HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议

乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染在肝细胞癌(HCC)的发生发展中起重要作用.我国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》和《原发性肝癌诊疗规范(2011版)》都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性,但未作深入具体阐述.《丙型肝炎防治指南(2004版)》也注意到抗病毒治疗延缓HCC的发生.有鉴于此,中华医学会肝病学分会肝癌学组召开了三次专题讨论会,系统收集分析了现有HCC综合治疗中抗病毒治疗的临床研究文献,回顾了HCC治疗中抗病毒药物临床应用进展,依据现有病毒相关性HCC抗病毒治疗的循证医学临床资料,综合部分专家的意见,按照循证医学证据分级的GRADE系统(表1)进行细化和补充,针对这些患者抗病毒治疗的应用达成共识,提出如下具体建议,供国内同道参考,以期在临床实践过程中依据新的临床医学证据进行修改和更新,进一步完善《原发性肝癌诊疗规范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的实施.     

HBV相关性肝细胞癌肝组织蛋白质组差异的初步分析

目的分析HBV相关性肝细胞癌蛋白质组与癌周组织（肝硬化组织、慢性肝炎组织）蛋白质组之间的差异，鉴定其中的差异蛋白质点。方法应用双向聚丙烯酰胺凝胶电泳，对18例肝细胞癌组织与12例肝硬化组织、6例慢性肝炎组织的蛋白质组表达谱进行差异分析，应用基质辅助激光解吸离子化飞行时间质谱仪对差异蛋白质点进行了鉴定。结果肝细胞癌组织与癌周组织的对比中，共发现有表达水平存在显著差异的47个蛋白质点，17个差异蛋白质点得到了初步鉴定，其中8个蛋白质点在既往文献中未曾报道其与肝细胞癌变相关。结论慢性肝炎基础上发生的癌变与肝硬化基础上发生的癌变，其癌变机制存在差别。本实验研究中初步鉴定的差异蛋白质，可能有助于HBV相关性肝细胞癌的癌变机制、肿瘤标记和治疗靶标的进一步研究。     

HBV基因突变与肝细胞癌发生关系研究进展

HBV感染是引起肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)发生的主要因素,我国HCC患者中的HBs Ag阳性率为60%~70%,因此HBV防治成为全球医疗热点问题。HBV包含4个开放阅读框(pre S/S、pre C/C、P、X),它们中的各种点突变、缺失、插入及截短突变与HCC发生相关。一些突变和乙型肝炎重症化有关,可作为预测HCC发生的生物学指标;一些突变产生的特定HBV抗原直接或间接调节细胞周期及细胞凋亡等相关蛋白分子,促进细胞增殖及染色体不稳定,增加HCC发生风险。     

肝细胞癌复发或转移与HBV DNA水平及其基本核心启动子区1762/1764双突变的关系

目的 探讨肝细胞癌(HCC)复发或转移与HBV DNA水平及其基本核心启动子(BCP)区1762/1764双突变的关系. 方法 选择163例HCC患者进行120周的随访,收集患者一般资料、生物化学指标、瘤体资料、HBV病毒学指标等,用实时定量PCR检测HBV DNA水平,基因测序法检测BCP区1762/1764双突变情况,并用logistic回归分析HCC复发或转移的发生率与这些资料的关系.两均数比较采用两独立样本t检验;多个样本均数比较采用方差分析;计数资料采用x2检验;筛选影响因素采用二分类logistic回归分析. 结果 共有157例患者进入最终的有效追踪.110例在手术后或肝动脉栓塞化疗术(TACE)后2年内出现肿瘤的复发或转移,其发生率随着时间的推移而逐渐上升,在12、24、48、72、96周和120周分别为2.55％(4例)、8.92％ (14例)、17.83％ (28例)、40.76％ (64例)、58.60％ (92例)和70.06％(110例).对基线资料的单因素分析显示血清高水平Y-谷氨酰转移酶、无包膜瘤体、门静脉栓塞、较大肝癌、BCP变异、HBV DNA水平与HCC的高复发或转移率有关.多因素分析显示HBV DNA水平和BCP区1762/1764双突变与HBV相关性HCC复发和转移高度相关.复发或转移率随着HBV DNA水平的上升而增加,在基线HBV DNA水平＜3log10拷贝/ml的HCC患者中,肿瘤的复发或转移率为42.1％ (8/19);在基线HBV DNA水平≥5log10拷贝/ml的HCC患者中,肿瘤的复发或转移率升为87.0％ (67/77,x 2=22.308,P＜0.01).在157例HCC患者中,BCP区1762/1764双突变阴性43例,有22例(51.2％)发生肿瘤的复发或转移;BCP区1762/1764双突变阳性114例中有88例(77.2％)发生肿瘤的复发或转移(x2=6.022,P＜0.05).通过logistic回归分析,显示BCP区1762/1764双突变阳性患者较双突变阴性患者有更高的HCC复发或转移率(OR=5.264,95％可信区间为1.436～ 12.574).结论 HBV BCP区1762/1764双突变和基线HBV DNA水平与HBV相关性HCC复发和转移相关.     

HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识

<正>(2014年3月29日)1前言乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染在肝细胞癌(HCC)的发生发展中起重要作用。我国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》和《原发性肝癌诊疗规范(2011版)》都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性,《丙型肝炎防治指南(2004版)》也注意到抗病毒治疗可延缓HCC的发生。目     

抑癌基因P53与HBV相关性肝细胞癌研究进展

肿瘤的发生是一个多基因的作用过程,包括原癌基因激活和抑癌基因失活,p53基因已成为抑癌基因中研究最为深入的基因之一。研究表明p53基因的变异与肝细胞癌的发生密切相关。本文就p53基因结构、功能与肝细胞癌的关系及治疗应用作一简述。     

寡糖链检测对HBV相关性肝细胞癌的诊断价值

目的 探讨寡糖链检测在乙型肝炎病毒(HBV)相关性肝细胞癌(HCC)诊断中的临床价值.方法 收集2017年2月至2018年8月就诊于南京医科大学第一附属医院并符合纳入与排除标准的435名受试者的血清及相关资料,共分为五组,其中健康对照组(HC)80例、慢性乙型肝炎(CHB)组105例、乙型肝炎肝硬化(LC)组60例、其...     

慢性HBV携带者发展为肝细胞癌1例报告

正1病例资料患者男性,40岁,于1998年体检发现HBs Ag阳性,无乙型肝炎家族史,不饮酒,无其他疾病史,未行保肝及抗病毒治疗。2004年8月来本院门诊首次就诊,查血常规、凝血常规、肝功能均正常;HBs Ag、HBe Ag、抗-HBc阳性,HBV DNA定量6.3×105IU/ml,甲胎蛋白(AFP)3.65 ng/ml,腹部超声提示肝血管瘤可能性大,胆囊     

病毒相关性肝细胞癌抗病毒治疗的临床意义

中国大陆地区80％的肝细胞癌(HCC)具有HBV感染背景,其中80％是基于肝硬化背景发生的,治疗方案设计要注意两个原则:(1)积极清除实体肿瘤;(2)积极改善肝脏微环境,防治肝硬化进展,减少HCC的复发和终末期肝病的发生.除了应用手术切除或非手术手段损毁HCC病灶之外,内科综合治疗具有重要意义.目前具有较多循证医学证据的辅助治疗措施为抗病毒治疗,故中华医学会肝病学分会肝癌学组提出了《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》(以下简称《建议》)[1].《建议》强调了针对HBV/HCV相关性肝细胞癌患者应用抗病毒治疗的必要性,抗病毒治疗的应用可提高患者生活质量,延长患者生存期.     

