柚皮素对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的改善作用及其作用机制

目的 探讨柚皮素(NAR)对博来霉素诱导小鼠肺纤维化的影响及其可能作用机制.方法 将60只雄性ICR小鼠随机分成正常对照组(Control)、模型组(Model)、阳性对照地塞米松组(DXM,3 mg/kg)、NAR低剂量组(L-NAR,25 mg/kg)和NAR高剂量组(H-NAR,100 mg/kg),每组12只....     

柚皮素对大鼠学习记忆障碍模型的影响及β淀粉样肽所致细胞毒性的保护作用

目的探讨柚皮素对学习记忆障碍模型的影响及对β淀粉样肽细胞毒性的保护作用。方法60只SD大鼠随机分为6组：空白组、模型组、阳性对照组及柚皮素1组、柚皮素2组、柚皮素3组，每组10只。其中空白组与模型组以单蒸水10mL／kg灌胃，阳性对照组以石杉碱甲（HupA）0．3mg／kg灌胃，柚皮素1、2、3组分别以50、100、200mg／kg体质量配制成柚皮素水溶液灌胃，2次／d给药，第8天腹腔内注射氢溴酸东莨菪碱造成动物短暂性学习记忆紊乱，采用Morris水迷宫实验测试大鼠空间学习记忆变化。60只SD大鼠按上述分组方法进行分组，给药剂量、途径和时间同上述Morris水迷宫实验，采用避暗穿梭箱实验来测定大鼠的学习记忆变化。取新生3d以内的SD大鼠皮层神经元进行体外培养7d，分别在加入β淀粉样肽25～35（Aβ25～35）前后加入含柚皮素的大鼠血清，噻唑蓝（MTT）比色法测定细胞及培养液上清的乳酸脱氢酶（LDH）含量变化。结果与模型组相比较，柚皮素1、2、3组Morris水迷宫寻找平台时间显著缩短（P〈0．01，P〈0．001），避暗实验潜伏期显著增加（P〈0．01，P〈0．001），错误数显著减少（P〈O．001）。柚皮素预防组和柚皮素治疗组0D值增大（P〈O．01），LDH含量减少（P〈0．001）。结论柚皮素具有改善学习记忆的作用，对Aβ25～35诱导的SD大鼠神经元毒性有较好的保护作用。     

氯胺酮对脓毒症大鼠死亡率的影响

目的研究氯胺酮(KET)对腹腔感染脓毒症大鼠死亡率的影响.方法将50只SD大鼠随机分为5组.以盲肠结扎-穿孔(cecal ligation-perforation,CLP)建立腹腔感染脓毒症动物模型:(1)模型组(CLP);(2)假手术组(SHAM);(3)氯胺酮Ⅰ组(CLP KET 5 mg/kg im);(4)氯胺酮Ⅱ组(CLP KET5P mg/kg im);(5)氯胺酮Ⅲ组(CLP KET50 mg/kg im).比较各组大鼠5 d内死亡率.结果氯胺酮Ⅱ组大鼠死亡率显著低于模型组、氯胺酮Ⅰ和氯胺酮Ⅲ组.结论一定剂量的KET(50 mg/kg)可显著降低腹腔感染脓毒症大鼠死亡率.     

