ALS2基因复合杂合变异致婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫一例并文献复习

目的分析婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫的临床及遗传学特征。方法回顾分析1例确诊为婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫患儿的临床资料, 并复习相关文献。结果患儿, 女, 2岁1月龄, 因"生后至今不能独走"就诊于苏州大学附属儿童医院康复科, 主要表现为双下肢肌张力高, 腱反射亢进, 双侧Babinski征阳性, 踝阵挛阳性。全外显子测序提示ALS2基因存在2处变异, c.1732T>C(p.Ser578Pro)和c.4832G>A(p.Arg1611Gln)复合杂合变异, 前者来源于母亲, 后者来源于父亲。两处变异均尚未被数据库收录。文献检索未见中文文献, 英文文献报道ALS2基因变异所致婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫病例62例, 其中生后即不能行走46例, 2岁不能行走4例, 大于4岁后不能行走7例;上肢受累52例;存在吞咽障碍36例;眼球运动障碍5例。结论 ALS2基因杂合变异致婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫为早发性运动神经元退行性疾病, 该病临床表型复杂, 基因检测有助于该病诊断。     

隐睾及隐睾合并其他泌尿生殖系统畸形的外显子测序分析

目的对隐睾及隐睾合并其他泌尿生殖系统畸形的不同表型患儿进行外显子测序,以探索不同临床表型的分子病因。方法提取19例隐睾及隐睾合并其他泌尿生殖系统畸形患儿外周血基因组DNA进行外显子测序,并对测序结果进行生物信息学分析,其中3例行全基因外显子测序,16例行常见基因外显子测序,再采用Sanger测序对获得候选致病突变的患儿及其父母的外周血样本进行突变位点验证。结果本研究纳入的19例患儿中,6例外显子测序结果经生物信息学分析后发现存在异常结果,并提示有3个基因可能与相关表型发病有关:①AR基因发生3处错义突变(c.1600C>A;p.Pro534Thr)、(c.2599G>A;p.Val867Met)和(c.528C>A;p.Ser176Arg);②NR5A1基因发生移码突变(c.442delG;p.Glu148Serfs*148)和错义突变(c.43G>A;p.Val15Met);③ATRX基因发生剪切位点突变(c.4317+13T>C)。其中c.2599G>A和c.43G>A为已知突变,其余4处未见相关研究报道,为新发突变。Sanger测序结果表明6处突变均得以验证,5例患儿母亲存在对应位点突变、患儿父亲未见异常,1例患儿父母均未见异常。结论AR基因错义突变、NR5A1移码和错义突变及ATRX的剪切位点突变可能是隐睾及隐睾合并其他泌尿生殖系统畸形发病的危险因素。     

3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型患儿1例 AUH基因新变异分析

目的探讨3-甲基戊烯二酸尿症(MGA)Ⅰ型患儿的致病变异。方法回顾性分析。采用高通量测序结合Sanger测序验证对2017年6月盐城市妇幼保健院收治1例Ⅰ型MGA患儿家系进行基因检测, 运用生物信息学方法对新变异的致病性进行预测, 并对新剪切变异的可能影响进行实验验证。结果血串联质谱、尿气相色谱质谱结果提示患儿为Ⅰ型MGA。患儿AUH基因检出复合杂合变异c.373C>T(p.R125W)和c.942+3A>G, 分别来自母亲和父亲;3种软件预测错义变异c.373C>T (p.R125W)具有致病性, R125在各物种中高度保守;4种在线分析工具预测新变异c.942+3A>G不影响剪切, 但反转录-PCR联合Sanger测序分析表明, 该变异引起AUH基因转录产物第9外显子缺失。患儿出生45 d起予左卡尼汀及无亮氨酸奶粉治疗, 体格智力发育正常。结论若患儿临床诊断明确, 针对临床意义不明变异需进行RNA分析, 验证其对剪切的影响;本研究丰富了AUH基因的突变谱。     

SAMD9基因变异致MIRAGE综合征1例并文献复习

回顾性分析2020年6月在深圳市儿童医院呼吸科住院的1例诊断为MIRAGE综合征患儿的临床资料。患儿, 男, 11个月, 因"间断发热1.5个月, 血氧下降0.5 d"就诊。利用二代测序技术进行全外显子检测, 结果显示SAMD9基因(NM₀17654)杂合变异, 变异位点为c.2471G>A, 为错义突变, 该变异为自发变异。文献复习发现患儿(47例)均为早产儿, 且父母非近亲结婚, 出生后全面发育迟缓, 部分伴骨髓增生异常、反复感染、肾上腺功能不全、生殖器表型和肠病。SAMD9基因c.1376G>A和c.2471G>A变异位点为热点变异。对早产且出生后全面发育落后的患儿需警惕MIRAGE综合征的可能。     

