一例罕见的McCune-Albright综合征合并低血磷性佝偻病

McCune-Albright综合征(McCune-Albright syndrome, MAS)是一种非常罕见的疾病, 其典型临床特点是骨纤维异样增殖症(fibrous dysplasia, FD)、皮肤牛奶咖啡斑和(或)内分泌器官功能紊乱三联征。近期研究表明, MAS的主要发病机制是鸟苷酸结合蛋白的刺激型α亚基(Guanine nucleotide-binding protein α subunit, Gαs)编码基因GNAS发生体细胞激活突变所致, 估计患病率为1/1 000 000～1/100 000[1]。疾病表型复杂, 除了可以出现多部位骨骼异常外, 还可以有内分泌多器官受累。近年来, 研究发现约4%～10%的FD/MAS患者可以合并低磷血症, 进一步引发低血磷性佝偻病, 不仅导致患者乏力、骨痛, 且增加骨折及骨畸形风险, 使得骨骼疾病更为复杂、严重, 其治疗也极其困难[2]。本文报道1例MAS合并低血磷性佝偻病的罕见病例, 分析疾病诊治经过, 详细调查患者的临床表现、血生化指标及骨影像学变化, 并复习文献, 以探讨FD/MAS合并低磷血症的机制及治疗。     

假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型并亚临床甲状腺功能减退症一例

本文报告1例假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型并亚临床甲状腺功能减退症患者及其家系成员的临床及遗传学资料。患者具有Albright遗传性骨营养不良症(Albright hereditary osteodystrophy,AHO)的特征性表现,反复搐搦、四肢麻木、身材矮小、短趾,实验室检查示低血钙、高血磷、高甲状旁腺素、高促甲状腺素和生长激素部分缺乏,其父母无异常临床表现。予补钙及维生素D治疗后,患者搐搦、麻木症状明显好转,但AHO畸形无明显变化。患者、父母及其哥哥全外显子测序结果提示患者存在GNAS基因5号外显子351号碱基重复突变[c.351 (exon5) dup C],其父母及哥哥无该基因突变。结合患者临床特征及基因测序结果,诊断假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型并亚临床甲状腺功能减退。     

假性甲状旁腺功能减退症Ⅰ型遗传学研究进展

假性甲状旁腺功能减退症(PHP)是由 GNAS基因突变引起的以多激素抵抗和Albright遗传性骨营养不良(AHO)为特征的疾病。PHP-Ⅰ型较为常见,可分为PHP-Ⅰa型、家族性PHP-Ⅰb型、散发性PHP-Ⅰb型及PHP-Ⅰc型。研究发现 GNAS基因突变具有突变位点多样性,不同分型的基因型与表...     

假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型并发亚临床甲状腺功能减退一例

1例20岁青年男性诊断为假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型并发亚临床甲状腺功能减退。患者14岁起病,主要特征为反复抽搐、早发肥胖、身材矮小、短趾、皮下及颅内钙化。实验室检查示低钙、高磷、高甲状旁腺素血症、促甲状腺素(thyroid stimulating hormone)升高,血清游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine)及血清游离甲状腺素(free thyroxine)正常,患者及其父母全外显子测序结果提示患者GNAS基因杂合突变[c. 563 (exon7)_c. 566 (exon7) del CTGA],其父母无该基因突变。结合患者临床特征及基因测序结果,诊断假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型并发亚临床甲状腺功能减退。     

假性甲状旁腺功能减退症Ia型合并甲状腺功能减退

1例14岁男性假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型合并原发性甲状腺功能减退症患者自幼起病,主要临床表现为AHO体型与掌骨征、反复抽搐和皮下与脑组织多发钙化,同时合并原发性甲状腺功能减退症。既往按照甲状腺功能减退症治疗。实验室检查示低钙血症、高磷血症、游离甲状腺素(FT4)降低而促甲状腺素(TSH)升高,基因测序发现GNAS基因c.833GA,p.(Trp278*)杂合,为已报道的致病突变,其父母无该基因突变。根据患者临床表现及基因测序结果,诊断假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型。     

