转化生长因子β与肝纤维化

转化生长因子β(Transforming growth factor-β,TGF-β)是一组具有多种功能的蛋白多肽,它参与细胞周期调节、伤口愈合、血管形成、细胞生长与分化、胚胎形成、免疫调节、细胞凋亡。肝星状细胞(hepatic stellate cells HSC)是肝纤维化细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的主要细胞学来源。许多因素参与HCS的调节,其中TGF-β(主要是TGF-β_1)是主要的调控作用因素之一。近年来,Friedman、Gressner和Border等学者也先后证明,TGF-β是肝纤维化、肝硬化发生中的主要细胞因子。文章就TGF-β与肝纤维化关系作一扼要综述。 一、TGF-β的一般生物学特性     

TGF-β1与肝纤维化

肝纤维化是各种致病因子持续作用于肝脏,导致慢性肝损伤后的共同结果,多种细胞因子参与肝纤维化的发生,其中,转化生长因子β1(trarisforming growth factorβ1,TGF-β1)起关键性的作用.TGF-β1是具有多种生物学功能的细胞因子,可调节细胞的生长、分化、基质产生和凋亡;在胚胎生长发育过程中,对模型形成和组织特异性分化起重要作用;在成人,与组织修复和免疫系统调节过程有关.TGF-β1可以存在于所有的组织中,但在骨、肺、肾及胎盘组织中比较丰富.TGF-β1大多由实质细胞产生,亦可由浸润细胞,如淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞和血小板产生及释放.TGF-β1的信号转导由细胞膜上的是跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体介导,在胞质内信号由递质Smads介导转导至细胞核,影响特异性基因表达.本文从TGF-β1的细胞来源、信号转导、激活肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)、促进细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)沉积和活性调节方面对其在肝纤维化的发生机制中的重要作用作一综述.     

小柴胡汤治疗肝纤维化的研究进展

肝纤维化的产生是多种类型细胞、氧化压力、细胞因子和生长因子等一系列复杂作用的结果。其中参与的细胞主要有:肝星状细胞(HSC)、肝窦内皮细胞(SEC)和枯否氏细胞(KC);生长因子有:转化生长因子-β_1(TGF-β_1)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、血小板源性生长因子(PDGF)等;其他细胞因子有:肿瘤坏死因子(TNF)、一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)等。其中,KC和HSC的激活是肝纤维化发生过程     

肝纤维化与TGF-β和以其为靶位点的治疗策略

肝纤维化是细胞外基质(ECM)在肝脏中过量堆积的结果,是几乎各种慢性肝病的共同病理基础.转化生长因子β(TGF-β)是一类能够调节细胞生长和分化的多肽,在肝纤维化的发生、发展过程中起着重要作用,是最重要的促肝纤维化细胞因子之一.在细胞及分子水平上,肝纤维化主要以肝星状细胞(HSC)的活化和TGF-β的异常活性为特征.TGF-β-Smads信号转导通路与肝纤维化的发病机制具有密切关系,为肝纤维化的防治与治疗提供了新的有效途径.我们综述了肝纤维化与TGF-β-Smads信号转导通路的关系和以TGF-β为靶位点进行肝纤维化的治疗策略.     

转化生长因子beta1在肝纤维化中的作用

肝纤维化是多种慢性肝病共有的组织学改变,它不仅是慢性肝炎向肝硬变发展的必经之路,而且贯穿于肝硬变的始终.目前认为,许多致病因素如HBV、HCV、血吸虫、酒精等,通过直接作用和(或)其介导的免疫病理损害,使肝细胞反复受损.同时,贮脂细胞、窦状内皮细胞、Kupffer细胞等间质细胞合成并分泌大量的细胞外基质(ECM),导致肝纤维化.肝间质细胞对ECM的分泌作用由多种细胞因子介导并调节.其中,转化生长因子β1(TGF-β1)在肝纤维化的形成过程中的作用逐渐被大家认识,本文通过总结近年来有关TGF-β1的研究进展,对TGF-β1的结构、来源、生物学活性及其对肝纤维化的作用作一综述.     