PRODH基因变异致高脯氨酸血症Ⅰ型2例

2例男性高脯氨酸血症Ⅰ型患儿, 起病年龄分别为1日龄和3月龄。例1主要表现为呼吸困难、先天性心脏病、低钙血症等;例2主要表现为斜颈、语言障碍、学习技能发育障碍。2例患儿血串联质谱检测均显示血脯氨酸浓度显著增高, 基因检测结果显示例1 PRODH基因存在c.1691G>A(p. Arg564His)和疑似6～7号外显子杂合缺失, 实时定量PCR检测证实6号外显子杂合缺失;例2 PRODH基因存在c.1322T>C(p.Leu441Pro)纯合变异。血串联质谱检测结合基因检测可对疾病进行明确诊断。     

天冬酰胺合成酶缺乏症1例报告并文献复习

目的探讨天冬酰胺合成酶缺乏症(ASNSD)的临床及基因变异特征。方法分析1例ASNSD患儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿女性,5岁3月龄,主要表现为严重的精神运动发育迟缓、反复癫痫发作。头颅磁共振提示幕上脑室扩张,脑萎缩,胼胝体菲薄。全外显子测序显示患儿ASNS基因存在复合杂合变异,分别为源自父亲的整码变异c.1503_1505delAGC,及母亲的错义变异c.776G>C。该变异为首次报道,生物信息学软件(Provean、mutationtaster)均预测其致病。结论基因检测有助于ASNSD诊断,该例患儿扩充了ASNSD的基因变异谱。     

家族性低磷性抗维生素D佝偻病4个家系PHEX、FGF-23、DMP-1基因突变分析北大核心CSCD

目的分析来源于中国的4个家系6例家族性低磷性抗维生素D佝偻病(FHVDRR)患者的PHEX、FGF-23和DMP-1基因突变情况。方法采集4个FHVDRR家系成员及10例健康对照者的外周血血样,提取基因组DNA,聚合酶链反应(PCR)扩增,采用DNA直接测序法及TA克隆进行PHEX、FGF-23、DMP-1基因的外显子及侧翼序列测序,分析其基本突变。结果家系1中先证者及先证者姐姐在DMP-1基因第6外显子处发现DMP-1基因纯合同义突变(c1218 C>T,c1230 G>A),先证者母亲发现DMP-1基因杂合同义突变(c1218 C>T,c1230 G>A)。家系2中先证者在PHEX基因第12外显子处发现PHEX基因突变(c1333-1334GC>TT,p.A445F),TA克隆确认其为杂合突变,其父母及健康对照未发现相同突变;先证者及其母亲在FGF-23基因第3外显子处发现杂合突变(c716 C>T,p.T239M)。家系3中先证者在DMP-1基因第6外显子处发现DMP-1基因纯合突变(e205 A>T,p.S69C);同时发现在先证者和其父的FGF-23基因第3外显子处c716C>T,p.T239M突变。家系1、3、4中先证者及其他受累者未发现PHEX、FGF-23、DMP-1基因致病突变。结论PHEX基因c1333-1334 GC>TT,p.A445F突变可能是家系2中先证者患病病因,需进一步实验验证。家系2和家系3中发现的FGF-23基因c716 C>T,p.T239M突变,尚不确定其为发病原因,认为其不引起表型异常。     

MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征2例并文献复习

目的总结MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征的临床表型及遗传学特点。方法回顾性分析2018年4月至2021年4月在西安市儿童医院明确诊断的2例MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征患儿的临床资料。以"MTOR"和"Smith-Kingsmore"为关键词分别在中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台、PubMed、OMIM进行检索(建库至2021年8月), 总结MTOR基因变异特点及其导致Smith-Kingsmore综合征患儿的临床特点。结果 2例患儿均为女性, 分别为1岁6月龄和2岁, 发病年龄均在婴儿期, 均表现为全面发育迟缓、巨头畸形及面容异常, 全外显子基因检测均发现MTOR基因新发杂合变异, 1例携带c.5395G>A(p.Glu1799Lys), 另1例携带c.7234G>C(p.Asp2412His)。文献检索未见中文文献, 国外文献报道具有详细表型的MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征患者45例, 共发现11个基因变异, 均为杂合错义变异, 28例(62%)患者携带c.5395G>A(p...     

伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病一家系MLC1基因突变分析

收集伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病(MLC)先证者及其父母的临床资料,采用聚合酶链反应和DNA 直接测序法进行MLC1 基因突变检测。患儿临床表现为运动发育迟缓、巨颅,头颅MRI 扫描显示弥漫性脑白质肿胀,伴双侧额顶部皮层下囊肿。基因测序结果发现患儿携带MLC1 基因2 个杂合突变:第3 外显子的错义突变c.217G>A(p.Gly73Arg)和第9 内含子的剪接位点突变c.772-1G>C in IVS9-1。患儿的父母均为c.772-1G>C in IVS9-1 杂合突变携带者,无临床症状。可推测患儿c.772-1G>C in IVS9-1 突变来源于父母;c.217G>A(p.Gly73Arg)为新生突变,为国内外首次报道。     

Coffin-Siris综合征3例患儿的临床表型分析和基因诊断研究

目的 对3例Coffin-Siris综合征患儿进行临床表型分析和基因变异位点鉴定,明确其致病原因。方法 采用染色体微阵列分析、家系全外显子组测序分析、家系全基因组测序分析、一代测序等多种基因检测方法进行病因学确诊。采集患儿3外周血建立永生化淋巴细胞系,用蛋白免疫印迹法检测患儿3 ARID1B蛋白表达。结果 3例患儿均因发育迟缓就诊,均合并有面容异常。患儿1伴宫内发育不全,患儿2伴反复上呼吸道感染,患儿3伴智力落后和手部异常体征。3例患儿染色体微阵列分析结果均为阴性。患儿1和患儿2采用家系全外显子组测序分析得到致病基因位点。患儿1 SMARCB1基因存在一个未见报道的新生杂合剪切变异c.363-3C>G,患儿2 ARID1B基因存在一个未见报道的新生杂合剪切变异c.3550+1(IVS13)G>A。患儿3家系全外显子组未检测到变异,经家系全基因组测序分析发现ARID1B基因携带新生杂合第11号外显子部分缺失,此位点也尚未有文献报道。蛋白免疫印迹法结果显示患儿3 ARID1B蛋白水平的表达量明显下降。结论 Coffin-siris综合征患者临床表现多样,主要以发育落后为主诉。多...     

钼辅因子缺乏症1例临床及遗传学分析

目的探讨钼辅因子缺乏症的临床及遗传学特征。方法回顾分析1例确诊钼辅因子缺乏症患儿的临床资料。结果女性患儿,6月龄,生后即出现喂养困难、抽搐,并逐渐出现小头畸形、痉挛型四肢瘫等。全外显子测序发现患儿MOCS2基因存在c.473TG(p.Leu158*)和c.472_477del(p.Leu158_Lys159del)复合杂合变异,分别遗传自父亲和母亲。按照美国医学遗传学学会指南,c.473TG为致病变异,c.472_477del为可能致病变异。结论患儿被确诊为MOCS2基因杂合变异所致的钼辅因子缺乏症。     

A20单倍剂量不足合并甲基丙二酸尿症1例

患儿男, 6月龄, 因"反复发热2个月余"就诊, 基因检测发现同时存在2个基因缺陷。TNFAIP3基因存在c.1243₁247del杂合变异, 为未报道的新发变异;MMACHC基因存在c.349G>C和c.482G>A复合杂合变异。确诊A20单倍剂量不足及甲基丙二酸尿症2种罕见遗传病, 给予羟钴胺、左卡尼汀、沙利度胺等治疗。随访3年, 患儿生长发育正常, 腹泻好转, 仍有反复发热。     

SSBP1基因突变致常染色体显性视神经萎缩症伴慢性肾功能不全1例并文献复习

对2021年7月郑州大学附属儿童医院收治的1例SSBP1基因突变致常染色体显性视神经萎缩症(ADOA)伴慢性肾功能不全患儿的临床资料进行回顾性分析, 并复习相关文献。患儿, 女, 10岁, 因"发现生长迟缓3年, 血肌酐升高2年"就诊。身高130 cm(低于健康同龄同性别第10百分位), 体重22 kg(低于健康同龄同性别第3百分位)。尿素16.3 mmol/L, 肌酐115.4 μmol/L, 估算肾小球滤过率41 mL/(min·1.73 m2), 伴代谢性酸中毒、轻度贫血;影像学示双肾体积小, 实质回声增强, 内可见散在点状高回声, 皮髓质分界不清。患儿有视神经萎缩病史。患儿父亲、母亲无相关表型, 患儿基因检测示c.320G>A(p.R107Q)杂合子错义突变, 为自发突变。共检索到文献5篇, 均为英文。SSBP1的基因突变共8种, 含杂合子错义突变7种:c.320G>A(p.Arg107Gln)、c.119G>T (p.Gly40Val)、c.331G>C(p.Glu111Gln)、c.184A>G(p.Asn62Asp)、c.113G>A(...     

