肠促胰岛素类似物和DPP-Ⅳ抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用

肠促胰岛素类似物(incretin mimetics)是一类具有多种抗高血糖作用的新型降糖药物,它模拟胰升糖素样肽(GLP)-1的作用;二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制剂抑制GLP-1的降解。这两类药物的作用机制为:增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌;抑制不适当的胰高血糖素分泌增多;增强胰岛素敏感性;减缓胃的排空;和抑制食欲。研究显示,肠促胰岛素类似物和DPP-Ⅳ抑制剂还具有促进胰岛β细胞新生的作用,可能会成为未来2型糖尿病(T2DM)治疗领域的新药。目前,几种肠促胰岛素类似物和DPP-Ⅳ抑制剂正在进行T2DM治疗的末期临床试验。     

二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的降糖机制研究进展

二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂是一类新的降糖药。通常认为DPP-Ⅳ抑制剂的降糖机制是通过抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解,从而使内源性GLP-1水平增高。但是实际上,2型糖尿病患者使用DPP-Ⅳ抑制剂治疗后血浆GLP-1水平升高不明显,从而使人们对DPP-Ⅳ抑制剂纯粹的内分泌降糖机制产生疑问。本文主要综述近年DPP-Ⅳ抑制剂降糖机制研究进展:包括DPP-Ⅳ抑制剂抑制肠道局部的DPP-Ⅳ,使门静脉血GLP-1水平升高,通过神经反射促进胰岛素的释放机制;另外使GLP-1的分解产物减少,减少其他生物活性肽的降解也可能是DPP-Ⅳ抑制剂的降糖机制。     

新型抗糖尿病药物研究进展

<正>自1921年班廷首先发现胰岛素以来,在近一百年的时间里,随着对糖尿病病因及发病机制的深入研究,新型抗糖尿病药物不断被开发应用,这些药物通过不同的作用机制发挥控制血糖的作用,以满足患者个体化治疗的需求。目前,除常用的传统抗糖尿病药物以外,一些新型抗糖尿病药物如胰高糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂已广泛应用于临床,这些新型抗糖尿病药物通过不同于传统药物的     

GLP-1受体激动剂及DPP-Ⅳ抑制剂的研究进展

对糖尿病治疗药胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的研究进展进行了综述。介绍了GLP-1的血糖调控机制,还对GLP-1受体激动剂(如Exendin-4,Exentide LAR,Liraglutide,CJC-1131,非肽类GLP-1受体激动剂)和DPP-Ⅳ抑制剂(如Sitagliptin,Vildagliptin,Saxagliptin,Alogliptin)进行了详细的介绍,为2型糖尿病治疗药物的研发提供参考。     

胰高血糖素样多肽1和2型糖尿病

胰高血糖素样多肽1(GLP-1)是由胰腺浕细胞、肠道L细胞分泌的一种胃肠道激素。GLP能促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素的释放,延迟胃排空,增加胰岛?细胞数量,以维持正常血糖,可作为2型糖尿病治疗的新药物。其可被二肽基肽酶Ⅳ降解,半衰期极短,限制了其临床应用,目前研究GLP-1类似物及二肽基肽酶Ⅳ抑制剂有更好的应用前景。本文就GLP-1的作用机制及其在2型糖尿病中的治疗前景进行综述。     

GLP-1受体激动剂及DPP-IV抑制剂的研究进展

对糖尿病治疗药胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的研究进展进行了综述.介绍了GLP-1的血糖调控机制,还对GLP-1受体激动剂(如Exendin-4,Exentide LAR,Liraglutide,CJC-1131,非肽类GLP-1受体激动剂)和DPP-IV抑制剂(如Sitagtiptin,Vildagliptin,Saxagliptin,Alogliptin)进行了详细的介绍,为2型糖尿病治疗药物的研发提供参考.     

胰高血糖素样肽1及其相关制剂的临床应用

胰高血糖素样肽1(GLP-1)作为重要的肠促胰素通过促进胰岛素的分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空、改善β细胞功能、阻止其凋亡等多效、多途径而发挥独特的降糖作用。天然GLP-1在体内很快被二肽基肽酶4(DPP-4)降解,因而限制其临床应用。GLP-1类似物、GLP-1受体激动剂能增强与GLP-1受体结合,抵抗DPP-4分解,有效发挥GLP-1降糖等作用。DPP-4抑制剂通过增强GLP-1的活性而作为另一新型抗糖尿病药物应用于临床。     

GLP-1类似物和受体激动剂对2型糖尿病合并肥胖及单纯肥胖患者体重影响的研究进展

作为抗高血糖药物,胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物和胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂已成为2型糖尿病(T2DM)合并肥胖患者降糖的同时可以减重治疗的新选择。从基础研究到临床研究,从减重机制到临床效果,医学界不断有新证据出现。目前认为,GLP-1类似物和GLP-1R激动剂主要通过对神经系统的直接作用、对胃肠道的直接作用以及对白色脂肪棕色化的影响来实现减重效果,国际上多项大型试验也证实其对体重减轻的影响;与此同时,国际上在GLP-1类似物和受体激动剂对非糖尿病的单纯性肥胖患者的减重效果和安全也做了积极探索。     

