3,4-甲撑二氧去氧麻黄碱在生物体内的立体选择性代谢

采用立体选择性分析方法测定了3,4－甲撑二氧去氧麻黄碱在大鼠和小鼠体内0～96h的排泄量。结果表明药物及其代谢物对映体呈现立体选择性的代谢。药物的S－（＋）－对映体在N－脱甲基代谢途径中占优势（S／R=1．61）,R－（－）-对映体则在O-脱烃基代谢途径中占主导地位（R／S＝1.28）。毒性大的S－（＋）－对映体代谢较慢;该药物的主体选择性代谢具有种属差异。     

3,4—甲撑二氧去氧麻黄碱在生物体内的立体选择性代谢

采用立体选择性分析方法测定３，４－甲撑二氧去氧麻黄碱在大鼠和小鼠体内０－９６ｈ的排泄量。结果表明药物及其代谢对映体呈现立体选择性的代谢。药物的Ｓ－（＋）－对映体在Ｎ－脱甲基代谢途径中占优势，Ｒ－（－）－对映体则在Ｏ－脱烃基代谢途径中占主导地位。     

大鼠肝微粒体中美西律对映体氧化代谢的立体选择性研究

目的测定大鼠肝微粒体中R-(-)-和S-(+)-美西律体外氧化代谢的立体选择性。方法将(±)-美西律与大鼠肝微粒体孵育后,采用柱前衍生化毛细管气相色谱-氢火焰离子化检测法测定了酶促反应的时间曲线及动力学参数Vm和Km值。结果在大鼠肝微粒体中,美西律的两个对映体的Vm和Km值均有显著性差异(P<0.01)。结论美西律在大鼠肝微粒体中的氧化代谢具有对映体选择性。     

大鼠肝微粒体中美西律对映体氧化代谢的立体选择性研究

目的测定大鼠肝微粒体中R-(-)-和S-(+)-美西律体外氧化代谢的立体选择性。方法将(±)-美西律与大鼠肝微粒体孵育后,采用柱前衍生化毛细管气相色谱-氢火焰离子化检测法测定了酶促反应的时间曲线及动力学参数V_m和K_m值。结果在大鼠肝微粒体中,美西律的两个对映体的V_m和K_m值均有显著性差异(P<0.01)。结论美西律在大鼠肝微粒体中的氧化代谢具有对映体选择性。     

对映体选择性测定尿中N-甲基-1-(3,4-亚甲二氧苯基)-2-丙胺及其代谢物

建立了尿中N-甲基-(3,4-亚甲二氧苯基)-2-丙胺及其代谢物对映体浓度的分析方法。药物经手性衍生化后,于非手性GC固定相上分离。采用该法测定了大鼠屎中各对映体浓度,结果表明药物及其代谢物均呈立体选择性代谢.     

对映体选择性测定尿中N-甲基-1-(3,4-亚甲二氧苯基)-2-丙胺及其代谢物

建立了尿中N-甲基-(3,4-亚甲二氧苯基)-2-丙胺及其代谢物对映体浓度的分析方法。药物经手性衍生化后,于非手性GC固定相上分离。采用该法测定了大鼠屎中各对映体浓度,结果表明药物及其代谢物均呈立体选择性代谢.     

手性药物代谢的立体选择性

手性药物的代谢具有多种立体选择性，且相互关联，共同影响药物的体内过程，也必将影响到药效和毒副作用。充分了解手性异构体的代谢过程有助于准确评价手性异构体的药理活性，并为临床合理用药提供依据。本文综述了手性药物代谢的各种立体选择性及其对代谢的影响。     

药物体内过程的立体选择性

立体选择性问题对药物代谢围化的冲击越来越大、药物的吸收、分布、转化和排泄都存在立体选择性。本文旨在对药物体内过程听立体选择性、首过效应中的立体选择性、对映体之间的相互作用和对映体之间的药代学差别阐述，以更深刻了解药物体内过程的规律。     

手性药物对映体药效学的立体选择性

药物的手性是指药物分子内部的一种不对称性,手性药物立体异构分为对映异构和非对映异构。对映异构体就好象人的左右手一样,互呈镜象关系,相似但不能重合;能引起偏振光旋转,旋光强度相同但方向相反。手性药物的非对映异构体之间不是实物与镜象的关系,大部分具有旋光性。在人体内,核酸、蛋白质、糖类分别由Ｄ－ＤＮＡ、Ｌ－氨基酸、Ｌ－单糖构成,载体、酶、受体等都具有手性。人体的手性环境可以识别手性药物的立体异构体,并和特定的异构体相互作用;由于这种相互作用具有立体选择性,因此手性药物异构体间的药理活性往往存在质和量…     