柚皮素对心肌梗死大鼠血管新生的促进作用及机制研究

[目的]观察柚皮素对心肌梗死大鼠血管新生的促进作用及相关机制。[方法]将50只无特定病原体(specific pathogen free,SPF)级SD大鼠随机分为假手术组、模型组、阿司匹林组、柚皮素高剂量组和柚皮素低剂量组,每组10只。采用冠脉动脉前降支结扎法建立大鼠心肌梗死模型,造模第2天开始给药,柚皮素高剂量组和柚皮素低剂量组给予100mg·kg-1和50mg·kg-1柚皮素混悬液灌胃,阿司匹林组予100mg·kg~(-1)阿司匹林水溶液灌胃,假手术组和模型组予0.9%氯化钠溶液20mL·kg-1灌胃,1次/d,连续4周。末次给药结束后检测大鼠心功能指标,苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色和Masson染色观察心肌组织病理学变化,免疫组化检测心肌组织血小板内皮细胞黏附分子-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1/CD31)表达,计算微血管密度(microvascular density,MVD),Western blot检测心肌组织中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)蛋白表达情况。[结果]与假手术组比较,模型组左室射血分数(left ventricular ejection fractions,LVEF)和左室短轴缩短率(left ventricular factional shortening,LVFS)降低,左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)和左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)增加;与模型组比较,阿司匹林组、柚皮素高剂量组和柚皮素低剂量组LVEF和LVFS增加,LVESD和LVEDD降低。HE染色和Masson染色结果显示,与假手术组比较,模型组大鼠心肌组织排列紊乱,纤维化明显;与模型组比较,柚皮素高剂量组心肌组织排列较为整齐,胶原纤维沉积减少,但柚皮素低剂量组心肌组织分布相对较紊乱,仍有明显胶原纤维沉积。免疫组化检测结果显示,模型组CD31表达水平和MVD高于假手术组;与模型组比较,柚皮素高剂量组和柚皮素低剂量组CD31表达水平和MVD增加,其中柚皮素高剂量组CD31表达水平和MVD高于阿司匹林组和柚皮素低剂量组。Western blot检测结果显示,与假手术组比较,模型组VEGF、bFGF蛋白表达水平增加;与模型组比较,阿司匹林组、柚皮素高剂量组和柚皮素低剂量组VEGF、b FGF蛋白表达水平增加,其中柚皮素高剂量组VEGF、b FGF蛋白表达水平高于阿司匹林组和柚皮素低剂量组。上述指标差异均有统计学意义(P0.05)。[结论]柚皮素能够促进心肌梗死大鼠血管新生,其作用机制可能与促进VEGF、bFGF蛋白表达有关。     

绞股蓝总皂苷经PI3K/Akt/Bax信号通路对脓毒症大鼠脑损伤的改善作用

目的 观察绞股蓝总皂苷(GYPs)对脓毒症大鼠脑损伤的影响,并初步探究其作用机制.方法 将SD大鼠分为Sham组、脓毒症脑损伤(SAE)组、GYPs组、GNE-317组、GYPs+GNE-317组,12只/组,除Sham组外均采用盲肠结扎穿孔术制备SAE模型,造模后2 h,分别给予生理盐水、生理盐水、200 mg/kg...     

柚皮素脂质体冻干粉的制备及其药效学评价

目的制备柚皮素脂质体冻干粉,并观察其对急性肺损伤(ALI)大鼠模型的治疗效果。方法乙醇注入法制备柚皮素脂质体并进行质量评价,加入冻干保护剂甘露醇(5%,W/V),冻干并进行相关粉体学评价。大鼠气管喷注脂多糖(LPS)(5 mg/kg)制备急性肺损伤模型,将48只SD雌性大鼠随机分成6组(n=8),分别为空白对照组(A组)、模型组(B组)、柚皮素原料药+LPS组(C组)、脂质体冻干粉+LPS组(D组)、地塞米松+LPS组(E组)和空白脂质体冻干粉+LPS组(F组),光学显微镜观察给药后各组大鼠肺组织形态学改变,并测定肺组织湿/干重比。结果最佳处方制得的柚皮素脂质体包封率为(82.44±0.98)%,平均粒径为(133±11)nm,Zeta电位为(-35.9±5)m V。冻干粉的休止角为36°,堆密度为0.3 g/ml。光镜观察结果显示,与A组空白对照比较,B~F组肺组织均出现不同程度炎性细胞的浸润、毛细血管充血、出血和肺泡壁增厚,其中以B组和F组改变最为显著,C组次之,D组和E组最轻。LPS诱导后B~F组肺组织湿/干重比均有不同程度增加,但D组和E组湿/干重比的增加量明显低于B组(P=0.0012,P=0.0018)。结论乙醇注入法制备柚皮素脂质体工艺简单可行,其冻干粉对大鼠急性肺损伤疗效显著。     

