Alport综合征的诊断和治疗进展

Alport综合征(AS)又称遗传性肾炎、眼-耳-肾综合征,是一种最常见的遗传性肾脏疾病之一,由编码Ⅳ型胶原α3~5链基因突变所致,遗传方式可为X连锁显性遗传、常染色体隐性或常染色体显性遗传,其特征为血尿伴或不伴蛋白尿、感音神经性耳聋和眼部异常,进展性肾脏损伤最终发展为终末期肾病(ESRD)。AS患者常在儿童期发病,所以早期的诊断及治疗也显得至关重要,本文将对Alport综合征的发病机制、诊断及治疗进展作简要综述,以提高对该疾病的认识。     

X-Alport综合征合并胡桃夹综合征1例并文献复习

<正>Alport综合征（alport syndorme,AS）是一种常见的且预后较差的遗传性肾小球基底膜疾病,遗传方式为常染色体隐形遗传（AR）、常染色体显性遗传（AD）、X连锁显性遗传（XD）,分别因编码基底膜的Ⅳ胶原α3链、α4链、α5链的基因COL4A3、COL4A4、COL4A5突变所致,其中XD约占全部患者的85%,基因突变导致肾小球基底结构和功能稳定性遭到破坏,临床特征为患者反复出现血尿、眼部异常、感音神经性耳聋及进行性肾功能下降,甚至进展至尿毒症期[1]。     

单中心儿童Alport综合征基因型与临床表型特点分析

目的：了解儿童Alport综合征（Alport syndrome,AS）基因型与临床表型的特点。方法：收集我科2013年5月至2017年5月28例AS患儿的临床及实验室资料、肾活检、基因检测结果等资料,回顾性分析其基因型及临床表型的特点。结果：本组资料中Alport综合征X连锁显性遗传（X-linked Alport syndrome,XLAS）21例,常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance,ARAS）1例,常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance,ADAS）4例,XLAS合并ADAS 2例。28例以血尿为首发表现,2例有听力损害,3例有眼部病变,5例有肾功能损害。家族史阳性者23例。17例行肾活检,仅4例为AS典型电镜病理表现;16例行免疫荧光检测,仅5例α3、α5链表达缺失。本组资料共发现34个突变位点,错义突变25个,移码突变4个,剪切突变3个,终止突变2个,大片段缺失1个,其中24个基因突变位点未见报道。结论：AS以X连锁显性遗传多见,致病性突变以错义突变为主。血尿为最常见临床表型,可伴或不伴蛋白尿,肾外表现少见。AS患儿肾脏病理多表现为肾小球轻微病变,电镜表现常不典型,漏诊率高,基因检测是AS诊断的重要手段。     

Alport综合征一例

Alport综合征(Alport syndrome, AS)又称眼-耳-肾综合征、遗传性肾炎等,为COL4A3或4或5基因突变所导致的遗传性肾脏疾病。AS的诊断依赖于临床表现、家系调查、肾脏穿刺活组织检查和基因检测等,但如患者眼、耳损害不突出,易被误诊或漏诊。为提高AS的确诊率并发现AS新的突变位点,本文报道1例伴COL4A5基因突变新位点的AS患者临床资料和诊治经过,并对相关文献进行复习总结。     

Alport综合征诊断中应注意的几个问题

Alport综合征(Alport syndrome, AS)为Ⅳ型胶原α链的基因突变导致的基底膜损伤,是一种表现为血尿、肾功能进行性减退的遗传性肾炎,常伴有感音神经性耳聋和眼部异常[1].国外一些资料表明AS并不罕见,估计其基因频率为1∶5000～1∶10000[2].在我国统计的2315例儿科肾活检材料中,27例(1.2%)被诊断为AS[3].AS最主要的遗传方式是X连锁显性遗传,约占85%,由COL4A5基因的突变引起;约10%～15%的AS家系呈常染色体隐性遗传,由COL4A3和/(或)COL4A4基因的突变引起;有极少部分病例呈常染色体显性遗传,可能与COL4A3和(或)COL4A4基因的突变有关[4].     