假性甲状旁腺功能减退症并Bartter综合征一例报告

报告1例假性甲状旁腺功能减退症并Bartter综合征患者的临床特征及遗传学资料,并复习相关文献。患者主要表现为发作性上肢搐搦伴全身乏力,多次实验室检查结果提示低血钙、低血钾、高甲状旁腺素。补钾后全身乏力症状好转,补钙及维生素D后,血钙升高,上肢搐搦症状改善明显。GNAS甲基化异常检测提示患者NESP55、GNAS-AS1、GNASXL及GNASA/B区域存在甲基化异常,诊断假性甲状旁腺功能减退症。患者入院后完善检查提示血钾低、血镁正常、24 h尿钾高,高肾素活性,但非同日多次测量血压均在正常范围,提示肾性失钾。全外显子检测提示患者携带SLC12A1基因突变,其基因型为c.3027(exon27)G>T(P.L1069F),Bartter综合征可能性大。此例患者最终诊断假性甲状旁腺功能减退症合并Bartter综合征。     

人类GNAS1基因突变的研究进展

GNAS1通过不同的启动子和共同的2~13号外显子转录产生Gsα,NESP55,XLαs等多种基因产物,主要产物是异源三聚体的Gsα,介导激素等多种细胞外因子的细胞内信号转导。GNAS1的种系失活性突变会导致Albright遗传性骨营养不良症(AHO)。活化的体细胞突变会导致以环磷酸腺苷(cAMP)为有丝分裂信号的细胞增殖,经典的表现为McCune-Albright综合征(MAS)。A366S突变发生在男性患者可表现为假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型(PHPⅠa)和睾丸中毒症并存。组织特异性的激素抵抗可能是由于组织特异性的GNAS1印记缺陷所致。     

结直肠癌患者肿瘤组织中KRAS、NRAS和BRAF基因各亚型突变状况分析

目的分析结直肠癌患者肿瘤组织中KRAS、NRAS和BRAF基因各亚型突变状况。方法选取我院2014年6月至2015年6月期间就诊并经病理学检查确诊的结直肠癌患者82例作为本次研究对象,常规石蜡包埋组织,并使用甲醛固定,提取DNA组织,采取实时荧光定量PCR技术测定石蜡组织中KRAS基因、NRAS基因和BRAF基因突变情况。结果本组82例患者中,有34例(41.46%)检测到KRAS基因突变,其中12密码子突变26例(31.71%),包括G12A点突变4例(4.88%)、G12C点突变4例(4.88%)、G12D点突变12例(14.63%)、G12S点突变3例(3.66%)、G12V点突变2例(4.88%)、G12R点突变1例(1.22%);有8例(9.76%)检测到KRAS基因13密码子突变,均为G13D点突变;有4例(4.88%)检测到NRAS基因突变,其中12密码子突变2例(2.44%),包括G12D点突变1例(1.22%)、G13D点突变1例(1.22%),检测到61基因突变2例(2.44%),包括Q61H点突变1例(1.22%)、Q61R点突变1例(1.22%);有3例(3.66%)检测到BRAF基因突变,均为V600E点突变。结论KRAS基因在结直肠癌患者中的突变率较高,虽然NRAS基因和BRAF基因突变率较低,但临床不容忽视。通过KRAS基因、NRAS基因和BRAF基因检测,为临床结直肠癌患者的治疗提供重要参考信息。     

以低钙血症抽搐表现的严重维生素D缺乏性骨软化症一例

维生素D缺乏可引起成年患者骨软化症,出现疼痛、骨骼畸形、活动障碍等。严重缺乏者可出现低钙血症、抽搐。本文报道1例罕见的维生素D严重缺乏老年女性患者,以长期骨痛,近期出现抽搐、呼吸困难为主要临床表现就诊。实验室检查提示血钙降低,血碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)升高,血甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)升高,血25羟维生素D(25-hydroxy vitamin D,25OHD)水平低于检测值下限,影像学检查提示腰椎压缩性骨折。给予钙剂、活性维生素D制剂后血钙恢复正常,抽搐症状消失。长期予维生素D补充治疗,骨痛症状缓解。本文同时对维生素D缺乏引起低钙抽搐的病例报告文献进行复习和总结。     

