阿哌沙班与华法林用于非瓣膜性房颤患者卒中防治的成本效果分析

目的 评估中国非瓣膜性房颤患者使用阿哌沙班或华法林预防卒中的成本效果。方法 基于全球性临床试验ARISTOTLE的研究数据及中国目前医疗成本,建立1年期决策树及长期外推Markov模型的方法,通过计算新型口服抗凝药物阿哌沙班(5 mg bid)及华法林(INR控制在2.0~3.0)的质量调整生命年(quality-adjusted life-years QALYs)及治疗成本,对阿哌沙班用于中国房颤患者卒中预防的成本效果进行了分析和研究。结果 阿哌沙班和华法林的总成本分别为271 826元和40 126元,阿哌沙班组患者可获得的QALYs为6.256,华法林组患者的QALYs为5.614。阿哌沙班较华法林的增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)为360 903元/QALY。ICER>3倍中国人均GDP,但<3倍部分城市人均GDP。敏感度分析显示该成本效果分析结果稳定可靠。结论 在中国目前整体经济形势下,与华法林相比,将阿哌沙班预防非瓣膜性房颤患者卒中预防不具备成本效果优势。目前仅在中国经济发达的某些城市,可推荐阿哌沙班替代华法林成为房颤卒中治疗药物。     

阿哌沙班的合成工艺改进

目的 改进阿哌沙班的合成工艺。方法 以3-吗啡啉-1-（4-硝基苯基）-5，6-二氢吡啶-2（1H）-酮（2）为起始原料，经缩合，氨化和"一锅法"还原和环合反应，得到阿哌沙班（1）。结果 中间体和目标化合物的结构经¹H-NMR、¹³C-NMR、高分辨质谱确证，3步合成总收率为50.2%。结论 改进后的工艺适合工业化生产。     

住院患者阿哌沙班临床应用调查分析

目的 制定阿哌沙班临床应用合理性评价标准(以下简称“标准”),为规范其合理使用提供依据。方法 汇总国内外阿哌沙班相关的临床指南及权威文献,并结合药品说明书形成“标准”。回顾性收集河南省人民医院2019年1月至2021年12月使用阿哌沙班的住院患者病例,根据“标准”对其适应证、用法用量、给药时机、相互作用、桥接转换等进行分析。结果 系统检索PubMed、Web of Science、中国知网、万方和维普等数据库后,对最终纳入的11篇文献进行汇总分析,形成“标准”。纳入完整病例815份,用药合理率69.69%(568/815),使用科室主要集中在骨科(688/815,84.42%)。不合理病例数共计247例,按频数进行统计,实际发生频数共计259次,包括不适宜的超说明书用药96次(37.07%),给药频次不合理87次(33.59%),给药剂量不合理28次(10.81%),存在禁忌的药物相互作用31次(11.97%),给药时机不合理7次(2.70%),抗凝转换不合理6次(2.32%),禁忌证用药4次(1.54%)。结论 住院患者阿哌沙班的临床使用现状与“标准”存在一定差距,主要集中在不适宜的...     

阿哌沙班的合成工艺研究

目的研究阿哌沙班的合成工艺。方法以环戊酮肟为原料,经重排、双氯取代、缩合、亲核取代3步反应得到关键中间体3-吗啉-4-基-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮(5);再以对甲氧基苯胺为起始原料,经Japp-Klingmann反应得到中间体2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)腙]乙酸乙酯(6);中间体5与中间体6经过1,3-偶极环加成、脱吗啉基、还原、酰胺化、环合、胺解6步反应得到目标化合物。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、MS谱确证。总收率达32.5%(以环戊酮肟计)。与文献报道的工艺相比,该路线原料易得、操作简便、条件温和、收率较高,有利于工业化生产。     

阿哌沙班及有关物质的合成

目的合成凝血因子Xa抑制剂阿哌沙班及其有关物质,有关物质可作为阿哌沙班的质量控制的对照品。方法以4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(6)为起始原料,经还原、酰胺化、环合、氨解反应得到阿哌沙班,同时合成4个阿哌沙班有关物质。结果与结论所得阿哌沙班HPLC检测纯度为99.6%,总收率为43.8%(以化合物6计)。合成的阿哌沙班以及4个阿哌沙班有关物质,结构经MS、1H-NM R确认。     