广东地区视网膜色素变性两大家系RHO基因突变分析

目的 分析广东地区两个常染色体显性遗传视网膜色素变性(autosomal dominant retinitis pigmentosa，ADRP)家系视紫红质（rhodopsin, RHO）基因突变，探讨基因突变与临床表型的关系。 方法 收集广东地区两个常染色体显性遗传视网膜色素变性家系的临床资料，对家系成员进行视力、视野、眼底镜检查；应用聚合酶链反应（PCR）和直接测序技术，对两个家系所有现存成员进行RHO基因检测。 结果 发现一家系患者为P347S杂合性突变，另一家系患者存在P171L杂合性突变，两家系的临床表现为发病早，病情进展快，表型较严重，该两家系正常成员均未发现RHO基因突变。 结论 RHO基因的P347S与P171L突变分别为该两家系视网膜色素变性的病因。该两种突变均导致较严重的临床表型，与分子基础一致。     

线粒体融合蛋白2突变所致的轴突性神经病变和视神经萎缩

目的：夏-马-图（CMT）神经病变可造成视神经萎缩从而出现视力缺损，这类病变被划分为遗传性运动与感觉神经病Ⅵ型（HMSN Ⅵ）。有报道称受累家族往往存在常染色体显性和隐性遗传，但是这种疾病的遗传学病因尚未明确。方法：纳入6个HMSN Ⅵ家系，均存在亚急性视神经萎缩，随后60％的患者视力缓慢恢复。对此进行详细的临床和遗传学研究。结果：在每一个家谱中，均发现存在一个独特的线粒体融合蛋白2（MFN2）基因突变。其中3个家系从第1代就出现MFN2突变，2个家系突变从父代遗传给子代，呈常染色体显性遗传。结论：MFN2是一种最近报道的导致轴突性CMT2A型病变的线粒体膜蛋白，有趣的是MFN2与视神经萎缩1（OPA1）存在功能重叠。这一蛋白异常可引起该常染色体显性遗传性视神经萎缩中最常见类型的发生。此外，由线粒体编码的氧化磷酸化表现也可在Leber遗传性视神经萎缩中见到。由此可见，常染色体显性HMSN Ⅵ疾病由MFN2突变所致，线粒体功能在视神经萎缩和周围神经病中起着至关重要的作用。     

先天性白内障限性遗传一家系

先天性白内障限性遗传一家系成都市第三人民医院眼科（６１１７３０）任绪超，郭玉芳多数先天性白内障是遗传性疾病，与染色体基因遗传有关，常见为常染色体显性遗传。但限性遗传非常少见，除干一中等１９９１年报告过一家系外，未见报道。笔者曾遇三代４例患者家系，现将...     

远端肌萎缩症一家系分析

遗传性远端肌萎缩症是一种少见的神经肌肉系统遗传性疾病。中年发病,常染色体显性遗传。主要以手小肌萎缩为主,进展慢,也可有胫前肌和腓肠肌萎缩。我们在遗传咨询门诊中发现1家系4代4人发病,呈常染色体延迟显性遗传。现报告如下。     

11例多囊肾临床分析

多囊肾是肾脏囊性疾病中最常见的一种,大多属于常染色体显性遗传,近年来由于分子遗传学的发,对本病认识日益深入,基因连锁分析技术证明至少有3种基因突变可引起常染色体显性遗传性多囊肾（ADPKD）,即FKDI、PKD2和PKD3.     

常染色体显性遗传多囊肾病的研究进展

常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)是一种常见的遗传性疾病,主 要由多囊肾病(polycystic kidney disease,PKD)1/PKD2基因突变引起,以双肾多发、进行性增大的囊肿为主要表现, 可同时伴有肾小球滤过功能减退、高血压、肝囊肿及脑动脉瘤,约45%的患者在60岁之前进展为终末期肾衰竭。 ADPKD基因测序可用于临床特征不典型、没有阳性家族史、影像学表现不明显的患者。在ADPKD阳性的家系中,影 像学检查是诊断ADPKD的主要手段。按身高调整后的肾总体积(height-adjusted total kidney volume,htTKV)和肾增长率 是目前常用的监测ADPKD进展和判断预后的指标。ADPKD暂无终止其疾病进展的有效治疗措施。ADPKD治疗药物 托伐普坦和伯舒替尼能延缓htTKV的增加,已在欧美等地区应用于临床。     

GJA8基因错义突变致先天性白内障一家系遗传分析

目的 通过使用外显子测序定位分析一先天性白内障家系中GJA8基因致病错义突变。方法 对2020年6月在昆明医科大学第二附属医院就诊的一个先天性白内障家系全体成员进行详细的临床眼科检查及全身查体。采集先证者及6个亲属外周血并提取基因组DNA,应用全外显子测序筛查可疑致病基因,使用生物信息工具对可疑基因突变进行致病性分析,并对家系全部成员进行Sanger测序验证候选致病突变。结果 外显子测序及生物信息学分析显示GJA8基因存在一个错义突变c.593G> A,p.R198Q,导致其第198位氨基酸残基由谷氨酰胺取代了原有的脯氨酸。氨基酸保守性分析显示该突变影响的氨基酸在物种间高度保守。在家系全部受检者中进行的Sanger测序结果表明该突变与疾病表型共分离,可以认定该突变是该突变为该家系的致病性突变,系谱分析显示该突变所致先天性白内障呈现常染色体显性遗传。结论 位于GJA8基因的错义突变c.593G>A,p.R198Q是导致该家系出现先天性白内障的遗传病因,遗传方式为常染色体显性遗传。     

