听觉传出神经及其第二信使与氨基糖甙类耳毒性

氨基糖甙类抗生素耳中毒导致的感音神经性聋－直是耳科学研究的一个重要课题，近年研究表明，ＡｍＡｎ耳毒性与听觉传出神经和第二信使系统等生人机制有关。本文就二者与ＡｍＡｎ耳毒性的关系进行综述。     

卡那霉素耳毒性和肾毒性关系的研究

目的探讨氨基甙类抗生素（ＡｍＡｎ）耳每性和肾毒性之间的关系。方法以豚鼠为实验动物,按４００ｍｇ．ｋｇ＾－１．日＾－１肌注卡那霉素１０天后,通过听性脑干反应（ＡＢＲ）测定,耳蜗铺片和透射电镜观察及肾脏功能和形态学改变,观察了豚鼠肌注卡那霉素（ＫＭ）后耳毒性和肾毒性的变化,并进行统计学分析。结果及结论ＫＭ中毒后豚鼠听力下降和肾脏功能的改变二者之间无线性关系,即ＫＭ所产生的耳毒性和肾毒性无相关性。进一步     

氨基甙类抗生素的耳毒性机理及其预防的新进展

半个多世纪以来氨基甙类抗生素（Ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ　ａｎｔｉｂｉ－ｏｔｉｃｓ,ＡｍＡｎ）成为抗革兰氏阴性细菌的有效的广谱抗生素。尽管它有其耳毒性和肾毒性,尤其是导致不可逆的感音神经性聋,但由于它们具有性质稳定、抗菌谱广、杀菌力强、使用简便、价格便宜等优点,ＡｍＡｎ仍为目前临床治疗严重感染的主要抗菌药物之一,特别是肺囊性纤维性变（ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）及进行腹膜透析的患者需有经常使用ＡｍＡｎ,并且随着结核病发病率在世界范围内的回升及结核菌耐药性的不断增强,该类抗生素的应用将呈现增…     

氨基糖甙类抗生素致聋的分子和细胞水平的机理

对氨基糖甙类抗生素（ＡｍＡｎ）的耳毒性机理，提出新的解释，分子遗传学研究提示ＡｍＡｎ致聋的机理是由于内耳毛细胞线粒体功能失常所致。     

西南地区氨基甙类抗生素致聋及mt DNA 12S rRNA基因突变的检测

早在氨基甙类抗生素 (ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ,ＡｍＡｎ)使用之初就发现其有耳毒性 ,可引起内耳严重损害 ,导致不可逆的听力丧失。但由于ＡｍＡｎ对治疗革兰阴性菌感染效果好 ,且不易引起过敏反应 ,价格不高 ,故在临床上仍广泛使用 ,尤其在西南较落后地区 ,已成为引起耳聋的重要环境因素。这种对ＡｍＡｎ的易感性有明显个体差异和家族聚集现象并呈母系遗传 (即线粒体遗传 )。氨基甙类抗生素致聋(ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｉｎｄｕｃｅｄｄｅａｆｎｅｓｓ,ＡＡＩＤ)的发生与线粒体ＤＮ…     

黑素和抑制剂对顺铂耳毒性的影响

作回顾了顺铂药效学、耳毒性及黑素和一些抑制剂对其耳毒性的影响；并就黑素、磷霉素和自由基清除剂ＬＡＺＡＲＯＩＤＳ与顺铂耳毒性的相互关系进行了实验研究，认为黑素是影响顺铂耳中毒易感性的一个肯定因素，磷霉素和Ｕ７８５１７Ｆ有希望成为预防顺铂耳中毒的保护剂。     

卡因酸耳蜗毒性的电生理学研究

目的：观察谷氨酸类受体激动剂卡因酸（ＫＡ）对豚鼠耳蜗的毒性作用。方法：健康杂色豚鼠８只，每只动物经圆膜给予６０ｍＭ ＫＡ１μｌ，于用药前及用药后１２ｈ分别检测听神经复合动作电位（ＣＡＰ），耳蜗微音电位（ＣＭ）和畸变产物耳声发射（ＤＰＯＡＥ）之２ｆ２－ｆ２。结果：用药后ＣＡＰ明显下降或消失（Ｐ〈０．００１），而ＣＭ和ＤＰＯＡＥ无明显变化。结论：ＫＡ对初级听觉传入神经末梢具有选择性毒性作用。     