EBUS-TBNA结合免疫组化在老年肺癌诊断中的应用

目的评价超声支气管镜引导下的经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)结合免疫组化在老年肺癌诊断中的作用,并对EBUS-TBNA确诊的非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行表皮生长因子(EGFR)基因突变检测,以期实现后续合理的个体化靶向治疗。方法经胸部CT检查示纵隔或肺门淋巴结肿大或胸内包块的老年患者61例,行EBUS-TBNA结合免疫组化检查,对穿刺的部位分布、EBUS-TBNA诊断分型、不同检测方法的阳性率、并发症及患者满意度等进行研究,并对EBUS-TBNA确诊的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测,并对非小细胞肺癌不同分型间的EGFR基因突变差异进行分析。结果 61例老年患者共90个穿刺部位,其中4R、7、11R为最常累及的淋巴结,EBUS-TBNA常规病理学+免疫组化的穿刺阳性率显著高于常规病理学检查(94.44%vs 82.22%,χ~2=6.523,P=0.011);经EBUS-TBNA确诊58例,诊断肺癌的准确度为95.08%,敏感性为94.29%,特异性为100%。在最终临床确诊的35例肺癌老年患者中,常规病理学+免疫组化检测的阳性率高于常规病理学检测,但两者间的差异仅在肺腺癌的病例中有统计学意义(χ~2=4.286,P=0.038);在EBUS-TBNA诊断的肺癌中,仅有7例(11.48%)患者发生轻微并发症。所有患者麻醉满意度、手术满意度以及术后24 h的满意度均表现良好。在EBUS-TBNA确诊的25例非小细胞肺癌患者(肺腺癌20例、肺鳞癌5例)中有12例患者自愿进行EGFR基因突变检测,EGFR基因突变率为41.67%,其中肺腺癌中EGFR基因突变主要为外显子21点突变。结论 EBUS-TBNA结合免疫组化诊断老年肺癌具有较高的应用价值,且通过EGFR基因检测获得了精准的基因突变信息,有助于NSCLC患者后续的个体化、规范化的分子靶向治疗。     

维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进症患者的临床特点

目的分析3例严重维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进症患者的临床特点及治疗策略。方法收集确诊为维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进患者3例,对其进行详细的病史采集和体格检查,生物化学指标测定及影像学检查。结果患者1、2起病隐匿,临床症状不典型;患者3有长期双下肢乏力,全身疼痛,进行性加重的活动障碍及身高变矮。实验室检查结果:血25羟维生素D (25 hydroxyvitamin D,25OHD)低于检测值下限(8. 0μg/L),甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)水平升高,碱性磷酸酶(alkaline phosohatase,ALP)及Ⅰ型胶原C端肽(C-terminal telopeptide of type 1 collagen,β-CTX)升高。双能X线吸收检测仪(dual energy X-ray absorptiometry,DXA)检测骨密度,提示骨密度显著降低。给予维生素D联合钙剂治疗3个月后,患者临床症状好转,随着25OHD水平升高,血PTH及骨转换标志物水平均下降,骨密度检查可见骨量增加。结论维生素D缺乏在人群中普遍存在,由于早期缺乏临床症状易被忽视,但当其引起继发性甲状旁腺功能亢进时,会对骨骼产生严重影响,导致骨转换增加,骨量流失加快,摔倒及骨折风险增加等。因此,应重视维生素D缺乏的早期防治,避免发生继发性甲状旁腺功能亢进。     

假性甲状旁腺功能减退症Ib型与GNAS1基因启动子甲基化的研究

以甲基化特异性PCR检测假性甲状旁腺功能减退症Ib型(PHPIb)GNAS1基因启动子甲基化情况,结果显示7例患者均存在外显子1A区域的甲基化缺失,提示GNAS1基因外显子1A甲基化缺失可能是PHPIb的致病原因.     

原发性甲状旁腺功能亢进症的诊断及治疗

对10例原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)患者的临床资料作回顾性分析.临床表现为全身骨痛8例,颈前包块2例;合并肾结石5例,弥漫性肾脏病变2例.结合血钙、血磷和甲状旁腺素(PTH)测定以及B超、CT等检查确诊.9例行手术治疗,并经病理检查证实,术后无永久性喉返神经损伤等并发症.认为PHPT的定性诊断主要靠血钙和PTH检测,而定位诊断则依靠B超和CT检查.手术是治疗PHPT的有效手段,定位明确者可行单侧探查.     