α-葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用

α-葡萄糖苷酶抑制剂(简称α-糖苷酶抑制剂)是一类具有独特降糖机制的抗高血糖药物,其主要作用是通过延缓肠道对葡萄糖的吸收达到控制血糖过高的目的,并具有心血管的保护作用。代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇,其中以阿卡波糖应用最广泛。1α-糖苷酶抑制剂作用机制研     

新型抗糖尿病药物研究进展

新型抗糖尿病药物是针对糖尿病发生和发展过程中的一些重要环节进行干预的药物.如胰高糖素样肽1(GLP-1)刺激胰岛素分泌,激活与胰岛β细胞增殖有关的信号转导通路;AMP激活蛋白激酶(AMPK)激动剂促进葡萄糖转运子4易位;过氧化物酶体增殖物激活受体α /γ (PPARα /γ)双重激动剂增加脂肪酸β氧化,激活葡萄糖转运体2(GLUT2)和葡萄糖激酶基因表达;内源性大麻素(endocannabinoid) 受体拮抗剂引起脂联素水平升高;胰岛淀粉样多肽(amylin)与胰岛素协同发挥作用等.新型抗糖尿病药物通过不同于传统药物的作用机制,针对某些特殊的靶点进行干预,为糖尿病的药物治疗提供了新的途径.     

新型口服降糖药——二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂

胰高血糖素样肽（GLP-1)在调节血糖方面起着重要的作用,但其在体内可迅速被二肽基肽酶?鄄Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解失活。DPP-Ⅳ抑制剂可有效抑制GLP-1的降解,通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、抑制食欲、减慢胃排空等作用调节血糖,具有不易引起严重低血糖事件、不引起体重增加等特点。本文对GLP-1和DPP-Ⅳ抑制剂的作用特点及已上市使用的西格列汀、维格列汀和沙格列汀的临床疗效、药代动力学以及不良反应等方面进行了综述。     

健胰方通过调控胰高血糖素样肽-1表达改善糖尿病大鼠胰岛细胞功能的研究

【目的】从胰高血糖素样肽-1(GLP-1)合成、分泌和灭活3个环节探索健胰方影响GLP-1改善胰岛细胞功能的可能机制。【方法】采用高脂饲料联合链脲佐菌素(STZ)法诱导糖尿病模型大鼠,随机分为模型组、复方组与正常组,干预4周。快速血糖仪测定血糖,Luminex液相蛋白芯片技术测定血浆GLP-1和胰岛素(insulin)水平,实时荧光定量PCR检测胰腺组织胰岛—十二指肠同源盒基因-1(PDX-1)m RNA表达,免疫组织化学法检测回肠L细胞合成GLP-1,酶联免疫法检测Ⅳ型二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)。【结果】健胰方可显著降低糖尿病模型大鼠的空腹及糖负荷后血糖水平(P0.05),促进糖尿病大鼠血中胰岛素的分泌(P0.05),提高胰腺PDX-1 m RNA表达(P0.05),提高血浆GLP-1水平与回肠组织GLP-1阳性反应面积及累积光密度值(P0.05);但血清DPP-Ⅳ各组间比较无显著性差异(P0.05)。【结论】健胰方可能是通过调控GLP-1的合成与分泌,从而促进PDX-1基因表达和胰岛素分泌以降低糖尿病大鼠血糖水平的。     

保留不同长度十二指肠的DJB术后GK大鼠肠道激素的研究

目的 建立保留不同长度十二指肠十二指肠-空肠转流术（DJB）手术动物模型,探讨术后GK大鼠肠道激素的变化规律.方法 雄性GK大鼠24只随机分为4组（n=6）,Ⅰ组：假手术组;Ⅱ组：DJB手术组;Ⅲ组：十二指肠保留8mmDJB手术组;Ⅳ组：十二指肠保留18mmDJB手术组.分别于DJB术后9周进行颈动脉置管术,置管后1周行口服糖耐量试验及采血检测肠道激素GLP-1及GIP的变化情况.结果 所有大鼠都能长期存活;Ⅲ组GK大鼠的糖耐量、第一时相胰岛素分泌量及GLP-1的分泌量均较Ⅰ组有显著提高（P＜0.05）,GIP初始分泌量较Ⅰ组有显著降低（P＜0.05）; Ⅳ组GK大鼠的糖耐量、第一时相胰岛素及GLP-1的分泌量、GIP初始分泌量较Ⅰ组无明显差异（P＞0.05）; Ⅱ组GK大鼠的第一时相胰岛素及GLP-1的分泌量显著高于Ⅳ组（P＜0.05）,在30 min时GIP分泌量显著高于Ⅳ组（P＜0.05）.结论 胃肠转流手术控制血糖的水平一方面是通过重新建立抑胰岛素分泌激素及促胰岛素分泌激素新的分泌量平衡;另一方面则是通过降低GIP的分泌量,使机体的胰岛素抵抗情况得以改善.     