吡喹酮对映异构体在诱导和未诱导大鼠肝微粒体内代谢的立体选择性

吡喹酮（ＰＱＴ）对映异构体在未诱导大鼠肝微粒体内仅（－）ＰＱＴ生成一个主要代谢产物－ＲｉｎｇＤ－ＯＨ，而在β－萘黄酮（β－ＮＦ）诱导的大鼠肝微粒体内两者均生成ＲｉｎｇＤ－ＯＨ．（＋）ＰＱＴ在苯巴比妥（ＰＢ）诱导的肝微粒体内可生成三个主要代谢物，即ＲｉｎｇＤ－ＯＨ，ＲｉｎｇＢ－ＯＨ和ＲｉｎｇＡ－ＯＨ，而（－）ＰＱＴ仅生成ＲｉｎｇＤ－ＯＨ和ＲｉｎｇＡ－ＯＨ．在地塞米松（ＤＥＸ）诱导的大鼠肝微粒体内，ＰＱＴ对映异构体代谢后生成四个主要产物，除ＲｉｎｇＤ－ＯＨ，ＲｉｎｇＢ－ＯＨ和ＲｉｎｇＡ－ＯＨ外，尚有ＲｉｎｇＤ，Ｂ－２ＯＨ．ＰＱＴ对映异构体无论在β－ＮＦ，ＰＢ或ＤＥＸ诱导的肝微粒体内，ＲｉｎｇＤ－ＯＨ的生成速率均为（－）ＰＱＴ大于（＋）ＰＱＴ，ＲｉｎｇＢ－ＯＨ和ＲｉｎｇＡ－ＯＨ的生成均为（＋）ＰＱＴ较（－）ＰＱＴ优先被羟化．本实验结果表明，β－ＮＦ，ＰＢ和ＤＥＸ所诱导的ＣＹＰ１Ａ，ＣＹＰ２Ｂ和ＣＹＰ３Ａ及未诱导Ｐ４５０代谢ＰＱＴ对映异构体表现出完全的或部分的立体选择性．     

吡喹酮对映异构体在诱导和未诱导大鼠肝微粒体内代谢的立体选择性

吡喹酮（PQT）对映异构体在未诱导大鼠?肝微粒体内仅（-）PQT生成一个主要代谢产物－Ring D-OH，而在β-萘黄酮（β－NF）诱导的大鼠肝微粒体内两者均生成#FSRing D-OH. (+)PQT在苯巴比妥（PB）诱导的肝微粒体内可生成三个主要代谢物，即Ring D-OH, Ring B-OH和Ring A-OH，而(-)PQT仅生成Ring D-OH和Ring A-OH. 在地塞米松(DEX)诱导的大鼠肝微粒体内，PQT对映异构体代谢后生成四个主要产物，除Ring D-OH, Ring B-OH和Ring A-OH外，尚有Ring D，B－2OH. PQT对映异构体无论在β-NF, PB或DEX诱导的肝微粒体内，Ring D-OH的生成速率均为(-)PQT大于(+)PQT, Ring B-OH和Ring A-OH的生成均为(+)PQT较(-)PQT优先被羟化. 本实验结果表明，β-NF, PB和DEX所诱导的CYP1A, CYP2B和CYP3A及未诱导P450代谢PQT对映异构体表现出完全的或部分的立体选择性.     

反式曲马朵和反式氧去甲基曲马朵在大鼠胆汁中排泄的立体选择性反式曲马朵和反式氧去甲基曲马朵在大鼠胆汁中排泄的立体选择性

目的研究反式曲马朵(trans T)及反式氧去甲基曲马朵(M1)在大鼠胆汁中排泄的立体选择性。方法高效毛细管电泳法测定大鼠iv trans T或 M1后胆汁和血浆中trans T, M1和与葡糖醛酸结合M1(M1_c)的对映体。结果大鼠iv trans T后,胆汁中(+)-transT水平较(-)-trans T高,(+)/(-)-trans T较血浆中(+)/(-)-trans T的比值小。大鼠iv M1后,胆汁中(+)-M1水平较(-)-M1高,(+)-M1_c较(-)-M1_c低,(+)-M1与葡糖醛酸的结合率较(-)-M1低。结论trans T和M1在大鼠胆汁中排泄具立体选择性,(+)-trans T和(-)-M1被优先排泄。     

人体中氧氟沙星的立体选择性代谢

５名健康志愿者日服单剂３００ｍｇ氧氟沙星［（±）－Ｏｆ１］后，采用立体选择性的ＲＰ－ＨＰＬＣ手性流动相添加剂法测定尿中Ｓ－（－）－Ｏｆ１和Ｒ－（＋）－Ｏｆ１浓度结果显示Ｏｆ１在人体内呈现立体选择性代谢。尿中排泄的Ｓ－（－）－Ｏｆ１／Ｒ－（＋）－Ｏｆ１之比随时间变化。服药后２ｈＳ／Ｒ是０．８７５，２４ｈ增加到１．１５０．Ｓ－（－）－Ｏｆ１的消除半衰期（ｔ１／２）是４．５７ｈ；消除速率常数（ｋ）是０．１５４ｈ；药时曲线下的面积（ＡＵＣ）为１．１７ｍｇ·ｈ－１．ｍＬ－１；Ｒ－（＋）－Ｏｆ１的ｔ１／２为４．１８ｈ，ｋ为０．１６８ｈ－１，ＡＵＣ是１．７８ｍｇ·ｈ－１·ｍＬ－１；经配对ｔ检验这三对参数间有显著性差异，Ｐ值分别小于０．０１，０．００１和０．００５．因此两对映体在人体内呈现立体选择性处置     

