TLR4/MyD88/NF-κB信号通路与溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎(UC)是一种发病机制尚未完全明确的非特异性炎症性疾病,免疫反应异常是UC发病的主要原因。研究表明,Toll样受体4(TLR4)通过胞内白细胞介素-1受体(IL-1R)同源结构域,并利用IL-1R下游信号传递分子髓样分化因子88(MyD88)、IL-1R相关激酶(IRAK)、肿瘤坏死因子受体相关因子-6(TRAF6)等,介导病原体诱导内皮细胞中NF-κB的活化,产生免疫炎性细胞因子,从而导致UC的发生。本文就TLR4/MyD88/NF-κB信号通路与UC的发病作一综述。     

Toll样受体4的信号转导与溃疡性结肠炎的研究进展

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的发病机制尚不明确,目前研究表明,Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)与UC的发病密切相关,TLR4通过髓样分化因子88 (myeloid differentiation factor 88, MyD88)依赖性和非依赖性等途径激活下游信号分子,引发肠黏膜释放TNF-α、IL-1、IL-6等炎症介质,最终导致UC的发生,同时对此信号转导通路的阻断研究为临床治疗UC带来了新的契机.     

TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的研究进展

TLR4/MyD88/NF-κB信号通路主要包括toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)、髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)和核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB),在免疫及炎症机制中发挥作用。现已证实该通路的激活可导致多种疾病,其中肠易激综合征(IBS)在消化系统中发病率逐年升高,在分子机制的研究中,TLR4/MyD88/NF-κB信号通路在IBS尤其是IBS-D肠道低度炎症中的作用逐渐被人们重视。本文将对TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的研究进展作一概述。     

雷公藤多苷对溃疡性结肠炎小鼠结肠黏膜TLR4信号通路表达的影响

[目的]观察雷公藤多苷对右旋葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠溃疡性结肠炎模型结肠黏膜LPS/TLR4信号通路表达的影响,探讨其治疗溃疡性结肠炎的可能作用机制。[方法]BALB/c小鼠随机分为6组:模型组,低、中及高剂量中药雷公藤多苷灌胃组、阴性对照组、正常对照组。采用DSS复制BALB/c小鼠溃疡性结肠炎动物模型,雷公藤多苷灌胃给药21d后,采用荧光定量PCR、western blot法检测TLR4mRNA和蛋白的表达。[结果]3组中药灌胃组较阳性对照组TLR4表达水平显著降低(P0.01),但中、高剂量中药灌胃组、阴性对照组与正常组两两之间表达水平差异无统计学意义(P0.05)。[结论]雷公藤多苷能够抑制LPS/TLR4信号通路的表达,抑制UC小鼠的炎症反应,对UC发病起到一定得保护作用。     

Toll样受体4、Myd88在溃疡性结肠炎结肠组织中的表达及相关性研究

Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是与果蝇Toll蛋白具有同源性的表达于细胞膜上与免疫系统识别微生物有关的一类受体家族[1].TLR4是其中一种跨膜受体,髓样分化分子88 (myeloid differentiation factor,Myd88)为TLR4信号转导途径中的主要接头蛋白,TLR4和Myd88相互作用最终介导炎性因子的释放.本实验通过检测TLR4、Myd88在溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)大鼠结肠组织中的表达水平及相互关系,探讨TLR4信号转导通路在UC发病过程中的作用机制,同时为UC的严重程度及预后判定提供可靠的参考指标.     

肾上腺髓质素对实验性溃疡性结肠炎小鼠作用的研究

目的观察肾上腺髓质素(adrenomedullin,AM)对实验性溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)小鼠的作用,并探讨其可能的作用机制。方法 30只清洁级C57BL/6小鼠,随机分为正常对照组、模型组、AM干预组,每组10只。模型组和AM干预组给予质量浓度为40 g/L的葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)水溶液自由饮用7 d,建立小鼠急性UC模型。评估模型建立成功后,对照组和模型组给予0. 5 ml生理盐水灌肠,AM干预组给予0. 5 ml AM灌肠,实验期间观察各组小鼠精神、毛发、饮食、大便性状等变化,记录小鼠体质量改变,对3组小鼠的疾病活动指数(DAI)、肠黏膜及组织学损伤进行评分。HE染色评估小鼠结肠病理变化,Western blotting检测结肠组织TLR4、MyD88、NF-κB蛋白的表达; ELISA检测血清NF-κB、TNF-α、IL-6表达。结果模型组小鼠DAI、肠黏膜及组织学损伤评分均显著高于正常对照组和AM干预组,差异有统计学意义(P 0. 01)。与正常对照组相比,模型组TLR4、MyD88、NF-κB蛋白及炎症因子TNF-α、IL-6的表达均明显增加(P 0. 05),给予AM干预后,TLR4、MyD88、NF-κB蛋白及炎症因子TNF-α、IL-6的表达均下调(P 0. 05)。结论 AM干预能减轻UC小鼠结肠损伤情况,其机制可能是通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路,下调TNF-α、IL-6等炎症因子表达从而对UC小鼠发挥治疗作用。     

