特戊酸、氯化亚砜、对羟基苯磺酸为原料，经酯化、苯磺酸成酰氯得到对位特戊酰氧基苯磺酰氯（4）；再以甘氨酸、苄醇、邻硝基苯甲酰氯为原料经酯化、酰氨化、还原得到N-（2-氨基苯甲酰基）甘氨酸苄酯（7）；将4和7两中间体缩合得1。结果及结论本方法原料廉价易得，条件温和易控，收率较高，适合工业化生产。     

N-2-(1-羟基-对甲磺酰基苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的合成及Ⅲ类抗心律失常活性

目的寻找抗心律失常活性化合物。方法以抗心律失常药物sotalol(索他洛尔)为先导化合物,拼合具有抗室性心律失常活性的四氢异喹啉类化合物的药效基团,设计合成了9个N-2-(1-羟基-对甲磺酰基苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物,其结构经质谱和核磁共振波谱确证。并经离体豚鼠心肌功能不应期测定进行抗心律失常活性的筛选。结果合成9个未见文献报道的新化合物。化合物Ⅰ3和Ⅰ7具有一定抗Ⅲ类心律失常活性。结论可用某些基团取代的四氢异喹啉替代sotalol结构中的异丙胺基。     

叔丁基三唑衍生物的合成及抗真菌活性研究

目的研究具有叔丁基结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性以及各种4-(4-烷氧基苯基)哌嗪侧链的引入对抗真菌活性的影响.方法以一氯频那酮、三氮唑为原料,经多步反应合成目标化合物,化合物结构经IR、1H-NMR谱确证;选择8种真菌为实验菌株,按国际标准抗真菌敏感性实验方法测定其体外抗真菌活性.结果设计合成了10个新化合物.10个目标化合物对8种真菌均具有一定的抑制活性,其中,有4个化合物对白色念珠菌的MIC80值小于或等于0.125 mg·L-1,是氟康唑的4倍以上,与伊曲康唑相当.结论可以通过引入更多的疏水基团设计三唑醇类化合物,立体化学因素对该类化合物的体外抑菌活性有较大影响.     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物的合成及其抗真菌活性

目的研究不同取代哌啶和环仲胺侧链的引入对三唑醇类化合物抗真菌活性的影响。方法以氟康唑为先导化合物,设计合成了9个三唑醇类新化合物,化合物的结构均通过核磁、红外光谱确证;选择8种真菌为实验菌株,根据美国国家临床实验室标准委员会(NCCLS)推荐的标准化抗真菌敏感性实验方法,进行体外抑菌活性测试。结果目标化合物对8种真菌特别是深部真菌均有一定的抑制作用,其中化合物4、5对白色念珠菌的MIC80值小于或等于0.125μg.mL-1,是氟康唑活性的4倍以上,与伊曲康唑活性相当。结论立体化学因素的改变对该类化合物体外抑菌活性有较大影响。     

艾他培南关键中间体的合成

目的改进艾他培南关键中间体(2S,4S)-4-乙酰硫-1-对硝基苄氧羰基-2-(3-烯丙氧羰基苯氨甲酰基)吡咯烷的合成工艺。方法以反-4-羟基-L-脯氨酸为原料经氨基、羧基保护;羟基甲磺酰化和乙酰硫化;脱去羧基保护基;与3-氨基苯甲酸烯丙酯缩合得目标物。结果与结论反-4-羟基-L-脯氨酸经6步反应制得目标物,总收率为49·4%,各步反应不需繁琐的柱色谱分离,操作简便,适合工业生产。     

2-(E)-(4-甲磺酰基)亚苄基环戊酮Mannich碱类化合物的合成及其抗炎活性

目的设计合成2-(E)-(4-甲磺酰基)亚苄基环戊酮Mannich碱类化合物,并对其抗炎活性进行初步评价.方法以环戊酮、4-甲磺酰基苯甲醛及胺类化合物为原料,经多步反应合成目标化合物,并以二甲苯致小鼠耳肿胀模型测试目标化合物的抗炎活性.结果与结论共合成10个新化合物,经1H-NMR和MS确证其结构.初步药理实验结果显示9个目标化合物均具有一定的抗炎活性.     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[(4-取代苄基)-哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成及其抗真菌活性的研究

目的研究具有叔丁基结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性以及各种4-（取代苄基）哌嗪侧链的引入对该类化合物抗真菌活性的影响。方法设计合成了13个未见文献报道的目标化合物，所有化合物结构均经^1H-NMR谱确证，部分经过IR、MS确证；选择8种真菌为实验菌株，测定其体外抗真菌活性。结果所有化合物对8种真菌均有一定的抑制作用。其中，Ⅲ7的抑菌活性优于氟康唑。结论引入叔丁基和哌嗪侧链设计的目标化合物都具有抗真菌活性，侧链取代基的电性效应和立体化学特征的改变对该类化合物的抑菌活性有一定的影响。     

2-(E)-(4-甲磺酰氨基)亚苄基环戊酮Mannich碱类化合物的合成及抗炎活性

目的设计合成2-(E)-(4-甲磺酰氨基)亚苄基环戊酮Mannich碱类化合物,并对其抗炎活性进行初步评价.方法以环戊酮、4-硝基苯甲醛及胺类化合物为原料,经多步反应合成目标化合物,并以二甲苯致小鼠耳肿胀模型测试目标化合物的抗炎活性.结果与结论共合成11个新化合物,经IR、1H-NMR和MS确证其结构.初步药理实验结果显示,化合物6f、6i具有一定的抗炎活性.