阿哌沙班片微生物限度检查方法验证

目的建立阿哌沙班片微生物限度检查方法。方法细菌计数采用离心法联合薄膜过滤法;霉菌及酵母菌计数采用培养基稀释法;控制菌大肠埃希菌采用常规法。结果在3次独立的平行试验中,5株试验菌的回收率均>70%,符合验证要求。结论该微生物检查法消除了样品的抑菌性,可用于该品种的微生物限度检查。     

口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班的临床研究进展

阿哌沙班是口服Xa因子直接抑制剂,继达比加群酯和利伐沙班后上市,用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者,以预防静脉血栓形成。本文主要介绍这个新药的研发背景、作用机制、药动学和临床试验。     

达比加群酯与利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班用于非瓣膜病房颤患者预防卒中的有效性和安全性比较

目的根据临床相关研究文献,以华法林为共同对照组,间接比较达比加群酯与利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班用于非瓣膜病房颤(NVAF)患者预防卒中的有效性与安全性差异。方法直接选用新型口服抗凝药(NOACs)与华法林比较的4项Ⅲ期临床试验研究,提取每项试验中卒中或体循环栓塞、主要出血等有效性和安全性终点事件的发生率,用Bucher法对4种NOACs的有效性和安全性进行间接比较。结果与达比加群酯(110 mg,bid)组相比,利伐沙班组卒中或体循环栓塞事件发生率无显著差异,主要出血事件发生率升高(HR 1.30,95%CI 1.06~1.60);达比加群酯(110 mg,bid)组卒中或体循环栓塞事件和主要出血事件发生率与阿哌沙班组和高剂量依度沙班组相当,但低剂量依度沙班组主要出血事件风险更低(HR 0.59,95%CI 0.48~0.72)。与达比加群酯(150 mg,bid)组相比,利伐沙班组卒中或体循环栓塞事件发生率较高(HR 1.33,95%CI 1.02~1.75),阿哌沙班组主要出血事件发生率较低(HR 0.74,95%CI 0.61~0.91),低剂量依度沙班组卒中或体循环栓塞发生率较高(HR 1.71,95%CI 1.30~2.25),主要出血发生率较低(HR 0.51,95%CI 0.41~0.62);高剂量依度沙班组卒中或体循环栓塞事件和主要出血事件发生率和达比加群酯(150 mg,bid)组相当。结论在有效性方面,达比加群酯(150 mg,bid)最优,阿哌沙班与之相当。在安全性方面,低剂量依度沙班最优,阿哌沙班和达比加群酯(110 mg,bid)次之,利伐沙班出血风险最高。     

达比加群酯预防心房颤动患者发生卒中的疗效和安全性分析

目的探讨达比加群酯预防心房颤动患者发生卒中的疗效和安全性。方法选取我院2015年1-12月收治的心房颤动患者200例,随机分为试验组和对照组,每组100例。对照组患者采用华法林治疗,试验组患者使用达比加群酯治疗。比较分析两组患者治疗后全身性栓塞、卒中、大出血的发生率。结果试验组卒中发生率为7.00%,对照组为16.00%,两组比较差异有统计学意义(χ~2=3.98,P<0.05);试验组全身性栓塞发生率为5.00%,对照组为14%,两组比较差异有统计学意义(χ~2=4.71,P<0.05);试验组大出血发生率为9.00%,对照组为19%,两组比较差异有统计学意义(χ~2=4.15,P<0.05)。结论在预防心房颤动患者发生卒中的疗效和安全性上,达比加群酯的效果较传统药物华法林显著。     

