胍丁胺对吗啡长期处理引起的NMDA受体蛋白表达改变的影响

目的:观察胍丁胺对吗啡长期处理引起的NMDA受体蛋白改变的影响。方法:采用吗啡递增给药制备大鼠慢性依赖模型,并观察依赖状态下大鼠海马和伏隔核NMDA受体NR1和NR2B亚基蛋白表达量的变化,以及胍丁胺对吗啡作用的影响。结果:与对照组相比,吗啡慢性处理大鼠在纳洛酮催促下能出现典型的戒断综合征,提示依赖模型建立成功。用免疫印记(Western blotting)技术发现,海马部位的NR2B亚基明显下调,而NR1亚基未见显著性变化;吗啡慢性处理不引起伏隔核NR2B亚基的明显变化,但NR1亚基却显著上调。胍丁胺与吗啡伴随给药能逆转吗啡对两脑区NMDA受体蛋白表达的调节作用。结论:胍丁胺调节阿片依赖可能与其逆转吗啡对NMDA受体亚基数量和构成的调节有关。     

胍丁胺对吗啡所致小鼠耐受和物质依赖的作用

目的 观察胍丁胺对吗啡所致耐受和依赖的作用。方法 分别在小鼠耐受和跳跃实验中观察胍丁胺抑制吗啡所致耐受和物质依赖的作用,结果：胍下胺０．１２５～２．５ｍｇ．ｋｇ＾－１剂量依赖性地阻止小鼠对吗啡耐受,用吗啡预处理小鼠使吗啡镇痛ＥＤ５０（２０．１,１４．４－２８．０ｍｇ．ｋｇ＾－１）与盐水组相比（６．３,５．１－７．８ｍｇ．ｋｇ＾－１）增加３倍以上,用胍丁胺和吗啡共同预处理小鼠则使吗啡丧失引直耐受的能     

胍丁胺代谢产物腐胺对吗啡镇痛、耐受和依赖的影响

目的观察腐胺对吗啡镇痛、耐受及依赖的影响,探讨腐胺治疗阿片耐受性和依赖性的潜力。方法小鼠醋酸扭体模型和55℃热板法测痛阈;吗啡恒定剂量给药制备耐受模型,55℃热板法测痛阈;吗啡递增剂量给药制备依赖模型,纳洛酮催促观察戒断症状,以胍丁胺(40 mg.kg-1,ig)为阳性对照药,腐胺灌胃给药剂量分别为10,20,40,80 mg.kg-1。结果在小鼠醋酸扭体模型中腐胺具有镇痛作用;而在小鼠55℃热板实验中,腐胺本身无镇痛作用,能较弱地增强吗啡镇痛;腐胺能够减弱吗啡耐受的形成,对已形成的吗啡耐受也有治疗作用;腐胺能够减弱吗啡躯体依赖的形成和表达。结论腐胺和胍丁胺具有相似的生物学活性,具有治疗阿片耐受和依赖的潜力。     

吗啡长期给药后大鼠脑内MAO—B活性及咪唑啉受体的下调

目的:探讨吗啡长期给药处理后大鼠不同脑区MAO-B活性及咪唑啉受体含量的变化。方法:用[~3H]咪唑克生配体结合试验测定咪唑啉受体含量,用高效液相色谱法测定MAO-B活性。结果:咪唑克生和吗啡能剂量依赖性地抑制大鼠脑匀浆MAO-B活性。咪唑啉受体的内源性配体胍丁胺既不影响MAO-B活性,也不影响咪唑克生及吗啡对MAO-B活性的抑制作用。吗啡连续给药16d后大鼠大脑、海马、丘脑、纹状体及小脑内MAO-B活性均显著下调(P<0.01)。纳洛酮及咪唑克生单次给药对吗啡依赖大鼠上述脑区MAO-B活性均没有进一步影响;胍丁胺伴随吗啡给药后能显著抑制吗啡降低MAO-B活性的作用。吗啡连续给药后大鼠皮层和小脑咪唑啉受体数量减少而亲和力上调(P<0.05)或P<0.01)。结论:MAO-B活性与吗啡依赖大鼠发生戒断综合征相关,但与胍丁胺对吗啡镇痛作用的影响无关;胍丁胺对吗啡药理作用的影响与其激活咪唑啉受体有关。     