茶多酚对脓毒症大鼠肝损伤的作用研究

目的:探讨茶多酚(TP)对脓毒症大鼠肝损伤的作用.方法:将40只雄性SD大鼠随机分为4组:Sham组[术后每天300 mg/kg生理盐水灌胃]、Sham+TP组(术后每天300 mg/kg TP灌胃)、盲肠结扎穿刺法(CLP)组(CLP术后每天300 mg/kg生理盐水灌胃)、CLP+TP组(CLP术后每天300 mg...     

辛伐他汀对脓毒症大鼠血清内毒素增敏系统的影响

目的 探讨辛伐他汀对脓毒症大鼠血清内毒素增敏系统的影响.方法 30只雄性SD大鼠随机等分成三组:对照组(A组)、脓毒症组(B组),辛伐他汀组(C组).采用盲肠结扎穿孔(CLP)构建脓毒症模型;对照组行相同手术除CLP外.辛伐他汀组制模前1h尾静脉注射辛伐他汀2mg/kg,对照组和脓毒症则分别静脉注射平衡液5ml/kg,术后每隔8小时同样给药一次.术后12、24小时尾静脉采集血标本ELISA检测血清中LBP及CD14表达水平.结果 辛伐他汀组大鼠血清中LBP及CD14表达水平显著低于脓毒症组.结论 辛伐他汀可能通过调节血清内毒素增敏系统的LBP及CD14表达从而对脓毒症脏器起到保护作用.     

乌司他丁对脓毒症大鼠脏器保护的代谢组学研究

目的基于HPLC/MS技术从代谢组学角度探讨乌司他丁对脓毒症大鼠脏器的保护作用的可能机制.方法将30只雄性Wistar大鼠随机等分为对照组、脓毒症组、乌司他丁(UTI)组.采用盲肠结扎穿孔术(CLP)复制脓毒症大鼠模型;对照组行开腹、关腹,不予CLP.UTI组于制模前1h肌肉注射UTI10万U/kg,脓毒症组及对照组给予平衡液5mL/kg.术后12h断尾法采集3组大鼠外周血0.5mL,静置、离心后收集血清.其次采用HPLC/MS分析大鼠血清代谢特征,进而分析UTI预处理对脓毒症大鼠血清中不饱和脂肪酸浓度的影响.结果主成分分析(PCA)可完全区分3组大鼠的生理特征.UTI组不饱和脂肪酸的浓度相对于脓毒症组明显升高且趋向于对照组甚至高于对照组.结论 UTI预处理能提高血液中参与能量代谢的不饱和脂肪酸浓度,对脓毒症大鼠能量代谢有重要的改善作用.     

柚皮素对肺结核大鼠肺组织损伤的影响及其机制

目的 探究柚皮素(NAR)对肺结核(PTB)大鼠肺组织损伤的影响及其机制。方法 120只大鼠分为对照组(control)、模型组(PTB)、柚皮素低[25 mg/(kg·d)]、中[50 mg/(kg·d)]、高剂量[100 mg/(kg·d)]组和柚皮素高剂量+Colivelin[信号转导与转录激活因子3(STAT3)激活剂]组(NAR-H+Colivelin),每组20只。计算肺组织湿重/干重(W/D)比值;ELISA法检测干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平。苏木素-伊红(HE)染色观察肺组织病理变化;免疫组化检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达;Western blot检测IL-6和STAT3蛋白表达。结果 与control组相比,PTB组肺组织损伤严重,肺泡结构紊乱、塌陷,有大量炎症细胞浸润,肺间质充血增厚;W/D比值、IL-6、IL-1β、TNF-α和IFN-γ、MDA水平及α-SMA、IL-6表达和STAT3...     