聚DL—天冬氨酸对庆大霉素耳毒性拮抗作用的实验研究

目的 研究聚ＤＬ－天冬氨酸（ＰＡＡ）对Ｆ－３４４大鼠庆大霉素（ＧＭ）耳毒性的拮抗作用。方法 选用健康Ｆ－３４４大鼠５０只,随机分４组：Ｉ为ＧＭ、Ⅱ为ＰＡＡ＋ＧＭ、Ⅲ为ＰＡＡ、Ⅳ为生理盐水对照组;通过观测４组大鼠不同时期、不同频率听性脑干反应（ＡＢＲ）阈值的改变;计数耳蜗毛细胞死亡率,以观察ＰＡＡ对Ｆ－３４４大鼠ＧＭ耳蜗毒性的拮抗作用;用双向扩散血清培养基检测法观察ＰＡＡ对ＧＭ抗菌活性的影响。结果     

罂粟碱对豚鼠利尿酸钠耳毒性的治疗作用（摘要）

罂粟碱对豚鼠利尿酸钠耳毒性的治疗作用（摘要）韩睿，白秦生，李随勤一、材料和方法：耳廓反射灵敏，体重３００～５００ｇ的健康染色豚鼠４５只，随机分为５０ｍｇ／ｋｇ利尿酸钠（ＥＡ）组，５０ｍｇ／ｋｇＥＡ加１ｍｇ／ｋｇ盐酸罂粟碱组；５０ｍｇ／ｋｇＥＡ加１０ｍ...     

L—甲状腺素预防庆大霉素耳毒性的机制探讨

目的：观察Ｌ－甲状腺素对豚鼠庆大霉素耳毒性的预防作用，并对机制进行探讨。方法通过ＡＢＲ测试，耳蜗铺片毛细胞计数，血液和外淋巴庆大霉素药代动力学分析等方法，对肌注庆大霉素（１２０ｍｇ．ｋｇ＾－１／．日＾－１）组、肌注相同剂量庆大霉素并同时口服Ｌ－甲状腺素（５０μｇ．ｋｇ＾－１．日＾－１）的合并用药组，以及相应对照组的豚鼠在用药一周和用药二周时的内耳形态，功能进行观察。结果用药二周后，合并用药组ＡＢＲ     

乙酰胆碱对豚鼠外毛细胞的电压依赖性外向整流钾电流的影响

目的 观察乙酰胆碱（ＡＣｈ）对不同长度豚鼠耳蜗外毛细胞（ＯＨＣ）电压依赖性外向整流钾电流的影响，分析 ＡＣｈ对钾电流激活动力学的影响。方法 全细胞膜片钳技术。结果１００μｍｏｌ／Ｌ的ＡＣｈ对短ＯＨＣ电压依赖性外向整流钾电流的影响较大，刺激电压为５０ｍＶ时，最大外向电流的幅度增加了３４．８％。ＡＣｈ对峰电流的影响大于稳态电流，改变了外向整流钾电流的动力学特征。ＡＣｈ将ＯＨＣ的零电流电位向超极化方向移位约５ｍＶ。1００μｍｏｌ／Ｌ的ＡＣｈ使ＯＨＣ电压依赖性外向整流钾电流的激活动力学发生改变，Ｖ（１／２）＝（－５２．３８±３．９８）ｍＶ，较作用前明显超极化，激活的电压敏感性也提高，Ｓ＝（４０±４．１４）ｍＶ（ｎ＝５）。结论ＡＣｈ增加了ＯＨＣ电压依赖性外向整流钾通道的电导，使通道的激活电压向超极化方向移位。ＡＣｈ的作用是使ＯＨＣ超极化。     