转化生长因子β1在肝纤维化中的作用

肝纤维化是多种慢性肝病共有的组织学改变,它不仅是慢性肝炎向肝硬变发展的必经之路,而且贯穿于肝硬变的始终.目前认为,许多致病因素如HBV、HCV、血吸虫、酒精等,通过直接作用和(或)其介导的免疫病理损害,使肝细胞反复受损.同时,贮脂细胞、窦状内皮细胞、Kupffer细胞等间质细胞合成并分泌大量的细胞外基质(ECM),导致肝纤维化.肝间质细胞对ECM的分泌作用由多种细胞因子介导并调节.其中,转化生长因子β1(TGF-β1)在肝纤维化的形成过程中的作用逐渐被大家认识,本文通过总结近年来有关TGF-β1的研究进展,对TGF-β1的结构、来源、生物学活性及其对肝纤维化的作用作一综述.     

Smad7对TGF-β/SMAD的调节及其在肝纤维化中的作用

肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的中间环节,转化生长因子β(TGF-β)是肝纤维化形成中最重要的细胞因子,其信号传入依赖于受体后信使分子-SMAD蛋白来完成。Smad7是TGF-β/SMAD信号传导中重要的负性调节因子,具有抗纤维化的作用。深入研究Smad7有助于对肝纤维化发病机制的理解,为探索新的基因治疗途径提供理论依据。本文就Smad7在TGF-β信号通路中及在肝纤维化中的作用进行综述,并就其在抗纤维化中的前景予以展望。1 TGFβ特性及功能TGF-β属生长因子家族,哺乳动物存在3种亚型(TGF-β1~3),在细胞的生长、分化、迁移、凋亡及…     

转化生长因子β_1与肝纤维化

肝纤维化的形成过程是致病因素(如病毒、寄生虫感染、毒物等)导致肝细胞变性、坏死及炎症反应,激活枯否氏细胞释放一些促纤维化因子(如TGF-β_1等),随同血小板、肝窦内皮细胞和肝细胞等分泌的多种细胞因子,与某些化学介质共同作用于肝星状细胞(Hepatic Stellate Cell.HSC)致使HSC激活,转化为肌成纤维细胞,通过旁分泌或自分泌作用,使HSC增殖、合成大量的细胞外基质(extracellular matrix.ECM)。另     

转化生长因子-β1在肝纤维化中的作用研究进展

肝纤维化的形成是多种类型细胞、氧化压力、细胞因子和生长因子等一系列复杂作用的结果[1.2]。转化生长因子-β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)是组织生长、修复、炎症的重要细胞转化生长因子。分子生物学技术的研究显示,它与肝纤维化的发生机制有着密切的关系,是已知最强的肝纤维化促进因子[3]。深入研究TGF-β1的作用特点,对肝纤维化发病机制的揭示和临床防治均具有指导意义。     

高山红景天对肝纤维化大鼠Smad7 mRNA表达的影响

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段,目前普遍认为主要是多种细胞及细胞因子参与下引起细胞外基质(ECM)过度沉积所致.转化生长因子β1(transforminggrowth factor β1,TGF-β1)是调节ECM形成、降解、积聚的重要细胞因子,其作用的发挥与细胞内信号转导蛋白Smad密切相关.本研究通过观察中药制剂高山红景天水煎剂对肝纤维化大鼠肝组织病变、ECM及Smad 7mRNA表达的影响,探讨其抗肝纤维化可能的作用机制.     

肝纤维化中TGF-β/Smad信号通路

肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的主要中间环节,其形成过程受到众多细胞因子的调节。TGF-β是体内分布最广泛的促纤维化介质,他不仅调节正常组织损伤后细胞外基质(ECM)的沉积,而且调节病理性纤维化的ECM的沉积,不仅影响ECM的量还影响其构成。阐明特定的介导TGF-β对ECM的信号通路的细节是理解它在病理性纤维化疾病中的作用和制定有效治疗的关键。本文仅就肝纤维化中TGF-β/Smad信号通路的近年相关研究进展作一综述。1 TGF-β与肝纤维化的关系肝纤维化发生发展的主要原因在于肝损伤期间ECM的沉积和降解的动态平衡被打破。肝星形…     

