Caspases、Bcl-2家族与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是老年人最常见的以进行性痴呆为特征的神经系统退行性变性疾病。AD的病理改变除经典的老年斑和神经原纤维缠结之外，还有神经元的丢失。近来的研究发现AD神经元的丢失主要表现为凋亡。关于AD的细胞凋亡机制受到越来越多研究者关注。本文就凋亡发生机制和凋亡调控机制中两关键性蛋白家族Caspases，Bcl-2家族与AD发病机理的关系有关进展综述如下。     

细胞凋亡与阿尔茨海默病

神经元丢失是阿尔茨海默病（AD）的主要病理改变之一,细胞凋亡在其中扮演重要角色.因此,对神经元细胞凋亡机制的深入研究,对于AD的临床防治具有重要意义.     

阿尔茨海默病天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是中枢神经系统常见的变性性疾病,主要病理学改变是老年斑(SP)、神经纤维缠结(NFT)及脑内神经元的大量丢失.关于AD的发病机制至今仍不清楚,已证实家族性AD(FAD)与三种致病基因和一种易感基因有关[1],包括APP基因,早老素-1(PS-1)基因以及早老素-2(PS-2)基因,APP基因突变可以产生大量的Aβ沉积,而PS-1、PS-2基因突变则与APP的异常加工有关,从而产生更多的Aβ沉积,神经元外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积与AD发病密切相关,体内与体外实验均证明Aβ可导致多种细胞,尤其是神经细胞的凋亡.     

β-amyloid诱异神经细胞凋亡的研究

Aβ与AD的发生密切相关，然而其致神经元丢失的机制仍不清楚。该实验通过DNA末端标记及电子显微镜超微结构观察研究了Aβ透导培养的神经元细胞损害的形态学和分子生化改变．结昊显示：Aβ可诱导神经妊胞核DNA发生降解，出现染色质浓缩成块状，胞浆浓缩，胞膜内陷，调亡小体形成等。提示Aβ在AD中可能是通过诱导神经元凋亡而引起砷经元丢失的。     

ERK信号通路在阿尔茨海默病中的研究进展

胞外信号调节激酶(ERK)参与细胞增殖与分化,是促分裂原活化的蛋白激酶信号转导通路的家族成员之一,刺激信号通过ERK信号转导通路传至细胞核内.ERK信号通路可能与阿尔茨海默病(AD)病理生理发生发展过程涉及的神经元凋亡相关,有助于加深对AD发病机制及其与ERK信号通路关系的认识,并有助于发现AD研究的潜在方向.未来,对...     

阿尔茨海默病病因及治疗药物研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD) 又称原发性老年痴呆症,是一种神经系统退行性疾病,临床以记忆力、感觉能力、判断力、思维能力、运动能力、情感反应等降低为主.其主要病理特征为[1]:①颞叶和海马皮质等部位神经元丢失;②神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs);③老年斑(senileplaques,SPs),其主要成分为β淀粉样蛋白多肽(β-amyloid peptide,Aβ);④脑血管淀粉样病变,其特征性病理改变为神经元丢失、NFTs和SPs.目前AD的发病机制还不清楚,也未研制出预防和治疗AD的理想药物.因此,充分认识AD的发病机制,寻找相应预防和治疗AD的有效药物是本领域今后发展的方向.     

钙调神经磷酸酶在阿尔茨海默病中作用机制的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's diease,AD)是以进行性认知功能下降和记忆力减退为主要特征的神经系统退行性疾病.AD的主要病理特征是神经原纤维缠结(neuro-fibrillary tangles,NFTs)和细胞外淀粉样老年斑(senile plaques,SP)的形成.NFTs是由于过度磷酸化的微管相关蛋白Tau于神经元内高度螺旋化而成.SP是由淀粉样前蛋白(amyloid precursor protein,APP)在β-分泌酶(β-secretase)和γ-分泌酶(γ-secretase)水解作用下形成β-淀粉样肽(β-amyloid peptid,Aβ)在细胞外沉积而成.除少数家族性AD外,大部分散发性AD的发病机制尚未明确.近年来关于AD发病机制研究很多,有β-淀粉样蛋白瀑布假说、tau蛋白假说、钙离子失衡假说等.已经有研究证实钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)与Tau蛋白的磷酸化[1]、突触的可塑性[2]及神经元细胞的凋亡[3]等有关,但CaN在AD中的具体机制还不甚明了.本文就CaN在AD中的作用机制进行综述.     