庆大霉素肾毒性和耳毒性的关系实验研究及其与中医肾虚相关性探讨

我们应用血浆尿素氮、血浆肌酐、脑干电位、肾脏组织病理和耳蜗铺片观察庆大霉素引起的豚鼠肾功能和听功能改变，以及肾小管和耳蜗毛细胞的病理改变，发现用药期间，在出现耳毒作用之前先出现了肾毒作用，在出现耳毒作用时豚鼠表现为中医肾虚证候．实验证实肾功能的变化是耳中毒的先兆，提示临床上应用庆大霉素过程中，可以通过监测肾功能指标，若发现肾功能损害可以及早停药，可防止中毒性聋的发生；且发现实验结果与中医肾主耳理论相吻合，由此笔者提出庆大霉素中毒性聋中医肾虚假说，并探讨了肾毒性和耳毒性关系与中医肾虚的相关性．     

L—NAME对顺铂耳毒性影响的实验研究

目的：本研究旨在通过建立顺铂内耳中毒的动物模型，探索一氧化氮合酶（NOS）在顺铂的耳毒性机制中的影响，为临床预防和治疗顺铂的耳毒性提供理论依据。方法：将豚鼠随机分成三组。对照组给予生理盐水；试验组给予顺铂；拮抗组预先给予N－硝基－L－甲基－精氨酸（L－NAME）后再给顺铂。对耳蜗的iNOS的活性进行免疫组化的研究，对LNAME对顺铂的耳蜗损害所起的作用进行扫描电镜观察。结果：光镜下，对照组螺旋器的结构正常，呈iNOS阴性染色，试验组的内、外毛细胞明显变性，呈iNOS阳性染色。扫描电镜下，对照组内、外毛细胞的纤毛排列整齐；试验组的绝大部分内、外毛细胞的纤毛散乱，倒伏，甚至消失；拮抗组的大多数内、外毛细胞的纤毛排列整齐，少数可见纤毛融合或消失。结论：一氧化氮（NO）在顺铂的内耳毒性作用机制中发挥着重要的作用，应用NOS的拮抗剂可以减轻其内耳毒性。     

氨基糖甙类抗生素耳毒性机制研究

氨基糖甙类抗生素的耳毒性作用机制还不清楚,学说较多,最近又提出这类抗生素与内耳感觉细胞的磷脂类结合而发挥毒性作用,破坏感觉细胞表面的多糖蛋白复合物,阻止耳石膜位移,影响毛细胞换能等机制的新学说。内耳色素与氨基糖甙类抗生素结合,有降低其毒性的作用。在一定条件下受损的毛细胞可以再生。     

线粒体DNA缺失突变在氨基糖苷类抗生素耳毒易感？…

目的 建立大鼠线粒体ＤＮＡ（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＤｎＡ，ｍｔＤＮＡ）缺失突变模型，探讨ｍｔＤＮＡ缺失突变在氨基糖苷类抗生素（ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，ＡｍＡｎ）耳毒易感性中的作用。方法 取Ｗｉｓｔａｒ大鼠随机分为Ａ、Ｂ两组，每组１５只，其中Ａ组大鼠以皮下注射阿毒素（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ＤＯＸ）２ｍｇ／ｋｇ体重，每周２次３个月，Ｂ组则以生理盐水取代ＤＯＸ，然后     

鼓阶电刺激后螺旋神经节神经元Na~＋－K~＋－ATP酶和耳蜗传出神经AChE实

用０．１～１．０ｍＡ电流刺激卡那霉素致聋豚鼠耳蜗３小时。三个月后，经组织学处理用积分吸光度定量测定螺旋神经节神经元（ＳＧＮ）Ｎａ￣＋－Ｋ￣＋－ＡＴＰ酶和耳蜗传出纤维乙酰胆碱酯酶（ＡＣｈＥ）。实验结果表明０．１ｍＡ级可增强上述酶的活性；０．４ｍＡ级酶活性无改变；１．０ｍＡ级可显著抑制酶的活性。认为０．１～０．４ｍＡ级电流对豚鼠耳蜗是安全临界域，在人工耳蜗植入电路设计时，有参考意义。     

鼓阶电刺激后螺旋神经节神经元Na^＋—K^＋—ATP酶和耳蜗传出神…

用０．１～１．０ｍＡ电流刺激卡那霉素致聋豚鼠耳蜗３小时。三个月后，经组织学处理用积分吸光度定量测定螺旋神经节神经元（ＳＧＮ）Ｎａ＾＋－Ｋ＾＋－ＡＴＰ酶和耳蜗传出纤维乙酰胆碱酯酶（ＡＣｈＥ）。实验结果表明０．１ｍＡ级可增强上述酶的活性；０．４ｍＡ级酶活性无改变；１．０ｍＡ级可显著抑制酶的活性。认为０．１～０．４ｍＡ级电流对豚鼠耳蜗是安全临界域，在人工耳蜗植入电路设计时，有参考意义。     