血小板与肝纤维化的关系

肝纤维化是慢性肝病共有的病理改变,其机制较为复杂,形成过程中有多种细胞因子和物质的参与。血小板是血液中的一种重要成份,在肝纤维化发生时会发生质和量的明显变化。血小板颗粒内富含TGF-β1、5-HT等物质,最近研究表明,血小板可通过上述物质介导肝纤维化的发生发展。本文主要对血小板与肝纤维化关系的有关研究做一综述。     

肝纤维化重要细胞因子的主要信号转导途径

多种细胞因子参与肝纤维化的发生、发展进程,它们通过多种信号转导途径,构成复杂的调节网络,对这一过程进行精密调控。随着生命科学的发展,多种细胞因子在其中发挥生物学作用的途径逐步被揭示,使我们对肝纤维化发生、发展机制的研究进一步深入。一、转化生长因子β(TGFβ)TGFβ超家族包含三类成员,其中与肝纤维化有关的主要是TGFβ家族和激活素。已知TGFβ1～3存在于人和哺乳动物中,其中TGFβ1在体细胞内所占比例最高(>90%),活性最强,是促使肝星状细胞(HSC)转化为肌成纤维细胞并分泌胶原纤维的细胞因子。TGFβ家族在所有类型的细胞…     

转化生长因子-β/Smad和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B的信号串扰与肝纤维化

肝纤维化是慢性肝病发展过程中肝组织内细胞外基质(ECM)过度增生与异常沉积所致肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理过程,其发生发展是一个连续的阶段性过程并涉及到多种细胞和细胞因子的功能改变.在肝纤维化形成中,转化生长因子-β(TGF-β)是公认的关键细胞因子,对细胞的增殖、凋亡、衰老、分化、迁移发挥着复杂多变的多向性功能[q.TGF-β与多种信号通路之间相互串扰,发挥协同或拮抗作用,是其功能多向性的分子信号基础.磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号通路和TGF-β/Smad信号通路之间的相互串扰可能是慢性肝病肝纤维化进展中信号网络失衡的一个关键节点,也可能是临床治疗策略的切入点,故本文仅就肝纤维化形成过程中TGF-β/Smad信号通路、PI3K/AKT信号通路以及关于两条信号通路相互串扰的新近研究进展做一综述.     

转化生长因子β1与肝纤维化的研究状况

转化生子因子β1(TGF-β1)是多肽生长因子家族中的一员,在各种病因导致肝损伤后,TGF-β1可活化肝星状细胞而起动肝纤维化进程,并通过促进细胞外基质合成,抑制其降解,使肝脏发生纤维沉积,还通过对其它多种细胞和细胞因子的广泛影响,使肝纤维化不断进展。TGF-β1水平可很好地反映肝纤维化的状况,针对TGF-β1的治疗研究为抗肝纤维化开辟了一条新途径。     

TGF-β1在肝纤维化研究中的新进展

转化生长因子-β(transforming growth factoro-β,TGF-β1)是肝纤维化最关键的细胞因子,他与肝纤维化发生发展、细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)代谢关系最为密切.学者们在肝纤维化疾病的大量研究中证明了TGF-β1在肝纤维化形成、发生及发展中有着重要的作用,而且近年来提出了针对干预TGF-β1的抗肝纤维化治疗新途径,在基因治疗及免疫治疗的研究方面取得可喜的进展.本文简要总结了国内外学者关于肝纤维化中TGF-β1的作用及以其为靶点的药物开发新进展.     

转化生长因子-β信号通路与肝纤维化分子治疗研究进展

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发生的关键细胞，转化生长因子-β（TGF-β）在肝纤维化发生、发展过程中具有活化HSC、促进细胞外基质（ECM）合成和沉积等作用。TGF-β-Smad信号通路是TGF-β发挥生物学效应的主要通路，其分子组成和分子调节复杂，与其他信号通路存在广泛交互影响。深入研究TGF-β-Smad信号通路可进一步阐述肝纤维化的发病机制，为肝纤维化的防治提供新的有效途径。     