疾病特异性诱导性多功能干细胞AD 模型建立

目的：将阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）患者和认知正常人的血细胞重编程为诱导性多功能干细胞（induced pluripotent stem cells,iPSCs）,进一步诱导为神经干细胞和神经元,观察不同来源iPSCs 向神经干细胞和神经元分化能力的差别及细胞凋亡情况。方法：将散发性AD患者和认知正常人来源的外周血细胞重编程为iPSCs,进一步诱导为神经干细胞和神经元,应用IncuCyte ZOOM 动态细胞观察系统记录分化过程中细胞生长曲线,应用免疫细胞荧光实验对诱导
得到的神经干细胞和神经元进行鉴定,采用TUNEL 原位末端标记法检测诱导得到神经干细胞和神经元的细胞凋亡情况。结果：经过7 d 诱导,iPSCs 可分化为神经干细胞,AD 患者和认知正常人来源神经干细胞均可表达神经干细胞标记物Nestin,Sox1,Sox2 和Ki67。AD 患者来源的神经干细胞的生长曲线低于认知正常人。增殖标记物Ki67 染色结果显示,AD 患者和认知正常人来源神经干细胞中Ki67 阳性细胞比例没有显著差异,TUNEL 检测结果显示AD 患者来源神经干细胞中TUNEL 阳性细胞显著多于认知正常人（P<0.001）,提示导致AD 患者来源的神经干细胞的生长曲线低于认知正常人的原因可能与AD 患者来源的神经干细胞凋亡增多相关。神经干细胞向神经元诱导分化第1 天时,AD 患者来源神经干细胞诱导培养板中MAP2 阳性细胞比例为11.7%,显著高于认知正常人培养板中MAP2 阳性细胞比例2.9%（P<0.01）;诱导至第16 天时,AD 患者来源神经干细胞诱导培养板中MAP2 阳性细胞比例为83.8%,显著高于认知正常人培养板中MAP2 阳性细
胞比例51.3%（P<0.001）;TUNEL 检测结果显示分化至第16 天时,AD 患者来源神经元中TUNEL阳性细胞显著多于认知正常人（P<0.001）。 结论：AD 患者来源神经干细胞向神经元分化时分化速度大于认知正常人iPSCs 诱导的神经干细胞,且分化的神经元凋亡多于认知正常人。由AD 患者iPSCs 诱导得到的神经干细胞和神经元凋亡增多,与AD 患者大脑中神经细胞丢失的病理特征相似,提示其可以作为一种研究AD 发病机制及药物筛选的模型。     

脂肪因子参与阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）又称老年痴呆,是一种最常见的老年中枢神经退行性疾病。其主要病理改变有：神经元外β- 淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）沉积形成的老年斑、神经元内tau 蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结以及神经元大量丢失或损伤。近年研究发现,脂肪因子与Aβ沉积、tau 蛋白过度磷酸化以及神经元凋亡之间具有紧密的联系。该文主要针对脂联素（adiponectin,APN）、瘦素（leptin,LP）、白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）等脂肪因子对AD 的作用机制做一综述,为AD 的临床治疗提供新的思路。     

阿尔茨海默病与早老素蛋白

阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)与遗传因素密切相关。研究发现,大多数早发性家族性AD(FAD)和部分散发性AD(SAD)患者存在早老素蛋白(presenilin,PS)基因突变。PS基因变异可引起β-淀粉样蛋白前体蛋白的加工和运输异常,产生过多的β-淀粉样蛋白(Aβ)而形成老年斑。对于SAD,PS表达的改变引起细胞骨架蛋白(如微管相关蛋白tau)之间的相互作用异常,而与神经纤维缠结(NFT)的形成有关。另外,PS使神经细胞对凋亡刺激的敏感性增强,以及PS基因突变产生过多的Aβ能引起脑内Bax表达增强,促进神经细胞的凋亡过程,引起AD脑内广泛的神经元减少或丢失。因此,PS在AD的发病中起到重要作用。     