IDO1抑制剂对葡聚糖硫酸钠诱导小鼠溃疡性结肠炎的作用及其对MyD88信号通路的影响

目的探讨IDO1抑制剂(Epacadostat)对葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate,DSS)诱导的溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)的作用及对结肠组织中MyD88信号通路的影响。方法实验设置空白组(不予以任何干预)、模型组[予以质量浓度为50 g/L的二甲基亚砜(DMSO)溶液(溶于生理盐水),灌胃4 d]、低、中、高剂量药物干预组[Epacadostat(溶于DMSO溶液)5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg,灌胃4 d]5组,每组6只,模型组与药物干预组小鼠自由饮用质量浓度为30 g/L的DSS共7 d组建UC模型。观察小鼠结肠炎相关的疾病活动指数(disease activity index,DAI)和结肠组织病理评分,RT-PCR检测小鼠结肠组织中的炎症因子IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α,同时检测小鼠结肠组织中MyD88信号通路的MyD88与NF-κB p65定量。结果与模型组相比,药物干预组中DAI降低(P0.05),结肠病理损伤明显改善,药物干预组(中、高剂量)中的炎症因子IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-αmRNA水平明显降低(P0.05),同时MyD88、NF-κB p65水平降低,差异均有统计学意义(P0.05)。结论 Epacadostat对DSS诱导的小鼠急性结肠炎模型具有明显的抗炎作用,其抗炎机制可能与抑制MyD88信号通路有关。     

TLR4/MyD88通路与高血压及中药干预此通路的研究进展

探讨信号通路TLR4/MyD88在高血压病中的作用,及以信号通路中相关蛋白及相应RNA为靶点进行高血压病的中药抗感染治疗。介绍信号通路系统组成及激活途径,信号通路与炎症、炎症与高血压的关系,以信号通路相关蛋白及相应RNA为靶点,中药进行高血压的抗感染治疗。信号通路在高血压炎症的发生机制中可能发挥着一定的作用,这为高血压治疗提供了新的治疗靶点。     

清化肠饮对溃疡性结肠炎小鼠TLR4/NF-κB通路的影响

[目的]评价清化肠饮对溃疡性结肠炎(UC)的治疗效果并阐明其可能的分子机制。[方法]利用葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导UC小鼠模型,将动物随机分为3组:正常对照组、UC模型组和清化肠饮治疗组,每组各10只。观察小鼠疾病活动指数、组织病理学改变,测量血清淀粉酶样蛋白A(SAA)水平,以及观察清化肠饮对UC小鼠模型中TLR4、MyD88、IκB磷酸化表达水平,NF-κB核转录的影响。[结果]研究发现清化肠饮能够很好地改善DSS诱导UC小鼠模型的临床症状、结肠缩短和组织损伤。此外,经清化肠饮的治疗能明显降低DSS诱导的SAA的分泌。此外,清化肠饮能明显抑制DSS诱导的TLR4的表达和MyD88、IκB的磷酸化和NF-κB的核易位。[结论]抑制TLR4/NF-κB通路可能是清化肠饮治疗UC的机制之一。     

TLR9/NF-κBp65信号通路与溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)属于炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的一种,是以病情反复发作为特点的肠道黏膜非特异性炎症性疾病。临床治疗方法有限,治疗效果欠佳。目前UC的病因和发病机制尚未明确,遗传、免疫、环境、感染和精神心理多种因素被认为与其发生有关。近年来免疫因素成为研究的热点,相关研究表明Toll样受体9(Toll-like receptor 9,TLR9)和核转录因子κBp65(nuclear factor-κBp65,NF-κBp65)在UC发病中的作用至关重要。现对TLR9和NF-κBp65信号通路在UC中的作用机制作一概述。     

丁酸抑制溃疡性结肠炎分子机制的研究进展

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是严重影响人类健康的一种炎症性肠道疾病,研究发现丁酸的添加有助于缓解UC.已有研究表明丁酸可能通过促进组蛋白乙酰化或者激活G蛋白偶联受体(G proteincoupled receptors,GPRs)进而激活下游的信号途径抑制炎症基因表达.本文结合近年来的研究进展发现丁酸抑制UC的主要机制是,首先丁酸可以激活GPRs,进而激活其下游的信号通路,影响炎症因子表达,对免疫细胞的分化和迁移产生影响;其次丁酸也可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体,促进紧密连接蛋白表达,保证肠道的屏障功能;丁酸也可以抑制NF-κB信号通路激活,抑制炎症因子表达,促进T细胞凋亡,促进肠道抗菌肽的分泌.本文结合近年来的研究进展,综述了丁酸抑制溃疡性结肠炎的主要机制以及丁酸在治疗溃疡性结肠炎方面的应用,为丁酸在溃疡性结肠炎治疗中的机制研究方面提供参考.     