乙型肝炎病毒基本核心启动子和前C区突变与肝硬化肝细胞癌和非肝硬化肝细胞癌发生的关系

目的 研究慢性HBV感染者抗病毒治疗前HBV基本核心启动子(BCP)和前C区突变与肝细胞癌发生的关系.方法 收集2003年1月至2010年12月浙江省上虞市人民医院感染疾病科门诊和住院收治的慢性HBV感染患者,其中慢性乙型肝炎166例(对照),肝硬化肝细胞癌患者158例和非肝硬化肝细胞癌患者57例,采用PCR扩增后直接测序法检测HBV BCP和前C区突变,同时确定基因型.数据采用x2检验及Logistic回归分析.结果 患者以HBV基因B型为主,其中慢性乙型肝炎有124例,肝硬化肝细胞癌有126例,非肝硬化肝细胞癌有50例.以慢性乙型肝炎患者作为对照组,在单变量分析中BCP V1753突变(x2=7.927,P=0.005)、BCP T1762/A1764双突变(x2=12.796,P＜0.01)、前C区A1896突变(x2=6.890,P=0.009)和前C区A1899突变(x2=11.850,P=0.001)与肝硬化肝细胞癌的发生有关;前C区A1896突变(x2 =27.310,P＜0.01)和前C区A1899突变(x2=7.575,P=0.006)与非肝硬化肝细胞癌的发生有关.多因素Logistic回归分析发现,在HBeAg阳性患者中,BCP T1762/A1764双突变(wald=6.180,P=0.016,OR=8.883)和前C区A1899突变(wald=10.279,P=0.001,OR=7.475)是肝硬化肝细胞癌发生的危险因素;前C区A1896突变(wald=4.324,P=0.038,OR=4.439)和前C区A1899突变(wald=4.850,P=0.028,OR=6.010)是非肝硬化肝细胞癌发生的危险因素.在HBeAg阴性患者中,仅前C区A1896突变(wald=15.448,P＜0.01,OR=12.128)是非肝硬化肝细胞癌发生的危险因素.结论 BCP T1762/A1764双突变与HBeAg阳性患者的肝硬化肝细胞癌发生有关,前C区A1896突变与HBeAg阳性和阴性患者的非肝硬化肝细胞癌发生有关,前C区A1899突变与HBeAg阳性患者的肝硬化肝细胞癌和非肝硬化肝细胞癌发生有关.     

乙型肝炎病毒前C区/BCP区变异与慢加急性肝衰竭的关系

目的 探讨乙型肝炎病毒前C区/BCP区变异与乙型肝炎相关性慢加急性肝衰竭(ACLF)的关系. 方法 收集44例ACLF患者和28例慢性乙型肝炎患者(CHB)的血清及临床资料,并对其中10例ACLF患者进行随访,每周收集血清1次.依据MELD评分对患者的病情进行判断.采用巢氏PCR方法扩增HBV DNA,扩增产物直接测序.序列比对采用BioEdit (7.0.9.0)生物分析软件.采用荧光定量PCR法检测HBV DNA含量.数据采用SPSS13.0软件分析,两组间比较采用t检验及t'检验. 结果 44例ACLF患者基因型均为C型,28例CHB患者中仅两例基因型为B型,其余均为C型.ACLF组患者A1762T、G1764A、T1753V、G1896A、G1899A变异频率分别为88.6％(39/44)、93.2％(41/44)、61.4％(27/44)、63.6％(28/44)和29.5％(13/44),CHB组分别为64.3％(18/28)、67.9％(19/28)、14.3％(4/28)、21.4％(6/28)和3.6％(1/28),两组比较,x2值分别为6.152、7.901、15.468、12.331和7.370,P值均＜0.05,差异均有统计学意义.ACLF组内MELD评分＜ 20、20 ～ 25、＞25组间差异均无统计学意义.CHB组前C区、BCP区均未发生变异的频率为17.9％ (5/28),ACLF组为2.3％ (1/44),CHB组前C区、BCP区均未发生变异的频率高于ACLF组,x2=5.440,P=0.020,差异有统计学意义.ACLF组前C区、BCP区同时发生变异的频率为79.6％(35/44),CHB组为39.3％(11/28),两组比较,x2=12.021,P＜0.01,差异有统计学意义.CHB组仅BCP区有变异的发生频率为42.9％(12/28),ACLF组为20.5％(9/44),x2=4.157,P=0.041,差异有统计学意义.两组均未出现单独的前C区变异.10例ACLF患者均出现3个或3个以上的联合变异位点.G1896A、T1753C、A1846T变异随着病情好转而恢复.结论 乙型肝炎病毒前C区/BCP区变异可能与ACLF的发生相关.     