Effects of agmatine on tolerance to and substance dependence on morphine in mice

目的：观察胍丁胺对吗啡所致耐受和依赖的作用．方法：分别在小鼠耐受和跳跃实验中观察胍丁胺抑制吗啡所致耐受和物质依赖的作用．结果：胍丁胺０１２５－２５ｍｇ·ｋｇ－１剂量依赖性地阻止小鼠对吗啡耐受．用吗啡预处理小鼠使吗啡镇痛ＥＤ５０（２０１,１４４－２８０ｍｇ·ｋｇ－１）与盐水组相比（６３,５１－７８ｍｇ·ｋｇ－１）增加３倍以上．用胍丁胺和吗啡共同预处理小鼠则使吗啡丧失引起耐受的能力．胍丁胺（２５－１０ｍｇ·ｋｇ－１）剂量依赖性地抑制由纳洛酮引起的吗啡依赖小鼠之戒断跳跃和体重减轻．用胍丁胺和吗啡共同处理小鼠使引起小鼠之戒断跳跃所需纳洛酮ＥＤ５０（２１４,１８４－２４ｍｇ·ｋｇ－１）较吗啡处理组（２５,２１－２８ｍｇ·ｋｇ－１）增大８倍．胍丁胺的上述作用均被咪唑克生所阻断．结论：胍丁胺通过激活咪唑啉受体而阻止小鼠对吗啡耐受和依赖．     

Agmatine inhibited tolerance to and dependence on morphine in guinea pig ileum in vitro

目的：观察胍丁胺对吗啡耐受和物质依赖豚鼠回肠纵肌（ＧＰＩＬＭ）的作用．方法：本实验在离体电场刺激实验中进行．结果：吗啡抑制ＥＦＳ引起的ＧＰＩＬＭ收缩［ＩＣ５０＝１４０（１０７－１８２）ｎｍｏｌ·Ｌ－１］．用吗啡２７０ｎｍｏｌ·Ｌ－１与ＧＰＩＬＭ温浴使吗啡ＩＣ５０增大３７倍（耐受），对纳络酮发生收缩反应（物质依赖）．分别用吗啡加纳络酮和吗啡加胍丁胺与ＧＰＩＬＭ温浴使吗啡失去此致耐受作用，使标本对纳络酮收缩反应幅度分别减少了９０％和７５％．胍丁胺的这些作用几乎可被咪唑克生完全阻断．结论：胍丁胺通过激活咪唑啉受体抑制离体ＧＰＩＬＭ对吗啡耐受和物质依赖的形成过程     

胍丁胺抗大鼠身体依赖作用与阿片受体的关系

目的··：观察胍丁胺抗大鼠身体依赖作用与阿片受体间的关系。方法··：本文实验采用大鼠身体依赖实验和放射配体结合实验两种方法进行。结果··：胍丁胺虽然能剂量依赖性地抑制纳洛酮催促所引起的吗啡依赖大鼠戒断反应,但对３Ｈ－纳洛酮与大鼠前脑阿片受体结合反应无抑制作用（无直接作用）,亦不能影响当身体依赖发生时阿片受体对配体的亲和力下降和受体数量下调等代偿性适应变化（无间接作用）。结论··：虽然胍丁胺能抑制阿片类药物身体依赖,但对阿片受体既无直接也无间接作用。     

大鼠吗啡精神依赖动物模型的建立

建立吗啡依赖大鼠模型是研究阿片类药物依赖机制,评价药物脱毒和药物成瘾型治疗的必要手段。条件性位置偏爱（conditioned place preference,CPP）是评价药物精神依赖、建立大鼠吗啡精神依赖的常用方法。但目前许多研究多采用剂量递增的方法诱导大鼠CPP,建立模型所需时间较长。因此我们采用连续6天等剂量注射的方法建立大鼠吗啡精神依赖模型,并对不同给药剂量进行了位置偏爱效应的比较,获得了理想的实验结果。     