大蒜素调控PI3K/Akt/Nrf2通路对大鼠子宫内膜异位症的影响

目的:研究大蒜素对大鼠子宫内膜异位症(EMs)的影响及其机制.方法:采用自体内膜移植的方法制备大鼠EMs模型,取30只模型大鼠随机分为模型组、大蒜素(10mg/kg)组和大蒜素(10mg/kg)+LY294002[磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)特异性抑制剂,40mg/kg]组,每组10只;另取10只大鼠设为假手术组.各组...     

柚皮素抑制高脂饮食肥胖大鼠体重的实验研究

目的 观察柚皮素对高脂饮食肥胖大鼠的影响并初步探讨其作用机制.方法 SD大鼠44只随机分为正常对照组、高脂饮食组、高脂饮食 柚皮素低、中、高剂量组[柚皮素剂量分别为12.5、25、50mg/(kg·d)].观察体重、热量摄入、血脂、血清游离脂肪酸(FFA)、血糖(BG)、胰岛素(In)、血清谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)、丙二醛(MDA)含量和总抗氧化能力(T-AOC)的变化.结果 给予高脂饮食后大鼠体重、热量摄入明显增加,BG和In浓度升高,FFA和低密度脂蛋白(LDL)增加,高密度脂蛋白(HDL)减少,血清GPT和MDA升高,但T-AOC降低.高脂饮食大鼠给予柚皮素后,体重减轻,热量摄入减少,BG、In、FFA降低,GPT和MDA减少,T-AOC增高.结论 柚皮素可明显抑制高脂饮食大鼠的体重增加,并对肝细胞有一定的保护作用.其作用可能是通过改善体内脂肪代谢和胰岛素抵抗、提高机体的抗氧化能力实现的.     

柚皮素对自身免疫性肝炎小鼠保护作用及TRAF6/JNK信号通路的影响

目的：探讨柚皮素对自身免疫性肝炎(AIH)小鼠保护作用及肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)/c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路的影响。方法：将72只雄性C57BL/6小鼠随机分为阴性对照组、模型组、柚皮素低(30 mg/kg)、中(60 mg/kg)、高(120 mg/kg)剂量组和阳性对照组(2 mg/kg),每组12只。除阴性对照组外,其余各组小鼠一次性尾静脉注射刀豆球蛋白A(ConA)(12 mg/kg)制备AIH模型,阴性对照组尾静脉注射等量生理盐水。注射完毕之后,柚皮素低、中、高剂量组和阳性对照组分别灌胃相应药物,阴性对照组和模型组灌胃给予等量生理盐水,每天1次,持续给予5d。末次灌胃24 h后检测小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平,苏木精-伊红(HE)染色观察小鼠肝组织病理学改变,酶联免疫吸附(ELISA)检测小鼠肝组织中白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平,蛋白免疫印迹法检测小鼠肝组织中TRAF6、JNK、磷酸化JNK(p-JNK)、B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)和Bcl-2相关X蛋白(Bax)水平。结果：阴性对照组小鼠肝脏结构未见明显异常;模型组小鼠见大量片肝细胞坏死区域,肝索排列紊乱,同时伴有炎性细胞浸润;柚皮素各剂量组和阳性对照组病理改变较模型组减轻,且柚皮素高剂量组与阳性对照组只存在轻度肝细胞坏死。与阴性对照组比较,模型组小鼠血清中ALT、AST、肝组织中IL-6、TNF-α、TRAF6、p-JNK和Bax蛋白水平增加,Bcl-2蛋白和Bcl-2/Bax水平降低(P＜0.05);与模型组比较,柚皮素低、中、高剂量组和阳性对照组小鼠血清中ALT、AST、肝组织中IL-6、TNF-α、TRAF6、p-JNK和Bax蛋白水平降低,Bcl-2蛋白和Bcl-2/Bax水平增加,柚皮素各剂量组之间呈剂量效应关系(P＜0.05);各组小鼠肝组织中JNK蛋白水平变化不显著(P＞0.05);柚皮素高剂量组与阳性对照组作用相似(P＞0.05)。结论：柚皮素可能通过抑制TRAF6/JNK信号通路,减轻AIH小鼠肝脏炎症反应,对AIH小鼠肝脏具有保护作用。     