Effects of DiHuang Compound Therapy on Apoptosis of Hippocampus Cells and cyt-c in Hippocampus Neuron of Rats with Alzheimers′ Disease

目的验证复方地黄汤对阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)模型大鼠行为学的影响及对神经元凋亡的作用机制。方法以D-半乳糖腹腔注射和Aβ1~42(人β淀粉样蛋白1~42)侧脑室注射联合造成AD模型大鼠为研究对象。以复方地黄汤、石杉碱甲片灌胃治疗,通过水迷宫测试各组大鼠的学习记忆能力,采用免疫组化法检测海马区细胞色素C(cytochrome c,Cyto-C)和细胞凋亡的表达。结果模型组与各组相比,学习记忆能力显著下降,细胞色素C和细胞凋亡的表达增高;复方地黄汤、石杉碱甲片治疗组学习记忆能力显著改善,细胞色素C和细胞凋亡的表达降低。结论复方地黄汤能有效改善AD大鼠的学习记忆障碍,可能是通过降低Cyt-c的表达,抑制细胞的凋亡,减少神经元的丢失来实现的。     

髓样细胞触发受体2在阿尔茨海默病发病中的作用

阿尔茨海默病(AD)以老年斑、神经原纤维缠结及显著的突触丢失、脑萎缩和神经元细胞死亡等为特征性病理改变。AD病因及发病机制复杂,目前尚缺乏有效的治疗手段,对AD分子病理机制的探索可能有助于发现新的治疗靶点。髓样细胞触发受体2(TREM2)的基因变异可增加AD的发病风险,小胶质细胞和巨噬细胞中TREM2的缺失会导致凋亡神经元、细胞废物、细菌产物等的吞噬减少,其表达增加会导致上述物质的吞噬增加;TREM2的拷贝数变异可导致TREM2折叠、转运和稳定性受损,从而影响小胶质细胞在β淀粉样蛋白(Aβ)斑块周围的聚集,进而导致Aβ整体结构发生改变。     

阿尔茨海默病的遗传学研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以进行性认知功能障碍和行为损伤为特征的中枢神经系统退行性疾病。主要病理学表现为大脑内老年斑形成、神经元纤维缠结、神经元和突触丢失。到目前为止,AD发病的机制研究尚不十分清楚。除了APP、PS和ApoE基因突变参与AD发病过程外,随着分子遗传学研究的深入截止2009年有将近600个基因位点可能与AD发生机制相关。本文将对近几年新发现的与AD发病相关的几种主要基因作一综述。     

细胞凋亡与神经系统变性疾病

慢性神经系统变性疾病如肌萎缩侧索硬化 (amyotrophiclateralsclerosis,ALS)、帕金森病 (Parkinson′sdisease ,PD)、Alzheimer病 (Alzheimer′sdisease ,AD)等的细胞死亡方式一直存在争论[1] ,近年来虽有足够的证据认为细胞凋亡为主要原因 ,但毒性信号的性质和促进细胞凋亡的机制并不清楚。本文就近年来该类疾病在细胞凋亡方面的研究进展 ,综述如下。1　凋亡过程中的细胞事件哺乳动物细胞凋亡受bcl 2家族、凋亡蛋白酶激活因子 1(apoptoticprotease activatingfactor 1,Apaf 1)、和Caspase家族调节[2、3 ] 。神经元具有与其它细胞类型…     