狗牙花总碱防治吗啡依赖的药理作用

寻找防治阿片类物质精神依赖的药物是本研究的目的。我们以国产的云南狗牙花总生物碱（ＴＥＹＡ）,研究其防治吗啡精神依赖和身体依赖的药理作用和作用机制,探索其作为脱毒后康复期有效治疗药物的可行性。主要实验结果如下：１ＴＥＹＡ对吗啡诱导的条件性位置偏爱（ＣＰＰ）的影响及其精神依赖性１．１单次ｉｐＴＥＹＡ对吗啡诱导的ＣＰＰ的影响单次ｉｐＴＥＹＡ２０ｍｇ·ｋｇ-１,小鼠给药前、后在偏爱侧（黑箱）的停留时间无显著性差异。ＴＥＹＡ４０ｍｇ·ｋｇ-１和８０ｍｇ·ｋｇ-１ 均可剂量依赖地增加吗啡依赖小鼠在偏爱侧的停留时…     

利用RNA干扰技术研究I1咪唑啉受体在阿片依赖中的作用

目的：我们和国外实验室先后研究发现胍丁胺对阿片依赖具有调节作用，其作用可能与I1咪唑啉受体（I1-imidazoline receptor，I1R）有关。但由于没有特异性咪唑啉受体拮抗剂且胍丁胺的作用靶点较多，到目前为止，I1R是否为胍丁胺抗阿片依赖的主要作用靶点尚不能完全确定。因此，本文旨在利用RNA干扰技术确定I1R是否介导胍丁按对阿片依赖的调节作用。方法：利用RNA干扰技术下调细胞内源性I1R的表达，     

胍丁胺对先天嗜酒FH/Wjd大鼠饮酒行为的影响

目的：探讨胍丁胺对嗜酒FH/Wjd大鼠饮酒行为的影响。方法：利用FH/Wjd大鼠先天嗜酒的特点，采用双瓶（5％酒精和自来水）自由选择的方法，观察胍丁胺给药前后以及撤药后对FH/Wjd大鼠饮酒量、饮水量和酒精偏爱率的影响。结果：80和160 mg&#8226;kg-1胍丁胺皮下注射给药可明显抑制大鼠的饮酒量，与给药前（生理氯化钠溶液对照）相比，饮酒量分别下降25.9%和34.7%。进一步研究发现，500 mg&#8226;kg-1胍丁胺灌胃给药同样可以降低大鼠的饮酒量，与给药前（生理氯化钠溶液对照）相比，饮酒量下降41.2%。无论皮下注射或灌胃给药，大鼠的酒精偏爱率均呈现明显下降的趋势。给药期间饮水量呈现一定的上升趋势。灌胃给予胍丁胺对大鼠的进食量无明显影响。结论：胍丁胺能够降低嗜酒FH/Wjd大鼠的饮酒量，可能具有治疗酒精依赖的药理活性。     

咪唑啉受体及其对阿片药理作用的调节机制

用稳定转染咪唑啉1型受体(I1R)的细胞(CHO-I1),对I1R信号转导途径进行了初步研究。首次直接证实I1R的信号转导途径与活化PC-PLC继而产生DAG,其后引起丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)酶促级联反应过程有关。采用共同稳定表达μ阿片受体(MOR)和I1R的CHO细胞表达系统(CHO-μ/I1细胞),对I1R在受体后水平抑制吗啡依赖的可能分子机制进行了研究。首次提供了胍丁胺通过作用于I1R而抑制吗啡依赖的直接实验证据,其分子机制可能主要是胍丁胺激活I1R抑制吗啡慢性处理时cAMP通路和Ca2+信号通路代偿性适应而抑制吗啡依赖的形成。     

