生物标志物在特发性肺纤维化中的临床价值

特发性肺纤维化（IPF）以成纤维细胞灶进行性积聚和肺泡结构破坏为特点的慢性间质性肺炎。由于发病和进展机制未完全阐明，目前缺乏有效的早期筛查和治愈方法，患者总体预后差，中位生存期仅2~4年。近年，多篇研究证实数十种参与IPF发展过程的分子可作为潜在生物标志物。这些生物标志物可以在IPF的早期诊断（如SP-D、MMP-7、骨桥蛋白）、判断预后（如端粒酶长度、KL-6、mtDNA、HSP-70、LOXL2、CXCL13、miRNA、ICAM-1、CCL18）、指导治疗（如 TOLLIP rs3750920 基因型、SAMS评分、SP-D）、提供新的治疗靶点（如TERT、TERC、RTEC、PARN）等方面发挥重要作用。     

肿瘤标志物在特发性肺纤维化患者的表达及意义

目的探讨多种肿瘤标志物在IPF患者表达的意义。方法检测27例特发性肺纤维化患者和24例正常对照外周血多种肿瘤标志物（AFP、CEA、CA125、CA153、CA199）,同时检测了患者肺功能等临床指标。结果27例IPF患者外周血AFP、CEA、CA125、CA153、CA199均明显高于正常对照组,具有显著性差异（P〈0．05）;经激素治疗后,27例IPF患者外周血CA199、CA125、CA153明显下降（P〈0．05）,IPF患者外周血CA199与FEV1／FVC％呈明显负相关（r=-0．538,P=0．004）;各肿瘤标志物与ESR和CRP无相关（P〉0．05）。结论肿瘤标志物尤其CA199反应了IPF病情的严重度,是预后不良的指标,可能提示肺纤维化进展,但与疾病活动无关。     

肿瘤标志物与特发性肺纤维化关系初步探讨

目的探讨多种肿瘤标志物与特发性肺纤维化（IPF）之间的关系,并对预后进行相关分析,研究其在IPF中的作用和价值。方法回顾性分析北京协和医院2000年1月至2010年6月IPF患者的临床资料,对其中未发现肿瘤证据且进行外周血多种肿瘤标志物[甲种胎儿球蛋白（AFP）、癌抗原50（CA50）、癌抗原24-2（CA24-2）、癌胚抗原（CEA）、糖链抗原19-9（CA19-9）、癌抗原125（CA125）、癌抗原15-3（CA15-3）、组织多肽抗原（TPA）、神经特异烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（Cyfra211）]检测的43例IPF患者进行统计分析及随访。结果 43例无肿瘤证据的IPF患者外周血CEA、CA19-9、CA125、CA15-3、TPA水平均明显高于正常值,AFP、CA50、CA24-2、NSE、Cyfra211无明显升高。多种肿瘤标志物与6分钟步行距离、用力肺活量占预计值百分比（FVC%pred）、肺总量占预计值百分比（TLC%pred）、一氧化碳弥散率（DLCO/VA）、PaO2、氧合指数（PaO2/F iO2）、肺泡动脉血氧分压差（P（A-a）O2）、支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞分类及CD4/CD8各参数间无明显相关性。根据血清CEA、CA19-9、TPA水平分组,CA19-9升高组生存时间明显低于正常组（P〈0.05）;CEA、TPA升高组生存时间与正常组比较无显著差异（P〉0.05）。糖皮质激素治疗组和非糖皮质激素治疗组生存时间无显著差异（P〉0.05）。结论 IPF患者多种肿瘤标志物升高,尤其CA19-9呈明显升高,升高程度与疾病严重程度无明显相关性,但与预后明显相关,可提示疾病进展,是预后不良的标志。     