点状掌跖角化病一汉族家系临床表型分析及AAGAB基因突变检测

目的 分析一个中国汉族人点状掌跖角化病(PPPK)家系临床表型及遗传学特征,探讨AAGAB基因突变情况.方法 2015年4月铜陵市人民医院通过PPPK家系调查,收集PPPK家系资料,分析临床表型及遗传学特征;对PPPK家系患者采用聚合酶链反应(PCR)扩增AAGAB基因10个外显子,对扩增产物进行直接测序.结果 患者表现为掌跖处迟发性、进行性增多、增大的角化性丘疹;第二代患者皮损明显重于第三代;同辈患者中,劳动强度大者,皮损症状重.遗传方式为常染色体显性遗传, PPPK家系家系患者AAGAB基因编码区无突变.结论 PPPK家系患者皮损严重程度与年龄、劳动强度有关,PPPK家系发病与AAGAB基因编码区突变无关联,PPPK存在其他致病基因.     

家族性低磷血症性佝偻病家系X染色体内肽酶同源性的磷酸调节基因新突变一例报道

家族性低磷血症性佝偻病（FHR）是罕见的遗传性佝偻病,由一组以肾脏磷酸盐运输缺陷导致排泄磷酸盐过多和低血磷为特征的疾病组成,其中最常见的类型为X-连锁显性遗传佝偻病（XLH）。XLH为X染色体内肽酶同源性的磷酸调节基因（PHEX基因）突变引起,发病率约为1/20 000,临床主要表现为不成比例的身材矮小、佝偻病、下肢畸形、血磷低,而血钙处于参考范围。本文报道了1个FHR家系的先证者及其主要家族成员,并进行基因测序,发现该家系中4例患者均有PHEX基因c.2066C>T（p.Ala689Val）杂合子突变,该突变为错义突变,且ESP6500、dbSNP、千人基因组数据库中均未收录该突变,为该家系的遗传咨询和今后的产前诊断提供依据。     

儿童原发性1型高草酸尿症一例报道并文献复习

原发性1型高草酸尿症（PH1）是一种常染色体隐性遗传病,临床表现为反复的肾脏结石和进行性肾钙质沉着症,通常在儿童期起病,病情呈进行性加重,最终会进展为终末期肾病。目前对于PH1的诊断,AGXT基因测序已经逐渐取代肝穿刺活检成为首选的诊断方法;PH1早期治疗主要为保守治疗。本文通过报道1例诊断明确的PH1患儿,分析并总结PH1的临床特征及管理方法,旨在为临床医生早期诊治该病提供参考。     

A clinicopathological study of Alport syndrome and detection of type IV collagen chains in Alport patients

OBJECTIVE To summarize the clinical and pathological findings of Alport syndrome (AS), detect the distribution of type IV collagen within basement membrane of patients with AS and evaluate the diagnostic value of indirect immunofluorescence (iIF) study of type IV collagen in AS.

METHODS Fourteen patients belonging to 12 families were collected from January 1990 to June 1996. The clinical examinations include biochemical examination, audiometry and ocular examination. IIF technique was used to detect the location of chains of type IV collagen in 6 renal and 5 skin specimens from 8 Alport patients.

RESULTS Among fourteen patients, 11 were male and 3 female (mean age 29.4 years). Microscopic hematuria was found in 13 patients, and recurrent gross hematuria in 7. All had proteinuria. Three patients presented nephrotic syndrome. Slowly progressive renal failure occurred in 10 of 11 males (11-39 years) and 1 female (40 years). Sensorineural deafness was observed in 9 patients particularly high frequency sound. Anterior lenticonus were presented in 2. Five families transmitted as X-linked dominant (XD) trait and 3 autosomal dominant, 3 autosomal recessive inheritance. In 7 renal biopsies, the findings by light microscopy mostly revealed focal and segmental sclerosis glomerulonephritis (4/7). The results of IF were negative in 4. Ultrastructural studies showed variable thickening, thinning of glomerular basement membrane (GBM) in 7 specimens with lamellation and basket wearing of GBM in 1. Using the iIF technique, the alpha 3, 4, 5 (IV) chains were observed to be absent within both GBM and EBM of 4 male XD-AS patients. Six patients were treated with hemodialysis, 2/6 with transplantation.

CONCLUSIONS Alport syndrome (AS) is a heterogeneous hereditary disease characterized by progressive hematuric nephritis with or without sensorineural hearing loss and ocular defects. Ultrastructural alterations of GBM are helpful to the diagnosis of AS. IIF study suggests that type IV collagen in basement membrane of AS was abnormal and iIF study of type IV collagen chains distribution is useful for confirming the diagnosis of AS.