戊二酸血症Ⅰ型患儿家系基因变异检测及产前诊断

目的确定戊二酸血症Ⅰ型家系的致病基因,以提供遗传咨询和产前诊断。方法应用Ion Torrent半导体测序技术检测1例戊二酸血症Ⅰ型患儿戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)基因,筛选致病变异,并对患儿双亲以Sanger测序验证。患儿母亲再孕18周时行羊膜腔穿刺术取羊水胎儿细胞检测GCDH基因。结果男性患儿,4岁,GCDH基因(NM_000159)存在致病变异c.395GA(p.R132Q)杂合突变,来自父亲;c.769CT(p.R257W)杂合突变,来自母亲。患儿母亲羊水标本基因检测显示胎儿GCDH基因c.395位点和c.769均未发生变异,新生儿血串联质谱检测及生长发育情况均无异常。结论成功确定一个戊二酸血症Ⅰ型家系的GCDH基因致病突变位点,并为患儿母亲提供了产前分子遗传学诊断。     

IFNGR1基因突变致分枝杆菌易感性疾病2例病例报告

目的：探讨IFNGR1基因突变致分枝杆菌易感性疾病（MSMD）的临床特征。方法：总结2例IFNGR1基因突变MSMD患儿的临床特征,ELISA方法检测干扰素-γ（IFN-γ）释放功能,流式细胞术检测IFNGR1蛋白表达,Sanger测序方法分析IFNGR1基因突变。结果：①2例患儿均生后3月龄内出现卡介苗病,以卡介苗接种侧腋下淋巴结肿大为初始表现,并逐渐播散累及肺部、肠道、中枢和骨髓。确诊年龄分别为4岁和6岁。常规免疫功能（淋巴细胞亚群、免疫球蛋白、中性粒细胞呼吸爆发功能和补体）评估未见缺陷。②2例患儿的IFN-γ释放能力明显低下、IFNGR1蛋白表达均低于正常。③1例存在c.665 G>A（p.G219R）纯合突变,其父母均为c.665 G>A（p.G219R）杂合突变;1例存在c.665 G>A（p.G219R）和c.310 C>A（p.A104N）复合杂合突变,分别遗传自患儿母亲［c.665 G>A（p.G219R）杂合突变］及父亲［c.310 C>A（p.A104N）杂合突变］。其中1例患儿的突变为新发突变,既往无文献报道。④2例患儿在确诊前抗痨治疗效果不佳,确诊后加用IFN-γ,卡介苗感染得到控制,未见其他不良反应。结论：IFNGR1基因突变可导致MSMD。卡介苗病患儿常规免疫评估无缺陷时,需考虑该病可能,相关蛋白检测、IFN-γ释放实验和基因分析有助于诊断。IFN-γ治疗有一定疗效。     

儿童重型遗传性血管性血友病2 例临床分析

目的分析儿童重型遗传性血管性血友病(VWD)的临床特征及基因变异。方法回顾分析2例VWD患儿的临床资料,采用免疫比浊法检测血管性血友病因子(VWF)活性。采集患者及其父母的外周血,通过高通量基因测序,分析F7、F8、F9、F11、VWF基因全部外显子编码区和剪接区的变异情况。采用PCR结合Sanger测序的方法,分析VWF基因位点的变异情况。结果 2例男性患儿,分别为1岁和2岁,临床表现以皮肤黏膜出血为主,血管性血友病因子活性(VWF:Act)分别为5.0%及2.8%。例1血浆因子Ⅷ凝血活性(FⅧ:C)1.9%、血浆因子ⅩⅡ凝血活性(FⅩⅡ:C)43.2%;例2 FⅧ:C 23%。例1 VWF基因检测到c.813CG(p.Tyr271Ter)纯合变异;父母均为杂合变异。例2 VWF基因检测到c.55GA(p.Gly19 Arg)和c.1200 CA(Asp400Glu)杂合变异,分别来自其父亲、母亲。c.813CG(p.Tyr271Ter)变异与3型VWD相关;c.55GA(p.Gly19 Arg)变异率极低,与1型VWD相关;c.1200 CA(Asp400Glu)变异未见报道,SIFT、Polyphen和MutationTaster均预测其有致病性。2例患儿经止血及替代治疗后,病情均有所好转。结论经基因检测确诊重型1型和3型VWD各1例,并发现VWF基因c.1200 CA(Asp400Glu)新发变异。     