Toll样受体在炎症性肠病发病机制、并发症及治疗中的作用研究进展

炎症性肠病（IBD）是一种多因素导致的慢性非特异性自身免疫性疾病，发病机制复杂。Toll样受体（TLR）是模式识别受体，可诱导炎症反应。TLR在IBD中异常表达，在IBD的发生发展中占重要地位。TLR通过髓样分化因子（MyD88）依赖性通路和MyD88非依赖性通路影响肠黏膜屏障与免疫细胞分化，参与IBD的发生发展；TLR与IBD并发症密切相关，TLR下游炎症因子可促进肠纤维化，诱导炎症相关性结直肠癌，还可促进IBD患者血栓形成；临床可基于TLR基因多态性治疗IBD并判断预后，益生菌或内外源性调控物质可通过TLR通路改善IBD病情。     

Toll样受体4、CD14和核因子-κB在溃疡性结肠炎中表达及临床意义

Toll样受体(toll-like receptors,TLR)是1997年发现的天然免疫系统中的细胞跨膜受体,可与病原识别模式分子结合,在MD-2、CD14辅助下激活下游信号传导分子,最终导致核因子(NF)-κB激活,引发炎症介质表达,成为联系天然免疫与获得性免疫的纽带.本研究检测活动期溃疡性结肠炎(UC)肠黏膜TLR4、CD14与NF-κB的表达并将其与疾病活动度及病理分级相比较,以探讨它们在UC发病机制中的作用.     

基于信号通路探讨清热方药调控溃疡性结肠炎“炎癌转化”的研究进展

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一类原因不明的特发性、持续性的炎症性肠病,以腹痛、黏液脓血便及里急后重等临床表现为主要特征。本病多反复发作难愈,持续的炎症反应刺激肠黏膜导致肠道纤维化乃至癌变。中医认为UC病因离不开热邪。清热方药在治疗UC上具有疗效确定、不良反应轻等诸多优点,在临床运用极为广泛。既往基于UC慢性炎症及易于癌变的特点研究了诸多相关信号通路,控制“炎癌转化”亦是目前治疗UC的临床新途径、新方法。近些年关于清热方药干预UC的实验愈发增多,本文旨在总结清热方药从“炎癌转化”角度探讨UC治疗的6条通路,即TLR4/NF-κB信号通路、PI3K/AKT信号通路、MAPK信号通路、IL-6/JAK2/STAT3信号通路、Nrf2/NQO1信号通路、NLRP3/Caspase-1信号通路,以期为中医药治疗UC提供新思路。     

柴芍六君汤加味方对溃疡性结肠炎患者的干预作用以及TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的影响

[目的]探讨柴芍六君汤加味方对溃疡性结肠炎(UC)患者的临床疗效以及对TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的影响。[方法]选择2016年9月～2018年6月期间在我院消化科就诊的UC患者105例,随机分为对照组(49例)和观察组(56例)。对照组患者给予美沙拉嗪肠溶片,观察组患者给予柴芍六君汤加味方,连续给药12周。观察并评估治疗前后患者中医临床症状、临床疗效、肠镜下Barson内镜积分及安全性。采用ELISA法检测白介素(IL)-4、-10、-17,Toll样受体(TLR4)、髓样分化因子88(MyD88)、核因子-κB(NF-κB)水平。[结果]对照组和观察组患者总有效率分别为75.00%和90.91%,观察组患者治疗总有效率明显高于对照组患者(P0.05)。治疗后,2组患者中医症状积分和Barson内镜积分均较治疗前有所降低,且观察组患者中医症状积分明显低于对照组(P0.05),而2组患者治疗后Barson内镜积分差异无统计学意义。另外,治疗后观察组患者IL-4、IL-10水平较治疗前以及对照组都明显升高,而IL-17、TLR4、MyD88、NF-κB水平较治疗前和对照组均有所降低(P0.05);对照组患者IL-4、IL-10水平较治疗前明显升高,TLR4、MyD88、NF-κB水平均较治疗前有所降低(P0.05),但是IL-17水平与治疗前比较差异无统计学意义。[结论]柴芍六君汤加味方可能通过负性调控TLR4/MyD88/NF-κB信号通路有效改善UC患者的临床症状和病变结肠的严重程度,且安全可靠。     