浸润性乳腺癌组织中E-cad基因表达和启动子甲基化的检测及其意义

目的：观察乳腺癌组织中E钙黏素（E-cad）蛋白表达与乳腺癌临床特点、病理学特征以及E-cad基因启动子甲基化的关系,探讨其作为乳腺癌早期诊断和预后评估指标的可行性和临床意义。方法：收集62例乳腺癌组织标本和20例乳腺增生组织标本,采用免疫组织化学法检测E-cad蛋白表达情况;采用甲基化特异性聚合酶链反应（MSP）检测E-cad基因启动子甲基化状态。 结果： E-cad蛋白阳性表达以细胞膜为主,乳腺癌组织中E-cad蛋白的阳性表达率（51.6%)低于乳腺增生组织（80.0%）(P<0.05);乳腺癌组织中E-cad 基因甲基化率（62.9%）高于乳腺增生组织(35.0%) (P<0.05);乳腺癌组织中,E-cad蛋白表达水平与肿瘤临床分期、组织分化程度和淋巴结转移有关联(P<0.05);与患者年龄、肿瘤大小、部位及雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、表皮生长因子受体2（Her-2）的表达无关联（P>0.05）;E-cad蛋白阴性表达的乳腺癌组织中,E-cad基因启动子甲基化率(76.7%)高于E-cad蛋白阳性表达的乳腺癌组织(50.0%)（P<0.05)。结论：启动子甲基化导致的E-cad蛋白表达降低与乳腺癌发生发展有关联,E-cad可能成为乳腺癌患者早期诊断和预后评估的指标。     

黏蛋白MUC5B启动子rs35705950多态性与特发性肺纤维化易感性的研究*

目的 探讨黏蛋白MUC5B启动子rs35705950 G>T多态性与新疆地区维吾尔族人群特发性肺纤维化（IPF）遗传易感性的相关性。方法 选取2015年6月—2018年6月新疆维吾尔自治区人民医院维吾尔族IPF患者88例为IPF组。对照组88例主要来自急诊门诊就诊及健康管理中心体检的无慢性疾病的维吾尔族患者,与IPF组1∶1配对。采用PCR-直接测序法分别检测IPF组及对照组MUC5B启动子rs35705950 G>T多态性,并分析各基因分布频率与IPF的相对危险度。结果 IPF组与对照组中的GT突变基因型和野生GG基因型构成的比较,差异无统计学意义（P?>0.05）;两组等位基因G和等位基因T的比较,差异无统计学意义（P?>0.05）。结论 新疆地区维吾尔族人群MUC5B启动子rs35705950 G>T多态性与IPF的发生可能无相关。     

特发性肺纤维化预后相关因素的回顾性研究

目的探讨基线临床指标和肺生理状况对评估特发性肺纤维化(IPF)预后的意义。方法以2002年1月1日至2010年7月31日在南京大学医学院附属鼓楼医院确诊的84例IPF患者为研究对象,评估年龄、性别、吸烟史、糖皮质激素治疗、确诊前病程、体重指数、杵状指、氧合指数(PaO2/FiO2)、C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、血清乳酸脱氢酶(LDH)、血白蛋白(ALB)等基线临床和肺功能指标对IPF患者预后的影响。采用单因素Cox比例风险回归模型评估各指标对患者死亡风险度的影响,采用Kaplan-Meier检验比较各组间生存率。结果 IPF患者确诊后中位生存期为34.7个月。氧合指数以及用力肺活量(FVC)、肺活量(VC)、肺总量(TLC)、一氧化碳弥散量(DLCO)的实测值占预计值百分比(%pred)均能影响IPF患者的死亡风险(HR值0.940～0.994,P均<0.01)。上述各指标的组间生存率比较均有统计学差异(Log-rank值5.288-23.405,P均<0.05)。此外,血清LDH升高组与正常组的组间生存率亦有显著差异(Log-rank值6.092,P=0.014)。结论基线氧合指数和肺功能各指标(FVC%pred、VC%pred、TLC%pred、DLCO%pred)可能对IPF患者的预后有指示作用。血清LDH升高与否亦可能与IPF生存有关联。     

重视特发性肺纤维化的并发症

特发性肺纤维化（IPF）患者常发生肺动脉高压、肺气肿等多种并发症,上述并发症影响IPF疾病进程及预后。对IPF并发症进行及时诊治可改善临床症状并最终延缓疾病进展及改善患者长期预后,因此需重视IPF相关并发症的诊治新进展。本文对IPF相关并发症的流行病学、发病机制、诊疗等方面进行了总结,并提出相关思考,为完善IPF的诊疗提供依据。     