可卡因-苯丙胺调节转录肽DNA疫苗在阿片依赖和复发中的作用

目的：研究可卡因-苯阿胺调节转录肽（CART）DNA疫苗在阿片依赖和复发中的作用。方法：制备CARTDNA疫苗，观察其对吗啡诱导的小鼠与大鼠条件性位置偏爱、对海洛因诱导的大鼠自身给药行为以及对小鼠身体依赖的影响。结果：成功制备CARTDNA疫苗，该重组质粒不仅可在体外哺乳细胞中表达，动物免疫后血清中还可检测到抗CART的抗体，并且这种抗体可维持相当长的时间（〉60天）。CARTDNA疫苗不仅可以抑制吗啡诱导的小鼠及大鼠位置偏爱的形成，而且对吗啡点燃的位置偏爱再现具有抑制作用。CARTDNA疫苗可明显抑制环境刺激和条件刺激诱导的大鼠海洛因自身给药行为。CARTDNA疫苗对Mor诱导的身体依赖小鼠的戒断症状无显影响。结论：CARTDNA疫苗可以影响阿片依赖的形成与复发，对抗动物的觅药行为，表明CARTDNA疫苗具有防治精神活性物质依赖和复发的潜力。     

胍丁胺对先天嗜酒FH／Wjd大鼠饮酒行为的影响

目的：探讨胍丁胺对嗜酒FH／Wjd大鼠饮酒行为的影响。方法：利用FH／Wjd大鼠先天嗜酒的特点，采用双瓶（5％酒精和自来水）自由选择的方法，观察胍丁胺给药前后以及撤药后对FH／Wjd大鼠饮酒量、饮水量、总饮液量和酒精偏爱率的影响。结果：80mg／kg和160mg／kg胍丁胺皮下给药可明显抑制大鼠的饮酒量，与给药前（生理盐水对照）相比，饮酒量分别下降26．7％和34．7％。     

胍丁胺抑制小鼠吗啡戒断与其抑制一氧化氮合酶的关系(英文)

目的:观察胍丁胺抑制纳洛酮引起小鼠吗啡戒断跳跃与其抑制一氧化氮合酶(NOS)的关系,方法:用测定[~3H]胍氨酸浓度的方法确定NOS活性,结果:在体外胍丁胺底物竞争性抑制正常和吗啡依赖小鼠小脑、端脑和丘脑NOS活性,纳洛酮引起吗啡依赖小鼠戒断跳跃和小脑、端脑、丘脑NOS活性升高,用吗啡和胍丁胺共同处理小鼠显著抑制纳洛酮促使小鼠戒断跳跃和NOS活性升高的作用,咪唑克生抑制胍丁胺的此作用,结论:胍丁胺对纳洛酮引起戒断跳跃的抑制作用与其通过激活咪唑啉受体和底物竞争性抑制NOS活性相关。     

胍丁胺调节阿片功能的分子和神经生物学机制

胍丁胺是一种内源性生物活性物质,由左旋精氨酸在左旋精氨酸脱羧酶作用下脱羧生成。我们的前期研究发现不管是内源性还是外源性胍丁胺都具有明确的阿片功能调节作用,表现为镇痛、增强吗啡镇痛、抑制吗啡耐受,躯体依赖和精神依赖。近年来,在这些工作的基础上,我们研究了胍丁胺调节阿片功能的分子和神经生物学机制。提出了胍丁胺调节阿片功能可能和激活咪唑啉受体有关这一假说。为了证明这一假说的客观性,本实验室首次建立了IRAS-Cho细胞稳定表达系统,通过观察IRAS的亚细胞定位、配体结合特性、生物学功能和信号转等证明了由美国科学家克隆的IRAS就是野生型I1咪唑啉受体。在此细胞模型上,我们首次证明胍丁胺调节阿片功能与激活I1咪唑啉受体相关。为了在神经元上,特别是在整体行为学实验模型上证明上述发现的存在,本实验室用RNA干涉技术在大鼠原代培养海马神经元和大鼠摇体实验模型上进一步证明胍丁胺调节阿片功能与激活I1咪唑啉受体相关。     