     

A clinicopathological study of Alport syndrome and detection of type Ⅳ collagen chains in Alport patients

Objective To summarize the clinical and pathological findings of Alport syndrome (AS), detect the distribution of type Ⅳ collagen within basement membrane of patients with AS and evaluate the diagnostic value of indirect immunofluorescence (iIF) study of type Ⅳ collagen in AS.Methods Fourteen patients belonging to 12 families were collected from January 1990 to June 1996. The clinical examinations include biochemical examination, audiometry and ocular examination. IIF technique was used to detect the location of chains of type Ⅳ collagen in 6 renal and 5 skin specimens from 8 Alport patients.Results Among fourteen patients, 11 were male and 3 female (mean age 29.4 years). Microscopic hematuria was found in 13 patients, and recurrent gross hematuria in 7. All had proteinuria. Three patients presented nephrotic syndrome. Slowly progressive renal failure occured in 10 of 11 males (11-39 years) and 1 female (40 years). Sensorineural deafness was observed in 9 patients particularly high frequency sound. Anterior lenticonus were presented in 2. Five families transmitted as X-linked dominant (XD) trait and 3 autosomal dominant, 3 autosomal reccessive inheritance. In 7 renal biopsies, the findings by light microscopy mostly revealed focal and segmental sclerosis glomerulonephritis (4/7). The results of IF were negative in 4. Ultrastructural studies showed variable thicking, thinning of glomerular basement membrane (GBM) in 7 specimens with lamellation and basket wearing of GBM in 1. Using the iIF technique, the α 3, 4, 5 (Ⅳ) chains were observed to be absent within both GBM and EBM of 4 male XD-AS patients. Six patients were treated with hemodialysis, 2/6 with transplantation.Conclusion Alport syndrome (AS) is a heterogeneous hereditary disease characterized by progressive hematuric nephritis with or without sensorineural hearing loss and ocular defects. Ultrastructural alterations of GBM are helpful to the diagnosis of AS. IIF study suggests that type Ⅳ collagen in basement membrane of AS was abnormal and iIF study of type Ⅳ collagen chains distribution is useful for confirming the diagnosis of AS.     

先天性眼外肌纤维化伴少年白发家系的KIF21A基因突变分析

目的对先天性眼外肌纤维化(Congenital fibrosis of the extraocular muscles,CFEOM)伴少年白发家系进行候选致病基因KIF21A突变筛查。方法应用Wizard Genomic DNA Purification试剂从家系成员外周静脉血中提取基因组DNA;以先证者基因组DNA为模板,PCR扩增KIF21A基因外显子8、20和21的DNA序列,PCR产物纯化后进行DNA直接测序筛查突变位点。一旦发现可疑性变异,则采用DNA双向测序方法在其他家系成员进行疾病与突变共分离分析以及进一步确认其是否为致病性突变位点。结果该家系三代呈常染色体显性遗传,临床表型大致相同,可确诊为CFEOM1型。KIF21A基因突变筛查发现患者在第21外显子携带c.C2860T杂合性突变,正常成员没有,临床表型与基因型呈共分离。该突变为一个已知突变,可导致KIF21A蛋白第954位的精氨酸变为色氨酸(p.R954W)。结论 KIF21AR954W突变是导致该家系患者眼外肌纤维化致病的遗传基础,是否与少年白发相关尚待进一步研究。     

前列腺素受体4 与肾脏疾病相关性研究进展

前列腺素受体4（prostaglandin receptor 4,EP4）是内源性脂质介质前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）的作用受体,属G-蛋白偶联受体（G protein coupled receptor,GPCR）的一种。EP4 在体内分布广泛,几乎在所有组织、脏器表达。在肾脏,肾小球旁颗粒细胞、肾小球上皮细胞、远曲小管和皮质集合管上皮细胞均有EP4 的高度表达。因EP4 可同时与Gs、Gi 蛋白途径偶联,与血管张力、氧化应激、炎症、细胞增殖等生理功能和病理生理过程密切相关。目前通过对全身性及肾组织特异性EP4 敲除小鼠模型的研究和选择性EP4 激动剂/拮抗剂的作用研究,证明EP4 在肾脏发挥重要作用,其PGE2-EP4 信号通路同时能产生保护和不良的影响。该 文将EP4 与肾脏疾病,包括肾性高血压、肾缺血/ 再灌注损伤、肾源性尿崩症、肾小球肾炎、肾小球硬化、慢性肾脏病及常染色体显性遗传性多囊肾病发生发展的相关性进行分析和总结。