低剂量华法林对心房颤动患者脑卒中和凝血指标的影响

目的 探讨心房颤动患者低剂量长期使用华法林对患者脑卒中和凝血指标的影响。方法 选择2016年1月—2018年12月喀什地区第一人民医院收治的心房颤动患者213例作为研究对象,按照随机数字表法将患者分为3组,每组各71例。对照组患者使用阿司匹林肠溶片,200 mg/d。华法林高剂量组患者在使用华法林钠片前测定抗凝强度国际化标准比率（INR）作为基础值,初始剂量为2.5 mg/d,每隔3~5 d复查IRN,根据IRN调整使用剂量,每次增加0.625 mg,直至复查INR达标,达标时IRN值为2.1~3.0。华法林低剂量组患者使用华法林初始量为1.25 mg/d,每隔3~5 d复查IRN,达标时IRN值为1.5~2.0。根据IRN调整使用剂量,如果INR<1.5,每次增加0.625 mg,直至复查INR达标;如果INR>2.1,将华法林剂量减少0.625 mg。INR不稳定时,连续达标2次后以该剂量作为维持剂量,每月复查1次,直至INR达标。3组均治疗随访18个月。观察并比较两组患者的脑卒中发生情况、凝血指标、华法林用量、达INR标准时间和不良反应发生情况。结果 随访后,华法林高剂量组脑卒中发生率为2.82%,华法林低剂量组为4.23%,均明显低于对照组的14.08%,组间差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后,3组活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）均明显延长（P<0.05）,华法林高剂量和低剂量APTT、PT显著优于对照组,组间差异具有统计学意义（P<0.05）。华法林低剂量组华法林使用量和INR达标准值时间均明显低于华法林高剂量组（P<0.05）。治疗期间,华法林高剂量组出血、腹部不适等不良反应发生率为9.86%,华法林低剂量组为5.63%,均明显低于对照组的29.58%（P<0.05）。结论 心房颤动患者长期使用低剂量华法林能够有效的达到预防脑卒中的效果,其疗效与标准抗凝强度相当,且明显优于阿司匹林,具有较高的临床应用价值,可推广使用。     

达比加群酯预防房颤患者卒中的临床研究

目的 观察达比加群酯预防房颤患者卒中的疗效及安全性。方法 纳入房颤患者80例均符合抗凝治疗指征。按照奇偶数法随机分为观察组（n=40）和对照组（n=40）。观察组给予达比加群酯110 mg,2次/d;对照组给予华法林2.5 mg/d,并定期测定国际标准化比值（INR）,根据INR调整剂量。两组疗程均为6个月。记录两组患者卒中、全身性栓塞和大出血发生情况。两组患者出院时检查凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）和D-二聚体等凝血指标。结果 观察组患者卒中/全身性栓塞的发生率为17.5%,对照组为37.5%,两组患者卒中/全身性栓塞发生率有统计学差异（P<0.05）;观察组患者大出血发生率显著低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者凝血功能指标差异均无统计学意义。治疗后,两组血脂水平均较治疗前显著改善,同组治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.05）;且观察组血脂水平改善更为明显,组间差异有统计学意义（P<0.05）。结论 与华法林比较,对有房颤患者行抗凝治疗达比加群酯具备同等疗效,且安全性更高。     

Warfarin and aspirin as thromboprophylaxis in atrial fibrillation

1 Anticoagulant therapy with warfarin is now established as effective thromboprophylaxis against stroke in atrial fibrillation, in high-risk persons. Aspirin is indicated in moderate-risk persons or if warfarin is contraindicated.
2 Risk stratification is suggested, using clinical factors supplemented by echocardiography, to aid choice of prophylaxis.
3 Further studies are required to establish how best to identify undiagnosed patients who have atrial fibrillation; to develop new therapeutic strategies; and to refine risk stratification to define which patients with atrial fibrillation are at the highest risk of stroke.     

The hidden costs of anticoagulation in hospitalized patients with non-valvular atrial fibrillation

Introduction: Non-valvular atrial fibrillation (NVAF) and ischemic stroke are collectively associated with annual hospital costs of tens of billions of dollars in the USA. Oral anticoagulant (OAC) treatment with warfarin reduces the risk of stroke in patients with NVAF. Unfortunately, because of the complexity of warfarin therapy and potential for adverse events (AEs), many patients who might benefit go untreated or receive suboptimal therapy, increasing their stroke and/or bleeding risk.

Areas covered: This review explores current hospital costs and resource utilization for NVAF patients on warfarin therapy and the potential impact of newer OACs in this area.