GLP-1(7-36)及其拟似物Exendin-4阻断高血糖诱导的胰腺血流重分布

 目的 测定GLP-1和Exendin-4对大鼠胰岛微循环的影响。方法 大鼠随机分为生理盐水组（NS）和葡萄糖组（GLU）;每组再分为3个亚组,分别为对照组、GLP-1组和Exendin-4组。采用微球技术测定大鼠胰腺血流（pancreatic blood flow, PBF）和胰岛血流(islet blood flow, IBF）。用ELISA法测定血清胰岛素。结果 GLP-1和Exendin-4不影响基础胰岛微循环,但降低糖负荷后IBF/PBF比值 (GLP-1组为11.47%±1.11% vs 14.33%±0.53%;Exendin-4组为11.25%±1.26% vs 14.33%±0.53%, P<0.05),阻断高血糖诱导的胰腺血流向胰岛内重分布。GLP-1对基础和糖负荷后血糖无影响,Exendin-4 显著降低基础血糖(4.1±0.23 mmol/L vs 5.4±0.37 mmol/L,P<0.05)和糖负荷后血糖(17.9±0.97 mmol/L vs 22.0±0.69 mmol/L, P<0.05)。结论 GLP-1和其长效拟似物Exendin-4能有效调节糖负荷后的胰岛微循环。     

应用“启枢散精化浊”法改善糖尿病GK大鼠胰岛微循环对血糖波动及肠道GLP-1分泌水平的影响*

目的探讨“启枢散精化浊”法即应用我院院内制剂三生调脂舒改善糖尿病GK大鼠胰岛微循环对血糖波动及肠道胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）分泌水平的影响。方法 建立由高脂饲料喂养的糖尿病大血管病变大鼠模型。实验分4组，空白对照组（正常Wistar大鼠组），模型组，三生调脂舒组，阳性对照组。于灌胃后每周1次测1日内8：00、10：00、14：00、16：00、18：00 5次血糖水平，并用血糖稳定性指标（MBG、SDBG、LAGE）量化各组血糖稳定性；检测血清GLP-1、血清胰岛素水平。结果 三生调脂舒组各状况优于模型组，可减少大鼠的血糖波动，升高血清GLP-1水平；胰岛素（INS）与模型组比，无统计学意义；GLP-1水平较模型组有明显增加（P＜0.01）。结论 应用“启枢散精化浊”法治疗糖尿病GK大鼠，可促进GLP-1的分泌，降低血糖，减少血糖的波动，保持血糖的稳态，减轻模型GK大鼠血管内皮损伤，改善糖尿病大血管的病变，从而起到延缓糖尿病进展的作用。     

DJB术对2型糖尿病大鼠肠神经GLP-1受体表达影响的研究

目的 研究十二指肠空肠旁路手术(duodenal jejunal bypass,DJB)对2型糖尿病(T2DM)大鼠肠神经细胞胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)表达的影响,探讨DJB手术后肠神经GLP-1R表达、血清GLP-1分泌变化与血糖的关系。方法 雄性Wistar大鼠随机分为4组,每组8只：Wistar 大鼠对照组(W-C);Wistar 大鼠DJB手术组(W-DJB);T2DM模型对照组(T2DM-C);T2DM+DJB手术组(T2DM-DJB)。分别测定各组大鼠术前及术后第1、4、8周空腹血糖、空腹GLP-1,术前及术后第8周空腹胰岛素水平。术后第8周处死大鼠,免疫荧光、RT-PCR检测回肠末端肠肌间神经丛GLP-1R表达变化。结果 T2DM-DJB组大鼠肠神经丛表达GLP-1R的细胞数目为15.83±2.23,明显高于T2DM-C组大鼠表达GLP-1R的细胞数目8.50±2.67(P＜0.01); GLP-1R mRNA在T2DM-DJB组大鼠肠神经丛表达水平为0.67±0.08,明显高于T2DM-C组大鼠GLP-1R mRNA的表达水平0.42±0.03(P＜0.01); T2DM-DJB组大鼠术后空腹血糖、空腹胰岛素显著降低(P＜0.01),空腹血清GLP-1显著升高(P＜0.01)。W-DJB组大鼠术后GLP-1R表达水平、空腹血糖、空腹胰岛素和空腹血清GLP-1与W-C组大鼠相比差异无统计学意义(P>0.05)。结论 DJB手术能显著降低T2DM大鼠血糖,对正常大鼠无明显作用。