HYAL2基因 DNA 甲基化水平可用于甲状腺良恶性肿瘤的鉴别诊断

目的 通过比较甲状腺良恶性肿瘤组织样本中HYAL2基因CpG位点甲基化水平的差异,评估其作为甲状腺癌鉴别诊断分子标志物的潜在价值。方法 采用飞行时间质谱检测 190对甲状腺乳头状癌（PTC）病例和年龄、性别配对的甲状腺腺瘤中HYAL2基因启动子区域CpG位点的甲基化水平。采用免疫组化检测另外55对匹配的甲状腺良恶性肿瘤患者的HYAL2蛋白表达水平。Logistic回归分析用于评估甲基化水平每降低10%与早期PTC之间的关联并计算比值比（OR）。受试者工作特征曲线及曲线下面积（AUC）用于评估HYAL2基因特定CpG位点甲基化水平改变作为分子标志物的效能。结果 HYAL2_CpG_3位点低甲基化与早期PTC显著相关（OR=1.51,P=0.001）,且该关联在Ⅰ期PTC中依旧显著（OR=1.42,P=0.007）。年龄分层分析显示HYAL2_CpG_3甲基化水平降低与早期PTC关联在年龄小于50岁的人群中显著高于高年龄组（OR：1.89 vs 1.37;P<0.05）,且低年龄组人群中AUC最高,为0.787。免疫组化结果显示早期PTC中HYAL2蛋白表达水平显著高于甲状腺良性肿瘤。结论 HYAL2基因启动子区域甲基化水平改变与早期PTC的关联,并为DNA甲基化改变作为甲状腺良恶性肿瘤鉴别诊断的标志物提供了新思路。     

MUC5B和TOLLIP基因多态性对特发性肺纤维化患者预后评估的临床研究

目的了解中国特发性肺纤维化(IPF)患者MUC5B和TOLLIP的基因多态性变异状况,探讨其能否作为IPF患者精确治疗和判断预后的基因生物标志物。方法纳入IPF患者126例,随访并采集患者基线特征、肺总量(TLC)、用力肺活量(FVC)、一氧化碳弥散功能(D_LCO)、影像学变化;采用化学发光酶免疫检测法和酶联免疫吸附法检测外周血血清涎液化糖链抗原-6(KL-6)和B淋巴细胞趋化因子CXCL13基线水平;聚合酶链反应测定基因MUC5B rs35705950及TOLLIP rs5743890、rs5743894单核苷酸多态性(SNP)。结果 126例IPF患者TOLLIP SNP rs5743890和rs5743894均为AA型,占100.0%;MUC5B SNP rs35705950表达为GG型患者116例,占92.1%,GT型患者10例,占7.9%,未检测到TT型患者。GT型和GG型患者的年龄和未吸烟者的分布趋势无明显差异(P0.05);与GG型患者比较,GT型患者的FVC、D_LCO和TLC年变化程度,KL-6和CXCL13水平,网格状和蜂窝状病变年变化程度,以及死亡率均明显降低,其中位生存时间明显高于GG型患者(P0.05)。结论中国IPF患病人群存在基因多态性现象。MUC5B rs35705950和TOLLIP rs5743890、rs5743894基因亚型在中国IPF患病人群中突变率低。GT型较GG型患者肺功能减损和影像学病变进展慢,KL-6和CXCL13水平低,预后较好。     

干扰素γ联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化１３例的疗效观察

特发性肺纤维化（IPF）是原因不明的以普通型间质性肺炎（UIP）为特征性病理改变的一种慢性间质性肺疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。近年来IPF发病率和病死率均呈上升趋势．IPF确诊后平均存活率为2-4年，平均5年存活率低。与癌症的预后相似。其治疗以糖皮质激素类药物为主，但疗效甚微甚至无效。新近研究表明干扰素（IFN）-γ具有抗纤维化作用，能改善IPF的病情。南京医科大学附属常州二院呼吸科自2002年9月至2006年3月应用IFN-γ联合糖皮质激素治疗IPF患者13例，取得了一定的经验和体会，现报道如下：     