柚皮素对大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用

目的 研究柚皮素预处理对大鼠缺血再灌注(I/R)心肌氧化损伤的作用及其分子机制.方法 32只成年雄性SD大鼠分为假手术组(SHAM组)、I/R组、柚皮素组、柚皮素+LY294002组(NL组).柚皮素组及NL组腹腔注射柚皮素(100 mg·kg-1·d-1),连续7 d后,NL组在结扎冠状动脉前30 min腹腔注射磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通道抑制剂LY294002(0.3 mg/kg),除SHAM组,其余3组大鼠均进行冠状动脉结扎30 min再灌注120 min,造模成功后处死各组大鼠,苏木素-伊红(HE)染色观察心肌组织病理变化,TUNEL法检测心肌组织凋亡情况,使用试剂盒检测血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)水平,Western blot测定心肌组织AKT、磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)、醌氧化还原酶1(NQO1)、核因子E相关因子2(Nrf2)、血红素氧合酶1(HO-1)的表达水平,逆转录PCR(RT-PCR)测定Nrf2、H O-1转录水平.结果 各组AKT表达水平比较,差异无统计学意义(P>0.05).与SHAM组比较,I/R组LDH、CK、心肌细胞凋亡率、MDA、ROS水平升高,而SOD活性降低(P<0.05).与I/R组比较,柚皮素组LDH、CK、心肌细胞凋亡率、MDA、ROS水平降低,而SOD活性、p-AKT、Nrf2、HO-1、NQO1表达水平升高(P<0.05).与柚皮素组比较,NL组LDH、CK、心肌细胞凋亡率、MDA、ROS水平升高,而SOD活性、p-AKT、Nrf2、HO-1、NQO1表达水平降低(P<0.05).结论 柚皮素调节PI3K/AKT/Nrf2通路减轻心肌I/R氧化损伤.     

柚皮素对溃疡性结肠炎小鼠肠组织中miR-30a-3p/PTEN信号轴表达的影响

目的 探讨柚皮素对溃疡性结肠炎小鼠肠组织中miR-30a-3p/PTEN信号轴表达的影响。方法 选取60只健康雄性BALB/c小鼠,按随机数字表法均分为阴性对照组、模型组、阳性对照组、柚皮素低剂量组、柚皮素中剂量组和柚皮素高剂量组,每组各10只。用DSS灌胃法制备BALB/c小鼠溃疡性结肠炎模型,阴性对照组和模型组灌胃给予生理盐水（0.2 mL/10g）,阳性对照组灌胃给予泼尼松龙（2 mg/kg）,柚皮素低、中、高剂量组分别灌胃给予柚皮素（剂量依次为50、100、200 mg/kg）,持续给予7 d。计算疾病活动度评分（DAI）,对BALB/c小鼠肠组织进行形态学检查,同时采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测肠组织中白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平,实时荧光定量PCR（RT-PCR）法及Elisa法分别检测肠组织miR-30a-3p、PTEN、PI3K、Akt和Caspase-3 mRNA及蛋白水平。结果 模型组小鼠结肠有部分肠壁凹陷,形成溃疡,周围组织水肿明显,部分细胞坏死、脱落,炎性细胞浸润;与模型组比较,阳性对照组和各柚皮素剂量组小鼠结肠组织病理损伤明显改善。与阴性对照组比较,其余各组小鼠肠组织DAI、IL-4、TNF-α、PTEN和Caspase-3 mRNA及蛋白升高,IL-10、miR-30a-3p、PI3K和Akt mRNA及蛋白降低（均P＜0.05）;与模型组比较,阳性对照组和各柚皮素剂量组小鼠肠组织DAI、IL-4、TNF-α、PTEN和Caspase-3 mRNA及蛋白降低,IL-10、miR-30a-3p、PI3K和Akt mRNA及蛋白升高,各柚皮素剂量组效应呈剂量反应关系（均P＜0.05）;柚皮素高剂量组与阳性对照组各指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 柚皮素可以降低溃疡性结肠炎小鼠的结肠炎性,减轻病理损伤,其机制可能与调控miR-30a-3p/PTEN信号轴有关。     