Toll样受体4、CD14和核因子-kB在溃疡性结肠炎中的表达及临床意义

Toll样受体（toll—like receptors，TLR）是1997年发现的天然免疫系统中的细胞跨膜受体，可与病原识别模式分子结合，在MD-2、CD14辅助下激活下游信号传导分子，最终导致核因子（NF）-kB激活，引发炎症介质表达，成为联系天然免疫与获得性免疫的纽带。本研究检测活动期溃疡性结肠炎（UC）肠黏膜TLR4、CD14与NF—kB的表达并将其与疾病活动度及病理分级相比较，以探讨它们在UC发病机制中的作用。     

Toll样受体与炎症性肠病

Toll样受体(TLRs)是天然免疫系统中的细胞跨膜受体,可识别病原相关分子模式(PAMP).不同的PAMP激活不同的TLR,TLR在髓样分化蛋白(MD2)、CD14辅助下,通过MyD88依赖型信号通路或非MyD88依赖型信号通路激活核因子-κB(NF-κB)、干扰素调节因子3/7(IRF3/7)及活化蛋白-1(AP-1),最终诱导下游目的基因表达.TLR对肠黏膜天然免疫反应调节发挥关键作用;而病原微生物在IBD的发生中起重要作用.生理情况下,肠上皮细胞持续表达TLR3和TLR5,而TLR2和TLR4几乎无法检测到;但在IBD患者的肠上皮细胞表面,却可检测到TLR2和TLR4的表达.随着对TLR信号通路研究和认识的不断深入,以TLR为靶点的药物研究也正成为一个热点.     

Toll样受体4、CD14和核因子-κB在溃疡性结肠炎中的表达及临床意义

Toll样受体(toll likereceptors,TLR)是1997年发现的天然免疫系统中的细胞跨膜受体,可与病原识别模式分子结合,在MD2、CD14辅助下激活下游信号传导分子,最终导致核因子(NF)κB激活,引发炎症介质表达,成为联系天然免疫与获得性免疫的纽带。本研究检测活动期溃疡性结肠炎(UC)肠黏膜TLR4、CD14与NFκB的表达并将其与疾病活动度及病理分级相比较,以探讨它们在UC发病机制中的作用。一、材料和方法1.研究对象:UC组选择2003年3月-2004年2月在四川大学华西医院明确诊断的UC患者44例,男32例,女12例,均为活动期,符合2000年全国炎症性肠病学…     

姜黄素抑制肝星状细胞MyD88及信号通路细胞因子表达的研究

目的探讨姜黄素在肝星状细胞MyD88依赖性途径中的作用机制。方法体外培养大鼠肝星状细胞株HSC-T6,将HSCT6分为空白对照组、Control siRNA组、MyD88 siRNA干扰组、姜黄素组、姜黄素+Control siRNA组、姜黄素+MyD88 siRNA干扰组,siRNA处理组给予siRNA干扰48 h后,姜黄素组加入姜黄素作用24 h,各组均在收集细胞前12 h给予LPS诱导,收集各组细胞,Western blotting法检测MyD88蛋白表达;RT-PCR术检测细胞因子mRNA的表达。结果 MyD88 siRNA干扰、姜黄素均可降低MyD88蛋白的表达(P0.05),同时给予MyD88 siRNA干扰和姜黄素作用时,MyD88蛋白下降更明显(P0.05)。MyD88 siRNA干扰后TLR2、TLR4 mRNA表达差异无统计学意义(P0.05),姜黄素作用后TLR2、TLR4的mRNA表达降低,二者同时作用其下降更显著(P0.05);MyD88 siRNA干扰、姜黄素处理后NF-κB、TNF-α、IL-1βmRNA表达均降低,二者同时作用后其下降更明显(P0.05)。结论姜黄素可能通过抑制MyD88蛋白表达和MyD88依赖途径上的多种细胞因子的mRNA表达而阻断MyD88依赖性信号通路的转导,促进活化的HSCs凋亡,从而发挥其抗肝纤维化的作用。     

Rel/NF-κB信号传导通路与溃疡性结肠炎生物治疗策略的关系

目前认为溃疡性结肠炎 (UC)是特定免疫功能障碍与遗传因素、环境因素相互作用的结果 ,其主要治疗药物是类固醇激素和抗炎药。但这些药物不能彻底治愈UC ,并有副作用。NF κB是一种与许多基因的转录启动有关的核因子。它是Rel/NF κB信号传导通路的关键成员。通过靶基因的表达产物 ,NF κB参与免疫反应、感染、炎症以及细胞调亡、细胞周期和分化的调控 ,故与人类多种疾病 ,如炎症、肿瘤的发病关系极为密切[1] 。如何通过调控该信号通路来控制相关疾病是当前研究的热点。现将Rel/NF κB信号传导通路与UC的生物治疗策略作一综述。