临床和肺生理指标与特发性肺纤维化预后的相关性研究

目的 探讨临床指标、肺功能和动脉血气指标与特发性肺纤维化(IPF)患者预后的关系.方法 经临床诊断的49例IPF患者行呼吸困难评分、肺功能和动脉血气检测.采用Kaplan-Meier检验比较组间生存率,采用Cox比例风险回归评价各指标的死亡风险度.结果 在平均随访31个月内,IPF患者诊断后的中位生存期为25.7个月.糖皮质激素和(或)细胞毒类药物不能改变IPF患者的预后.单因素Cox比例风险回归分析显示,呼吸困难评分、肺泡动脉血氧分压差(PA-aO2)、用力肺活量占预计值百分比(FVC%pre)、肺总量占预计值百分比(TLC%pre)和一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO%pre)是影响IPF患者预后的因素(P＜0.05),多因素Cox比例风险回归分析结果表明仅TLC%pre[HR=0.98,95%CI(0.95,0.99),Wald值=4.16,P=0.04]和DLCO%pre[HR=0.97,95%CI(0.94,0.99),Wald值=4.35,P=0.047是影响lPF患者预后的主要因素.结论 糖皮质激素和(或)细胞毒类药物不能改变IPF患者的预后.TLC%pre和DLCO%pre是影响肼患者预后的主要因素,与IPF患者预后呈正相关.     

特发性肺纤维化预后因素研究进展

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)预后非常差,诊断后的生存期为2~3年,IPF病人预后因素的研究为临床医生的治疗和新药开发提供重要检测指标,临床、肺生理、影像学、支气管肺泡灌洗液等参数都为IPF病人提供重要的预后信息,但需要进一步研究加以证实。     

基质金属蛋白酶对激素治疗特发性肺间质纤维化效果的评价作用

目的探讨基质金属蛋白酶(MMPs)的表达与激素治疗特发性肺间质纤维化(IPF)效果的关系。方法应用明胶酶谱法检测37例IPF进展期患者分为糖皮质激素治疗前组(IPF1组)、治疗3个月组(IPF2组)和治疗6个月组(IPF3组)和35例健康者(对照组)血清中以酶原形式表达的明胶酶A(ProMMP-2)和B(ProMMP-9)及以活性形式表达的明胶酶A(MMP-2)和B(MMP-9)的水平。结果IPF1组血清ProMMP-9、MMP-9、ProMMP-2和MMP-2的水平与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05);IPF2和IPF3组患者血清ProMMP-9、MMP-9、ProMMP-2和MMP-2水平与IPF1组比较,差异亦有统计学意义(P<0.05),但与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论MMPs参与了肺损伤、修复及肺间质纤维化的形成过程,其表达水平与进展期肺纤维化的程度及激素治疗效果相平行。     

Clinical features and outcomes of 210 patients with idiopathic pulmonary fibrosis

Background Idiopathic pulmonary fibrosis （IPF） is a lethal chronic interstitial lung disease （ILD） of unknown cause and having a variable and unpredictable course.This study aimed to summarize the clinical features and follow-up outcomes and to identify potential factors useful for the assessment of prognosis in IPF.Methods Two hundred and ten patients hospitalized and diagnosed as IPF in our unit from January 1999 to June 2007 were enrolled into this study.The baseline demographic,clinical,radiologic and physiologic characteristics were summarized.Clinical follow-up data until February 2010 were collected,and the median survival time and 1-,2-,and 5-year survival rates,as well as the influences of the summarized baseline variables on the prognosis were analyzed.Results The age at diagnosis as IPF was （64±10） years,the duration before diagnosis of 106 patients （50％） was shorter than 2 years,and 73％ were males.One hundred and forty-five patients （69％） had a history of smoking with a median pack-year of 18.Eighty-nine patients （42％） had emphysema and 62 patients （29％） pulmonary arterial hypertension （PAH）.One hundred and twenty-four patients were followed up,of which 99 patients died from various causes including respiratory failure related to IPF （93％）.The follow-up period was （21±23） months.The median survival time was 38months.The 1-,2-,and 5-year survival rates were 61％,52％,and 39％,respectively.Multivariate analysis showed clubbing,PAH,duration from initial onset to diagnosis,and forced expiratory volume in 1 second （FEV1）/forced vital capacity （FVC） were independent prognostic indicators of IPF.Conclusion IPF patients who have clubbing,PAH,a higher FEVJFVC,and a short duration from initial onset to diagnosis have a poorer outcome.     