白杨素通过下调p38-MAPK磷酸化减轻脓毒症大鼠心肌损伤

目的 探讨白杨素对脓毒症模型大鼠心肌损伤的作用机制.方法 清洁级SD大鼠100只,按随机字母表法分成对照组、模型组、地塞米松组(0.27mg/kg)、白杨素低、高剂量组(20、40mg/kg),每组20只.模型组、地塞米松组、白杨素低、高剂量组建立脓毒症模型;建模成功后,地塞米松组、白杨素低、高剂量组给予相应药物灌胃,...     

紫檀芪对脓毒症大鼠炎性反应与心脏动作电位的抑制与调节作用

目的:研究紫檀芪(PTS)对脓毒症大鼠炎性反应和心脏动作电位的作用.方法:通过盲肠结扎穿刺术建立大鼠脓毒症模型.将大鼠随机分为三组(每组10只):假手术组、脓毒症组和PTS组(腹腔注射25 mg/kg),24 h后处死大鼠,采集心肌进行心脏动作电位检测和组织病理学检查;ELISA法测定血清中肿瘤坏死因子(TNF)-α、...     

α-硫辛酸对脓毒症急性肺损伤大鼠的保护作用

目的探讨α-硫辛酸(α-lipoic acid,ALA)对脓毒症急性肺损伤大鼠的保护作用。方法 SD大鼠根据不同实验目的随机分为对照组;模型组和ALA干预组。其中模型组采用盲肠结扎穿刺致脓毒症急性肺损伤大鼠模型。ALA干预组在模型组基础上分别给予浓度为10 mg/kg、30 mg/kg和200 mg/kg ALA腹腔注射。术后72h后获取血液及肺组织标本。检测动脉血气指标、肺湿干重比、支气管肺泡灌洗液中TNF-α,IL-1β和IL-6水平,以及肺组织中丙二醛(MDA)水平及髓过氧化物酶(MPO)活性。结果与正常对照组相比,模型组PaO2/FiO2含量显著降低,差异有统计学意义(P<0.01)。不同浓度ALA干预后,PaO2/FiO2进一步增高。模型组肺湿干重比降低,100 mg/kg ALA处理后,肺湿干重明显低于30 mg/kg和50 mg/kg组;模型组MDA和MOP含量显著高于正常对照组,ALA干预后,肺组织中MDA和MPO水平随着ALA浓度的增高而降低;此外,模型组大鼠BALF中TNF-α、IL-1β和IL-6含量明显增高。ALA能进一步降低TNF-α、IL-1β和IL-6含量。结论 ALA可减轻脓毒症急性肺损伤大鼠肺部气体交换功能,抑制炎症反应,从而发挥对脓毒症急性肺损伤大鼠的保护作用。     

白果内酯对脓毒症急性肺损伤大鼠TLR4/NFκB信号通路及Th1/Th2细胞的影响

目的 探讨白果内酯(BB)对脓毒症致急性肺损伤(ALI)大鼠Toll样受体-4(TLR4)/核因子-κB(NF-κB)信号通路及辅助性T细胞1/2(Th1/Th2)的影响.方法 50只SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、模型组(ALI组)、BB低(2.5 mg/kg)剂量组、BB高(10 mg/kg)剂量组、地塞米...     

柚皮素对缺氧损伤大鼠心肌细胞的保护作用

目的 探究柚皮素对缺氧损伤的大鼠心肌细胞是否有保护作用.方法 用大鼠心肌细胞系H9c2细胞制备心肌细胞缺氧损伤模型,并用乳酸脱氢酶(LDH)细胞毒性检测试剂盒进行模型鉴定.实验分为5组:对照组,模型组,以及柚皮素低、中、高剂量组(20、40、80μmol/L).用CCK-8检测细胞增殖抑制率,间接免疫荧光法检测细胞肥大...