Expert opinion: Many ischemic strokes could be prevented through wider use of OACs. Further, admissions due to anticoagulant-associated AEs could be reduced by optimizing OAC therapy. In the hospital, specialized anticoagulation services can decrease costs by improving the effectiveness of warfarin management, empowering patients through education and optimizing care transitions. With fewer interactions and no dose titration or monitoring required, the novel OACs (NOACs) have the potential to further decrease inpatient resource utilization and costs. It is important that, as data become available, inpatient costs are included in cost–benefit comparisons between warfarin and the NOACs.     

Comparison of effectiveness and safety of treatment with apixaban vs. other oral anticoagulants among elderly nonvalvular atrial fibrillation patients

Objective: To compare the risk of stroke/systemic embolism (S/SE) and major bleeding (MB) of elderly (≥65 years of age) nonvalvular atrial fibrillation (NVAF) patients initiating apixaban vs. rivaroxaban, dabigatran, or warfarin.

Methods: NVAF patients with Medicare Advantage coverage in the US initiating oral anticoagulants (OACs, index event) were identified from the Humana database (1 January 2013–30 September 2015) and grouped into cohorts depending on OAC initiated. Propensity score matching (PSM), 1:1, was conducted among patients treated with apixaban vs. each other OAC, separately. Rates of S/SE and MB were evaluated in the follow-up. Cox regressions were used to compare the risk of S/SE and MB between apixaban and each of the other OACs during the follow-up.

Results: The matched pairs of apixaban vs. rivaroxaban (n?=?13,620), apixaban vs. dabigatran (n?=?4654), and apixaban vs. warfarin (n?=?14,214) were well balanced for key patient characteristics. Adjusted risks for S/SE (hazard ratio [HR] vs. rivaroxaban: 0.72, p?=?.003; vs. warfarin: 0.65, p?p?p?p?=?.27) and MB (HR: 0.82, p?=?.23) of NVAF patients treated with apixaban vs. dabigatran trended to be lower, but did not reach statistical significance.

Conclusions: In the real-world setting after controlling for differences in patient characteristics, apixaban is associated with significantly lower risk of S/SE and MB than rivaroxaban and warfarin, and a trend towards better outcomes vs. dabigatran among elderly NVAF patients in the US.     

观察华法林及阿司匹林分别对非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的影响

目的观察华法林及阿司匹林对非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞事件的影响。方法80例非瓣膜性心房颤动患者分为华法林组及阿司匹林组,阿司匹林组每天服用阿司匹林100 mg,华法林组根据国际标准化比值(INR)调整华法林用量,随访时间为2 a。结果阿司匹林组死亡2例,1例为缺血性卒中,另1例为心力衰竭;华法林组1例为猝死。阿司匹林组发生栓塞事件共8例,出血并发症3例;华法林组发生栓塞事件共3例,出血并发症7例。结论华法林可明显降低非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件,但出血并发症稍增多,关键是要严密随访INR。     

中国非瓣膜性心房颤动患者华法林使用不足的相关因素分析

目的:评估中国首发缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的已知非瓣膜性心房颤动(NVAF)患者华法林的使用情况及使用不足的相关因素。方法:从中国国家卒中登记数据库(CNSR)中连续筛选首发缺血性卒中或TIA的NVAF患者,筛选已知心房颤动和新发心房颤动患者,评估华法林在适合抗凝治疗的已知心房颤动患者中的使用比例。采用多变量logistic回归模型评估华法林使用不足的相关因素。结果:在筛选出的11 080例首发缺血性卒中或TIA患者中,有996例(9.7%)患者存在NVAF且无抗凝治疗禁忌症,其中有592例既往已知存在心房颤动。在这些患者中,只有96例(16.2%)发病前服用了华法林,496例(83.8%)发病前未服用华法林。在服用华法林的患者中,只有1例患者入院时的国际标准化比值(INR)在治疗范围(2.0～3.0)内。依据CHADS2卒中风险评分,在卒中发生前的低危心房颤动患者中,有近20.2%的患者服用了华法林,而在中危及高危患者中,华法林的服用比例分别只有15.2%和16.4%。年老的和既往存在冠心病病史的患者服用华法林的可能性较小,而发病前服用抗血小板药物的患者更有可能服用华法林。结论:CNSR中首发缺血性卒中或TIA的NVAF患者中,适宜抗凝治疗的患者存在严重的华法林使用不足,即使接受抗凝治疗,达标率也极低。如果发病前给予合适的抗凝治疗并监测,许多由心房颤动导致的卒中和TIA就可避免。     