乙型肝炎病毒基因型对乙型肝炎病毒变异的影响

目的探讨乙型肝炎病毒(HBV)基因型对病毒前核心区(前C区,nt1896)及基本核心启动子(BCP,nt1762/1764)变异的影响.方法416例血清HBsAg阳性、HBV DNA定量大于1.0×104拷贝/ml的患者,采用微流基因芯片检测HBV基因型、前C区及BCP变异.结果416例HBV感染者中406例有基因分型结果:B型20.9%、C型65.9%、BC混合型10.8%,10例患者未分出基因型.302例为HBeAg(-)且HBV DNA( )患者,其中248例(82.12%)有前C区或BCP变异,41.06%为前C区变异,31.12?P变异,2种同时变异为9.94%.B型患者前C区变异率为22.9%(20/87),与C型患者前C区变异率39.4%(108/274)及B、C混合型变异率40.0%相比均有显著差异(P＜0.01).在BCP变异及双变异,C型患者变异率均大于B型患者,但差异无统计学意义(P＞0.05).B、C混合型患者前C区及BCP变异率与C型相似.结论HBV基因型可影响病毒前C区及BCP变异,以C型为著.     

江苏省启东市乙型肝炎病毒基因型与肝癌及核心启动子突变的关系

目的 对江苏省启东市肝癌高发区的HBV流行株进行基因型别鉴定,并分析其与肝癌的相关性. 方法自启东市肝癌高发区的182份血清标本中抽提HBV DNA,以PCR方法扩增HBV全基因或X基因,测序后与基因库中已知基因型的参照序列共同构建基因进化树,根据序列在进化树中的位置进行型别鉴定.率的比较采用χ 2检验或Fisher精确概率法. 结果对包含24例HBV携带者、11例慢性乙型肝炎患者及13例肝癌患者在内的48例患者的血清HBV全基因测序结果显示,44例(91.7%)为C2基因型,4例(8.3%)为B2基因型,未见A、D、E、F、G、H等型别,也未见B/C重组病毒.以X基因测序方法对182例患者血清标本的鉴定结果显示,C2和B2型分别占92.9%(169例)和5.5%(10例),另有1.6%(3例)为B2/C2混合感染.启东地区C基因型的感染率明显高于邻近上海地区的78.9%(χ2=12.252,P<0.01).在81例肝癌和77例肝炎患者中,B、C基因型HBV的分布差异并无统计学意义(P>0.05).核心启动子区T1762/A1764联合突变在C基因型中的发生率为70.3%,明显高于B基因型中的30.8%(P<0.05);T1766和A1768突变则仅见于C基因型病毒中. 结论启东地区HBV感染以C2基因型为主,但其与肝癌的发生未见明显相关性.C基因型中较易出现核心启动子突变.     

重型乙型肝炎病毒C基因启动子变异

目的了解我国重型肝炎Ｃ基因调节序列变异特点。方法克隆及聚合酶链反应（ＰＣＲ）产物直接测序方法对,检测７例重型乙型肝炎患者乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）Ｃ基因调节序列变异。结果４例存在Ｔ１７６２Ａ１７６４变异;但在Ｔ１７６２Ａ１７６４以外位点也存有诸多变异,其中１例在ｎｔ１７７６－１７７７之间有１１ｂｐ的插入变异。结论重型肝炎ＨＢＶＣ基因启动子区存在较多的变异位点,推测这些变异对Ｃ启动子的调节活性影响可能是综合性的。     

乙型肝炎病毒前核心区及基本核心启动子变异的检测及其对患者疾病谱的影响

目的探讨乙型肝炎病毒(HBV)前核心区(前C区,nt1896)及基本核心启动子(BCP,nt1762/1764)变异在慢性HBV感染者疾病谱的分布及对患者疾病谱的影响。方法416例血清HBsAg阳性、HBVDNA定量大于1.0×104拷贝/毫升的患者,采用微流基因芯片检测HBV前C区及BCP变异。结果416例HBV感染者中302例为HBeAg(-)患者,其中248例(82.12%)有前C区或BCP变异,41.06%为前C区变异,31.12%BCP变异,2种同时变异为9.94%。HBeAg(-)的慢性乙型肝炎和肝硬化患者前C区变异分别为64.72%和83.33%(x2=0.89,P>0.05),均大于HBeAg(-)无症状携带者的28.47%(x2=54.20,P<0.01;x2=5.29,P<0.05);而HBeAg(-)无症状携带者BCP变异达77.19%,大于HBeAg(-)慢性乙型肝炎和肝硬化患者(x2=69.73,P<0.01;x2=10.58,P<0.01)。而在114例HBeAg(+)患者中28.95%有前C区或BCP变异。结论前C区或BCP变异在慢性HBV感染者疾病谱的分布不同,在HBeAg(-)/HBVDNA(+)与HBeAg(+)/HBVDNA(+)患者变异率差异显著。HBV前C区可能是该病变反复及加重的一个重要原因,但BCP变异临床意义不明确。     