肝纤维化治疗的现状和展望

肝纤维化是肝脏在损害因子作用下渐进性的病理过程。以细胞外基质(ECM)增加为特征,最终可导致肝硬化和肝功能衰竭。因此,抗肝纤维化治疗素为肝病学者所关注。既往多注重病因的去除,炎症反应的抑制及阻止纤维形成。如驱除血吸虫(吡喹酮)、戒酒、限制过量进食、抑制或清除肝炎病毒(α-干扰素)、抑制炎症反应(皮质类固醇)、阻止纤维形成(青霉胺、秋水仙碱)等。近年来,对于肝纤维化机理的认识更为深入。现已证明肝星状细胞(stellate cell)是肝ECM胶原成分的主要来源。星状细胞被持续激活可产生大量胶原沉积在汇管区、中央静脉周围、肝窦和肝细胞间形成肝纤维化的基本病理图像。细胞因子网络在激活星状细胞中的重要作用正在不断阐明,指导人们探索更多更有效的抗纤维化途径。 当肝受到损伤时,炎症细胞和肝窦Kupffer细胞释出活化因子激活星状细胞,使星状细胞变为表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的肌成纤维细胞,并且产生大量Ⅰ型胶原。活化的星状细胞上血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF-β_1)等增殖性细胞因子的受体数增加,PDGF和TGF-β_1等以旁分泌和自分泌方式作用于星状细胞,使其增殖并产生ECM。此外,还有乙醛、过氧化脂质、铁等可促进星状细胞产生ECM。肝损伤持续呈慢性化时,纤维化亦继     

慢性乙型肝炎患者血清中TGF-β_1及TNF-α含量与肝纤维化程度的关系探讨

目的:观察分析慢性乙型肝炎患者血清中TGF-β_1、TNF-α的含量与肝纤维化程度的关系,寻求肝纤维化的诊断指标。并从细胞因子角度探讨肝纤维化的发病机理。方法:采用酶联免疫吸附试验法(ELISA)和放射免疫分析法(RIA)分别测定30例正常人员、45例慢性乙型肝炎及10例肝硬化患者血清中TGF-β_1和TNF-α的含量。结果:①慢性乙型肝炎轻、中、重度及肝硬化患者血清TGF-β_1、TNF-α水平均不同程度高于对照组(P<0.1或P<0.05),并且随着肝损害程度的加重逐渐升高,与肝损害程度呈正相关关系(P<0.01)。②血清中TGF-β_1、TNF-α水平与肝纤维化程度呈正相关关系(P<0.01)。结论:①血清TGF-β_1、TNF-α水平随着肝纤维化程度加重而升高,与肝纤维化发生发展密切相关。②对血清中TGF-β_1、TNF-α水平同时测定,可作为诊断肝纤维化的血清学指标。③寻找有效的方法拮抗TGF-β_1、TNF-α对抗纤维化治疗具有重要意义。     

肝纤维化形成的机理

肝纤维化是继发于肝脏炎症或损伤后组织修复过程中的代偿反应,以细胞外基质(ECM)在肝内过量沉积为病理特征。肝细胞损伤后的再生以及间质细胞在炎症、毒素等刺激下产生某些免疫介质或称细胞因子,这些因子以旁分泌和自分泌方式作用于靶细胞特定受体发挥生物学效应,可引起肝脏ECM的过量沉积和肝窦毛细血管化,导致肝纤维化形成。 一、细胞因子的凋控作用 肝纤维化是各种致纤维化因素引起肝脏细胞异常代谢的结果,而细胞因子通过调节细胞的生理病理状态促进或抑制肝纤维化的形成和发展。肝细胞和间质细胞以及胆管上皮细胞、淋巴细胞、血小板等均能合成肝纤维化相关的细胞因子,如PDGF、TGF、FGF等促进因子和IFN等抑制因子。细胞因子作用于靶细胞的环节各异,PDGF、TGFα能刺激贮脂细胞增殖,TGFβ则增加贮脂细胞和肝细胞合成胶原。有些细胞因子对靶细胞表现为双向性调节,TGFβ抑制贮脂细胞生长,拮抗TGFα的促增殖作用,但明显抑制刺激贮脂细胞激活过程和ECM的合成,并且外源性TGFβ尚能诱导贮脂细胞表达TGFβ,促进肝纤维化形成而具有自分泌放大效