Impact of renal function on ischemic stroke and major bleeding rates in nonvalvular atrial fibrillation patients treated with warfarin or rivaroxaban: a retrospective cohort study using real-world evidence

Objectives: Renal dysfunction is associated with increased risk of cardiovascular disease and is an independent predictor of stroke and systemic embolism. Nonvalvular atrial fibrillation (NVAF) patients with renal dysfunction may face a particularly high risk of thromboembolism and bleeding. The current retrospective cohort study was designed to assess the impact of renal function on ischemic stroke and major bleeding rates in NVAF patients in the real-world setting (outside a clinical trial).

Methods: Medical claims and Electronic Health Records were retrieved retrospectively from Optum’s Integrated Claims–Clinical de-identified dataset from May 2011 to August 2014. Patients with NVAF treated with warfarin (2468) or rivaroxaban (1290) were selected. Each treatment cohort was stratified by baseline estimated creatinine clearance (eCrCl) levels. Confounding adjustments were made using inverse probability of treatment weights (IPTWs). Incidence rates and hazard ratios of ischemic stroke and major bleeding events were calculated for both cohorts.

Results: Overall, patients treated with rivaroxaban had an ischemic stroke incidence rate of 1.9 per 100 person-years (PY) while patients treated with warfarin had a rate of 4.2 per 100 PY (HR?=?0.41 [0.21–0.80], p?=?.009). Rivaroxaban patients with an eCrCl below 50?mL/min (N?=?229) had an ischemic stroke rate of 0.8 per 100 PY, while the rate for the warfarin cohort (N?=?647) was 6.0 per 100 PY (HR?=?0.09 [0.01–0.72], p?=?.02). For the other renal function levels (i.e. eCrCl 50–80 and ≥80?mL/min) HRs indicated no statistically significant differences in ischemic stroke risks. Bleeding events did not differ significantly between cohorts stratified by renal function.

Conclusions: Ischemic stroke rates were significantly lower in the overall NVAF population for rivaroxaban vs. warfarin users, including patients with eCrCl below 50?mL/min. For all renal function groups, major bleeding risks were not statistically different between treatment groups.     

非瓣膜性房颤缺血性卒中患者临床特征分析

摘要： 目的 对非瓣膜性心房颤动合并缺血性卒中患者进行临床特征分析, 为缺血性卒中防治提供临床依据。方法 198 例缺血性卒中患者按有无心房颤动分为合并组 （71 例） 与非合并组 （127 例）; 比较 2 组临床特征及相关生化指标, 并使用 CHADS2 与 CHA2DS2-VASc 评分系统对合并房颤组患者进行危险分层, 寻找合并心房颤动缺血性卒中的相关危险因素并进行分析。结果 合并组年龄、 住院时间、 高血压史、 心率、 同型半胱氨酸 （Hcy） 高于非合并组;总胆固醇 （TC）、 三酰甘油 （TG） 及极低密度脂蛋白胆固醇 （VLDL-C） 均低于非合并组 （P < 0.05）。合并组 CHA2DS2- VASc 评分均处于中高危水平。高龄、 较快心率为非瓣膜性房颤缺血性脑卒中的独立危险因素。ROC 曲线示年龄（AUC=0.761, 临界值=72.50 岁） 及心率 （AUC=0.612, 临界值=76.50 次/min） 对非瓣膜性房颤缺血性卒中均具有预测诊断价值。年龄的敏感度 （70.4%） 和特异度 （71.1%） 最高, 最佳临界值为 72.5 岁。结论 非瓣膜性房颤缺血性卒中患者临床特征为较高年龄、 较快的心率、 较高 CHA2DS2-VASc 评分以及较高的 Hcy 水平。