眼镜蛇短链神经毒素镇痛和抗吗啡依赖作用实验研究

目的：眼镜蛇短链神经毒素（Cobratoxin，CTX）是从眼镜蛇蛇毒中提纯的短链α-神经毒素，是nACHR拮抗剂，特别是α7-受体亚型拮抗剂。本研究考察CTX是否有抗炎性疼痛和吗啡依赖的作用，并初步探讨其可能的作用机制。方法：采用5％福尔马林足皮下注射造成大鼠急性炎性疼痛和完全弗氏佐剂致大鼠慢性炎症模型，考察CTX是否具有抗炎性疼痛的作用；采用递增给药方式建立吗啡依赖小鼠和大鼠模型以及行为敏化模型探讨CTX的抑制吗啡依赖作用。     

甲氧氯普胺对吗啡依赖性小鼠戒断症状和脑区cGMP含量的影响

目的 :观察甲氧氯普胺脑室给药对吗啡依赖小鼠戒断症状的影响以及腹腔给药对小鼠不同脑区cGMP含量的影响。方法 :皮下注射 (sc)盐酸吗啡建立吗啡依赖小鼠实验模型 ,在纳洛酮催促戒断前 30min侧脑室微量注射甲氧氯普胺 ,观察其急性给药对吗啡依赖性戒断症状的影响 ;用放射性免疫法观察腹腔注射 (ip)甲氧氯普胺对吗啡依赖小鼠小脑、大脑皮层、海马及丘脑四个脑区cGMP含量的影响。结果 :甲氧氯普胺 (1 0mg·kg- 1 )可有效抑制纳洛酮催促的吗啡依赖小鼠的跳跃反应 (P <0 0 1) ;吗啡依赖小鼠四个脑区中cGMP含量均低于正常鼠 (P <0 0 1) ,甲氧氯普胺急性给药 (2 0mg·kg- 1 ,ip)可使吗啡依赖小鼠cGMP接近正常水平。结论 :中枢神经系统是甲氧氯普胺抑制吗啡依赖小鼠戒断跳跃反应的主要作用部位 ;脑区cGMP水平的恢复作用可能是其抑制吗啡戒断的主要机制之一     

甲氧氯普胺对小鼠吗啡身体依赖性的影响

目的·· :观察甲氧氯普胺对吗啡身体依赖性的影响。方法·· :皮下注射盐酸吗啡建立吗啡依赖小鼠模型,以纳洛酮催促戒断症状。分别在建立吗啡依赖模型前或后给予不同剂量的甲氧氯普胺,观察其预防性给药和急性给药产生的影响。结果·· :甲氧氯普胺急性给药(20 -80mg·kg-1,ip)吗啡依赖小鼠跳跃次数显著减少 ,体重下降加剧 ;预防性给药 (5-20mg·kg-1,ip)小鼠跳跃次数减少 ,但无统计学意义 ,体重下降有显著性改善。结论·· :甲氧氯普胺可缓解吗啡依赖小鼠的部分戒断症状,在一定程度上抑制吗啡身体依赖的形成。     

吗啡依赖大鼠的脑电与心电观察

目的:观察吗啡依赖大鼠脑电、心电的改变。方法:用递增法制备吗啡依赖大鼠模型,自然戒断,在清醒状态下用RM6240系列多道生理信号采集处理系统记录脑电和心电。结果:吗啡依赖大鼠HR减慢,戒断后恢复;给药期α(8-14HZ)波较给药前显著增多,δ(1-4HZ)、θ(4-8HZ)、β(14-30HZ)与给药前相比无显著性差异;停药后与给药期相比δ波增加,α、θ波减少,但与给药前比较无统计学意义。β波给药前、给药期、停药后无明显改变。结论:吗啡依赖大鼠的脑电、心电均较给药前明显改变,戒断后的脑电、心电与给药前相比无显著差异。