顺氯氨铂的耳毒性

由于抗癌药物顺铂的广泛应用,对其副作用,如耳毒性引起临床普遍关注。本文就顺铂耳毒性特点、中毒因素、病理改变、中毒机制及预防方法等方面作简要综述。认为严密观察、给予适当治疗,可望改善其耳毒性作用。     

顺铂及其耳毒性

顺铂是一种用于化疗的铂制剂，在临床上广泛应用于抗肿瘤治疗。然而由于顺铂所具有的肾毒性和耳毒性以及神经毒性等毒副作用，致使其临床应用受到一定的限制。顺铂损害耳蜗的三个主要靶目标分别是血管纹和毛细胞以及螺旋神经节，这三个靶目标在顺铂的作用下都以细胞凋亡的方式实现其程序化自我毁灭，因此顺铂耳中毒模型是一个典型的内耳细胞凋亡模型。顺铂造成的细胞内氧自由基活动增加和抗氧化酶类的活性丧失是产生细胞损害的重要因素之一，因而抗氧化治疗可有效降低顺铂对耳蜗中上述三个靶目标的破坏程度。顺铂在Caspase（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶）径路上激发的毛细胞凋亡是首先启动Caspase－8的活动，说明毛细胞膜表面的细胞死亡因子受体是顺铂诱导毛细胞凋亡的一根导火索；螺旋神经节细胞的凋亡却是被顺铂同时启动了Caspase－8和Caspase－9，因此螺旋神经节细胞的凋亡不但是因为细胞膜表面的死亡因子受体因受顺铂刺激而发出凋亡的信号，而且还会被从线粒体释放出的细胞色素C启动其凋亡自毁程序。肿瘤抑制基因p53是出现在顺铂耳中毒早期的一个促使细胞凋亡的重要“杀手”，应用Superarray技术发现顺铂激发的耳蜗毛细胞和螺旋神经节凋亡基因主要涉及p53，肿瘤坏死因子家族，Death domain family（死亡结构域家族），Bcl－2family，Card family（Caspase相关的招募域家族），和GTP signal transdution（三磷酸鸟苷信号转导）等多条凋亡通路，其中p53信号通路是顺铂诱导毛细胞和螺旋神经节凋亡的主线，因此应用p53抑制剂－Pifithrin仅可以通过有效阻止p53的活动而减轻顺铂诱导的毛细胞凋亡。分裂素激活的蛋白激酶在顺铂诱导的内耳细胞凋亡过程中也扮演了重要的角色．应用PD98059可以通过暂时抑制分裂素激活的蛋白激酶活性和p53磷酸化以及Caspase的活动延迟耳蜗毛细胞凋亡的起始阶段，但不能完全阻止病变的扩展，因而PD98059对顺铂引起的耳蜗毛细胞凋亡仅具有短期保护效应。     

在体耳蜗毛细胞电反应记录

为了解耳蜗内、外毛细胞基本电生理特性，建立了经耳蜗外侧壁入路在体记录耳蜗毛细胞电反应的方法，１２０只豚鼠（１２０耳）中成功记录到１８个细胞的胞内反应，对耳蜗第三回内毛细胞（ＩＨＣ）、外毛细胞（ＯＨＣ）的电生理特性进行了观察。ＩＨＣ、ＯＨＣ的静息膜电位均值分别为－３５±８．８３ｍＶ（ｎ＝３）和－７１±７．４４ｍＶ（ｎ＝７）；支持细胞负值更大。毛细胞感受器电位有交流和直流两种成分，交流反应峰－峰均值ＩＨＣ和ＯＨＣ分别为１２．４ｍＶ和５．６ｍＶ，直流成分ＩＨＣ平均为２．１６ｍＶ，ＯＨＣ平均为１．９９ｍＶ。胞内记录失败的常见原因为微电极质量较差和耳蜗外侧壁手术等造成耳蜗功能损伤。