反式曲马朵和反式氧去甲基曲马朵在大鼠胆汁中排泄的立体选择性

目的研究反式曲马朵(trans T)及反式氧去甲基曲马朵(M1)在大鼠胆汁中排泄的立体选择性. 方法高效毛细管电泳法测定大鼠iv trans T或 M1后胆汁和血浆中trans T, M1和与葡糖醛酸结合M1(M1c)的对映体.结果大鼠iv trans T后,胆汁中(+)-trans T水平较(-)-trans T高,(+)/(-)-trans T较血浆中(+)/(-)-trans T的比值小.大鼠iv M1后,胆汁中(+)-M1水平较(-)-M1高,(+)-M1c较(-)-M1c低,(+)-M1与葡糖醛酸的结合率较(-)-M1低.结论 Trans T和M1在大鼠胆汁中排泄具立体选择性,(+)-trans T和(-)-M1被优先排泄.     

反式曲马朵在大鼠小肠中吸收的立体选择性

目的研究反式曲马朵(Trans T)在大鼠小肠中吸收的立体选择性。方法高效毛细管电泳法测定小肠分段灌流液中Trans T对映体的浓度。结果Trans T对映体在小肠不同部位的吸收分数基本一致;在低浓度时(+)-Trans T的吸收分数明显低于(-)-Trans T;在高浓度时Trans T对映体的吸收分数降低,(+)-Trans T与(-)-Trans T的吸收分数无明显差别。结论Trans T在大鼠小肠的不同部位均能被吸收,具立体选择性,以(-)-Trans T占优。     

大鼠肝微粒体中芬氟拉明对映体氧化代谢的立体选择性研究

目的建立大鼠肝微粒体孵育液中l-和d-芬氟拉明的对映体选择性测定的方法,并用于研究芬氟拉明Ⅰ相代谢的立体选择性。方法将dl-芬氟拉明与大鼠肝微粒体孵育后,采用柱前衍生化毛细管气相色谱-氢火焰离子化检测法进行对映体的分离,测定时间反应曲线和酶动力学参数。结果单个对映体的线性范围是1~50μg/mL;l-和d-芬氟拉明的方法平均回收率分别为92.4%和95.5%,检测限和定量限分别为0.1μg/mL和1.0μg/mL,方法精密度为RSD<10%(n=6)。l-和d-芬氟拉明的Km,Vm ax,C lint值分别为(0.15±0.01)和(0.27±0.02)μmol.mL-1,(4.99±0.52)和(9.53±0.87)nmol.g-1.m in-1,(33.3±3.0)和(35.3±3.1)mL.m in-1.g(蛋白)-1。结论方法准确可靠,已用于l-和d-芬氟拉明在大鼠肝微粒体孵育液中的代谢及其动力学研究;结果表明,芬氟拉明在大鼠的Ⅰ相代谢具有对映体选择性。     

手性药物的立体选择性药物动力学

人体的手性环境造成了手性药物对映体的立体选择性药物动力学。由于体内生物大分子常常具有不同的立体构型,药物分子空间排列上的微小改变,可导致与生物大分子亲和力的明显差异,对映体之间表现出不同的药物动力学特征。药物动力学的立体选择性表现在手性药物的吸收、分布、代谢和排泄4个过程的差异,本文对影响这些差异的因素进行逐一的分析。     

大鼠肝微粒体中芬氟拉明对映体氧化代谢的立体选择性研究

目的建立大鼠肝微粒体孵育液中l-和d-芬氟拉明的对映体选择性测定的方法,并用于研究芬氟拉明Ⅰ相代谢的立体选择性。方法将dl-芬氟拉明与大鼠肝微粒体孵育后,采用柱前衍生化毛细管气相色谱-氢火焰离子化检测法进行对映体的分离,测定时间反应曲线和酶动力学参数。结果单个对映体的线性范围是1～50μg/mL;l-和d-芬氟拉明的方法平均回收率分别为92.4%和95.5%,检测限和定量限分别为0.1μg/mL和1.0μg/mL,方法精密度为RSD<10%(n=6)。l-和d-芬氟拉明的K_m,V_max,Cl_int值分别为(0.15±0.01)和(0.27±0.02)μmol.mL^-1,(4.99±0.52)和(9.53±0.87)nmol.g^-1.min^-1,(33.3±3.0)和(35.3±3.1)mL.min^-1.g(蛋白)^-1。结论方法准确可靠,已用于l-和d-芬氟拉明在大鼠肝微粒体孵育液中的代谢及其动力学研究;结果表明,芬氟拉明在大鼠的Ⅰ相代谢具有对映体选择性。     

手性药物代谢动力学的立体选择性

手性是生物体系的一个基本特征。手性大分子物质,如酶、载体、受体、血浆蛋白和多糖等构成了生物体的手性内环境。在体内,手性药物对映体与生物大分子间相互识别、相互作用的立体选择性导致了手性药物在药代动力学方面的立体选择性,其主要表现在手性药物的吸收、分布、代谢和排泄四个过程的差异。