性别-年龄-肺功能分期与复合生理指数对特发性肺纤维化患者死亡风险的预测价值比较研究

背景　性别-年龄-肺功能（GAP）分期和复合生理指数（CPI）均作为预测特发性肺纤维化（IPF）患者死亡风险的工具,常被国内外学者使用,而哪一种模型更具有优势或临床应用价值,目前鲜见报道。目的　探讨GAP分期与CPI对IPF患者死亡风险的预测价值。方法　选取2012-2019年在同济大学附属上海市肺科医院确诊的有完整临床数据及回访记录的200例IPF患者为研究对象,其中男181例（90.5%）,女19例（9.5%）;年龄41~85岁,平均年龄（66.0±7.6）岁。分别使用GAP分期与CPI评分对患者进行分组,GAP Ⅰ期109例（54.5%）,GAPⅡ期75例（37.5%）,GAPⅢ期16例（8.0%）;CPI评分≤41分99例（49.5%）,CPI评分>41分101例（50.5%）。对不同GAP分期及CPI分组下IPF患者的临床、影像学、肺功能等特征进行比较,发现其符合GAP分期与CPI的模型分布特征。使用Cox比例风险回归模型对IPF患者的预后因素进行分析,并绘制两模型预测IPF患者死亡率的受试者工作特征曲线（ROC曲线）计算两模型ROC曲线下面积（AUC）,利用Medcalc 软件分析两模型在总体以及不同时间点上对IPF死亡风险的预测能力。结果　Cox比例风险回归模型结果显示,GAP评分高〔HR=1.038,95%CI（1.023,1.054）〕、CPI评分高〔HR=1.509,95%CI（1.286,1.771）〕、GAP Ⅱ期〔HR=2.622,95%CI（1.536,4.475）〕、GAP Ⅲ期〔HR=4.002,95%CI（1.947,8.226）〕是IPF患者预后的独立危险因素（P<0.05）。GAP分期预测IPF患者1年内死亡率、2年内死亡率、3年内死亡率、总体死亡率的AUC分别为0.685〔95%CI（0.616,0.749）〕、0.675〔95%CI（0.606,0.740）〕、0.642〔95%CI（0.571,0.708）〕、0.668〔95%CI（0.598,0.733）〕,CPI预测IPF患者1年内死亡率、2年内死亡率、3年内死亡率、总体死亡率的AUC分别为0.750〔95%CI（0.684,0.809）〕、0.745〔95%CI（0.679,0.804）〕、0.735〔95%CI（0.669,0.795）〕、0.745〔95%CI（0.679,0.804）〕。GAP分期与CPI预测IPF患者2年内死亡率、3年内死亡率、总体死亡率的AUC比较,差异均有统计学意义（Z=2.193,P=0.028 3;Z=2.918,P=0.003 5;Z=2.529,P=0.011 4）;GAP分期与CPI预测IPF患者1年内死亡率的AUC比较,差异无统计学意义（Z=1.799,P=0.072 1）。结论　CPI与GAP分期对于IPF预后均是非常有效的预测指标,且CPI在总体死亡率以及2年、3年内死亡率的预测上明显优于GAP分期,但AUC仅为0.64~0.75,其准确预测能力有限,仍需探索建立更为实用有效的风险预测模型。     

3D-胸部CT估算肺纤维化程度在特发性肺纤维化预后分析中的应用

 目的 探讨3D-CT（three-dimensional CT）估算的肺纤维化体积（fibrotic lung volume,FLV）占肺总体积（total lung volume,TLV）的百分比（简称CT_FLV/TLV%）是否可预测特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）患者的预后。方法 纳入复旦大学附属中山医院2012年3月1日—7月31明确诊断为IPF的患者。记录患者一般情况、肺功能参数、圣乔治评分、GAP评分、氧饱和度和CT_FLV/TLV%等,分析各指标对患者生存期的影响。患者随访至2020年7月31日。结果 共纳入10例IPF患者,最长随访时间96个月,最短5个月,平均37.3个月。CT_FLV/TLV%与患者预后密切相关,CT_FLV/TLV%≤15的患者较CT _FLV/TLV%>15的患者具有明显的生存优势,两组差异有统计学意义（t=-2.93,P<0.05）。基线一氧化碳弥散量占预计值百分比（percentage of carbon monoxide diffusing capacity in the predicted value,DLCO% pred）与患者预后呈正相关（r=0.690,P=0.026）。基线GAP评分与生存有负相关趋势,但差异无统计学意义。用力肺活量（forced vital capacity,FVC）和用力肺活量占预计值百分比（percentage of FVC in the predicted value,FVC% pred）与患者预后无明显相关性。结论 采用3D-CT估算CT_FLV/TLV%可初步预测IPF患者预后;CT _FLV/TLV%或可预测IPF患者的生存期。