缺氧条件下新生大鼠皮质神经元凋亡的机制

目的探讨Bcl-2家族促凋亡成员和抗凋亡成员对CoCl2诱导的新生大鼠皮质神经元缺血缺氧模型中神经元存活的影响及其调节机制。方法体外培养原代皮质神经元并建立CoCl2诱导大鼠皮质神经元缺血缺氧模型,用聚合酶链反应和Western免疫印迹技术,检测皮质神经元凋亡时Bcl-2家族促凋亡成员和抗凋亡成员的表达变化。结果促凋亡蛋白Bax在CoCl2模拟缺血缺氧时蛋白上调;而抗凋亡蛋白Bcl-2下降,总体蛋白水平下调(P<0.05)。结论 Bcl-2家族促凋亡成员Bax和抗凋亡成员Bcl-2比例的上升是缺血缺氧过程中神经元凋亡的关键因素。     

β-淀粉样蛋白与老年痴呆症

老年痴呆症即阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease,AD）是一种大脑慢性退行性变性疾病。主要病理特征是脑内老年斑、神经纤维缠结及神经元丢失。β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）是老年斑的主要成分,在AD发病中起关键作用。Aβ具有神经毒性作用,能损伤胆碱能神经元,引起神经细胞凋亡,产生过氧化损伤,激发炎症反应等。随着对Aβ研究的不断深入,为AD的有效治疗带来了希望。     

脑啡肽酶与阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是老年人群中最常见的进行性神经变性疾病,主要临床表现为进行性认知及记忆功能丧失、精神行为异常等,是继冠心病、肿瘤和卒中之后的第4位主要死亡原因.AD主要病理学特征是细胞外老年斑沉积、细胞内神经原纤维缠结和神经元丢失等.其病因多样、发病机制复杂.     

蛇床子素对AD大鼠神经元凋亡及细胞周期的影响

目的：观察蛇床子素对阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)模型大鼠神经元凋亡及细胞周期的影响,探讨蛇床子素的神经保护作用及其作用机制。方法：采用一次性侧脑室注射聚集态β淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ_25-35)建立AD大鼠模型,腹腔注射12.5,25.0 mg·kg^-1蛇床子素进行干预,观察大鼠认知功能、神经元凋亡及细胞周期变化。结果：蛇床子素能明显改善AD模型大鼠空间学习记忆能力,减少神经元凋亡,增加S期细胞百分率,促进G₂/M期细胞进一步分裂,增强细胞增殖活性,调节细胞周期,有利于维持神经元正常的生理功能。结论：蛇床子素可通过减少神经元凋亡、调节细胞周期,具有神经保护作用,这可能是其改善AD大鼠学习记忆障碍的作用机制之一。     

神经血管单元RAGE/LRP-1受体系统与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是发生于老年和老年前期以进行性认知功能障碍及行为损害为特征的中枢神经系统变性疾病,是造成老年人痴呆最常见的原因.其病理特征主要是细胞外β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉积形成的神经炎性斑和细胞内tau蛋白的过磷酸化、聚集形成神经元纤维缠结,并有神经元丢失.AD已成为老年人群中继心血管病、恶性肿瘤和中风之后的第四大“杀手”.发病机制复杂,确切病因不明.     

银杏平颤方对帕金森病鼠多巴胺神经元丢失和细胞凋亡的影响

目的探讨银杏平颤方防治帕金森病的机制。方法采用腹腔注射MPTP建立小鼠帕金森病模型。分别应用免疫组化方法和末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记法观察中药对中脑黑质多巴胺神经元丢失和细胞凋亡的影响。结果模型组小鼠中脑黑质致密部酪氨酸羟化酶阳性神经元的数目比正常组明显减少,28天比14天减少更明显;银杏平颤方及其拆方各中药治疗组可部分减少黑质致密部TH阳性神经元的丢失;模型组小鼠中脑黑质致密部凋亡细胞的数量明显增多,14天比28天增加更明显,中药各治疗组可不同程度地抑制该部位细胞的凋亡。结论细胞凋亡可能是帕金森病小鼠中脑多巴胺神经元丢失的主要方式之一,银杏平颤方可通过抑制细胞凋亡减少多巴胺神经元的丢失,达到防治帕金森病的作用。