SLC12A3 基因新突变致Gitelman 综合征一家系报告

目的探讨Gitelman综合征的基因诊断。方法回顾性分析1例Gitelman综合征患儿的临床资料,及患儿与其父母、姐姐的基因分析结果。结果患儿,男,6岁。因发热、低血钾入院。经检测发现SLC12A3基因位点EXON 21c.2522AG p.(Asp841Gly)杂合宽度和EXON16 c.1946CT p.(Thr649Met)杂合突变,确诊为Gitelman综合征。患儿母亲携带EXON21 c.2522AG p.(Asp841Gly)杂合,患儿父亲和姐姐携带EXON16 c.1946CT p.(Thr649Met)杂合突变。结论SLC12A3基因检测有助于Gitelman综合征诊断,新发现SLC12A3基因突变丰富了Gitelman综合征基因突变谱。     

3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型患儿1例AUH基因新变异分析北大核心CSCD

目的探讨3-甲基戊烯二酸尿症(MGA)Ⅰ型患儿的致病变异。方法回顾性分析。采用高通量测序结合Sanger测序验证对2017年6月盐城市妇幼保健院收治1例Ⅰ型MGA患儿家系进行基因检测,运用生物信息学方法对新变异的致病性进行预测,并对新剪切变异的可能影响进行实验验证。结果血串联质谱、尿气相色谱质谱结果提示患儿为Ⅰ型MGA。患儿AUH基因检出复合杂合变异c.373C>T(p.R125W)和c.942+3A>G,分别来自母亲和父亲;3种软件预测错义变异c.373C>T(p.R125W)具有致病性,R125在各物种中高度保守;4种在线分析工具预测新变异c.942+3A>G不影响剪切,但反转录-PCR联合Sanger测序分析表明,该变异引起AUH基因转录产物第9外显子缺失。患儿出生45 d起予左卡尼汀及无亮氨酸奶粉治疗,体格智力发育正常。结论若患儿临床诊断明确,针对临床意义不明变异需进行RNA分析,验证其对剪切的影响;本研究丰富了AUH基因的突变谱。     

CARD9基因变异相关白色念珠菌感染性脑脊髓炎1例

患儿男, 12岁8月龄, 因"间断头痛2个月, 呕吐10 d"于2021年1月6日入住西安市儿童医院神经外科。结合病史、体格检查、实验室检查、宏基因组二代测序、影像学检查, 诊断为白色念珠菌致感染性脑脊髓炎, 基因检测结果发现患儿携带CARD9基因NM—052813.5:c.1118G>C(p.R373P)和c.951G>A(p.R317R)复合杂合变异, 其中p.R373P可致常染色体隐性遗传的家族性念珠菌2型感染。经两性霉素B静脉点滴及鞘内注射, 联合伏立康唑、氟胞嘧啶口服, 共治疗4.3个月, 好转出院。     

TRMU基因变异导致婴儿期肝衰竭一例并文献复习

目的了解TRMU基因变异导致的婴儿期肝衰竭的临床表现、实验室特点及基因变异情况。方法回顾分析1例TRMU基因变异导致肝衰竭患儿的临床特点及基因检测结果并复习相关文献。结果患儿, 2月龄, 女婴, 生后5 d起病, 以黄疸、喂养困难、呕吐、生长发育迟缓为主要症状, 生化指标提示胆汁淤积、转氨酶异常、低血糖、血乳酸升高。5月龄时无明显诱因出现肝衰竭。全外显子组检测发现TRMU基因(NM₀18006)存在两个致病性变异:c.835G>A(p.V279M)、c.96₉7del(p.F35Yfs*9);变异c.835G>A(p.V279M)来自于父亲, 为已有报道的致病性变异;变异c.96₉7del(p.F35Yfs*9)来自于母亲, 在人类基因变异数据库专业版、千人基因组数据库中未有报道。共检索到与TRMU基因变异导致的婴儿期线粒体肝病相关英文文献8篇, 中文文献1篇, 包括本例共27例患儿。患儿均在6月龄内发病, 主要表现为肝衰竭、呕吐、喂养困难、低血糖、高乳酸血症, 肝脏病理改变主要为肝细胞肿胀、坏死、脂肪变性,...