HFE基因突变与慢性乙型肝炎后肝癌的相关性

目的探讨HFE-C282Y／H63D基因突变与慢性乙型肝炎后肝癌的相关性。方法 采用病例对照分子流行病学研究方法，以聚合酶链反应限制性片段长度多肽性方法，对甘肃省兰州市56例乙型肝炎后肝癌患者和60例健康人进行HFE-C282Y／H63D基因突变的检测，两组间HFE-C282Y／H63D基因型比较采用x^2检验。结果 在检测的56例慢性乙型肝炎后肝癌患者中，C1／C1基因型占83．9％，C1／C2基因型占5．4％，C2／C2基因型占10．7％，C2等位基因出现的频率为16．1％，高于正常对照组的1．7％，差异有统计学意义，其中C2／C2基因型的频率（10．7％）亦高于正常对照组（0），差异有统计学意义，OR值为2．2（95％可信区间为1．8～2．7）。H63D纯合子与杂合子的基因频率分别为3．6％和7．1％，两者之间差异无统计学意义。结论 HFE-C282Y基因突变，尤其是纯合子变异型（C2／C2基因型）可能与慢性乙型肝炎后肝癌的发生有关。表明发生HFE-C282Y基因突变，尤其是C282Y纯合子变异型（C2／C2）的个体罹患肝癌的可能性大。     

乙型肝炎病毒基本核心启动子突变与基因型的关系

目的研究乙型肝炎病毒（HBV）基本核心启动子（BCP）突变与HBV基因型的关系。方法随机选取我院68例慢性乙型肝炎患者外周血,采用荧光定量PCR结合TaqmanMGB探针技术检测HBV基因型,并用基因扩增和DNA测序方法检测BCPT1762／A1764双突变。结果68例患者HBV分型中,B基因型20例,C基因型46例,B、C混合型1例,未分型（非B非C型）1例。66例B、C两基因型中,B基因型组T1762／A1764双突变5例,突变率25．0％（5／20）,C基因型组T1762／A1764双突变24例,突变率52．2％（24／46）,C基因型T1762／A1764双突变率明显高于B基因型（P〈0．05）。结论苏州地区慢性乙型肝炎患者基因型以C型和B型为主,C基因型比B基因型更易发生T1762／A1764双突变。     

慢性乙型肝炎病毒感染者病毒前C区和基本核心启动子区变异检测及意义

目的 探讨乙型肝炎病毒（HBV）前C区和基本核心启动子（BCP）区变异与基因型及疾病进展间的关系。方法 收集HBV携带者（ASC）、慢性乙型肝炎（CHB）、肝炎肝硬化（LC）、肝细胞肝癌（HCC）患者血清148份，用半巢式聚合酶链反应扩增HBV前C／C基因部分片段，产物纯化后直接测序，检测前C区A1896及BCP区T1762／A1764变异。用S基因聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析（PCR-RFLP）方法确定HBV基因型。结果 有128份血清能够成功分型和测序，其中B基因型60份，C基因型68份。在B基因型感染者中前C区A1896变异检出率（48．33％）明显高于C基因型感染者（29．41％，X^2=4．83，P〈0．05）；而BCP区T1762／A1764变异检出率却明显低于C基因型感染者，差异亦有统计学意义（30．00％：73．54%，X^2=24．25。P〈0．05）。前C区A1896变异在CHB、LC、HCC中的阳性检出率分别为46．88％（15/32）、39．39％（13／33）、51．52％（17／33）。与ASC的13．33％（4／30）相比，P分别〈0．05，差异有统计学意义。BCP区T1762／A1764变异检出率在HCC、LC组分别为87．88％（29／33）和72．73％（24／33）．明显高于CHB组的37．50％（12／32）及ASC组10.00％（3／30）（P〈0．05）。结论 前C区A1896变异常见于B基因型感染者，而BCP区T1762/A1764变异C基因型感染者多见。除ASC外．前C区A1896变异与疾病进展关系不大．而BCP区T1762/A1764变异与乙型肝炎进展及顶后相关。