难治性继发性甲状旁腺功能亢进的相关因素分析

目的:分析难治性继发性甲状旁腺功能亢进症(secondaryhyperparathyroidism,SHPT)患者高全段甲状旁腺激素(intactparathyroidhormone,iPTH)的相关因素。方法:回顾性总结134例行甲状旁腺切除术(parathyroidectomy,PTX)治疗的终末期肾病患者资料,男、女各67例,平均年龄49.5±11.8岁(24～75岁);平均透析龄111.8±55.9月(0～252月),采用多因素线性回归分析PTX前血清iPTH和年龄、性别、透析龄以及PTX前血清校正钙、磷和碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)的相关性。结果:134例患者中,透析龄≥15年15例(11.2%),10～15年23例(17.2%),5～10年75例(55.9%),≤5年21例(15.7%);PTX前血iPTH1958±785ng/L(479～4200ng/L)、血清磷2.27±0.59mmol/L(0.64～4.17mmol/L)、血清校正钙2.56±0.22mmol/L(1.96～3.35mmol/L),血清ALP的中位数373IU/L(41～2752IU/L)。多因素回归分析表明,患者透析龄以及PTX前的血磷、ALP与iPTH相关,透析龄每增加1月,iPTH增加4.8ng/L(95%CI2.31～7.36,P=0.000),血磷每增加1mmol/L,iPTH增加437ng/L(95%CI154.16～719.92,P=0.003),血ALP每增加1IU/L,iPTH增加0.5ng/L(95%CI0.23～0.80,P=0.000)。结论:难治性SHPT患者PTX前高iPTH与术前的血磷、血ALP和透析龄相关,与性别、年龄和血清校正钙水平无明显相关性,提示控制血磷在防治发生难治性SHPT方面可能更为重要。     

CLCN7基因突变致常染色体显性遗传性骨硬化症:1例家系研究

目的分析1例骨硬化症患者的临床特点,并对患者及其家系进行致病基因突变研究。方法纳入1例青年起病,以骨痛、脊柱活动受限为主要表现的女性,评估骨转换生化指标、骨密度、骨骼X线影像特点;采用靶向测序及Sanger直接测序法检测骨硬化症候选基因突变。结果先证者X线片示椎体呈"夹心饼"样改变,髂骨见"骨中骨"现象;腰椎及股骨近端骨密度(bone mineral density,BMD)异常升高,Z值最高达13.8。基因检测示患者及其母亲存在氯离子第7通道蛋白(chloride channel 7,CLCN7)编码基因第16外显子c.1442CT杂合错义突变(p.Pro481Leu)。患者母亲没有骨硬化症的表现,骨密度符合骨量减少,表明该病具有明显的外显不全现象。患者父亲、弟弟、儿子未发现此突变。c.1442CT错义突变为CLCN7基因的新突变,本例为首次报道。结论骨硬化症是以骨密度异常增高为特点的罕见遗传性骨病,CLCN7基因c.1442CT(p.Pro481Leu)错义突变可导致常染色体显性遗传骨硬化症Ⅱ型(autosomal dominant osteopetrosis-Ⅱ,ADO-Ⅱ),本研究丰富了该病的致病基因突变谱。     

脊柱融合术患者BMP-2基因突变的检测及其意义

目的检测脊柱融合术患者的骨形态发生蛋白-2(BMP-2)基因突变状况。方法从80例行脊柱融合术患者的术前空腹静脉血中提取DNA,采用聚合酶链反应—单链构象多态性分析(PCR-SSCP)及测序技术,检测其BMP-2基因部分编码区及其侧翼序列的突变。结果脊柱融合术患者的外周静脉血中BMP-2基因有突变:TCG→GCG,TCA→TCG,并引起相应多肽的结构改变。结论脊柱融合术患者中存在BMP-2基因突变及多态性分布,并有可能影响植骨融合效果。     

TRPV4基因突变导致Kozlowski型脊柱干骺端发育不良病一例家系研究

目的 Kozlowski型脊柱干骺端发育不良(Kozlowski type spondylometaphyseal dysplasia,SMDK)是一种罕见的常染色显性遗传病。本文报道了1例SMDK患者家系的临床特征,并进行致病基因突变检测,同时复习相关文献。方法 1例SMDK先证者及其患病母亲及5例健康家庭成员,外周血抽提基因组DNA进行瞬时感受器电位离子通道亚家族蛋白4编码基因(transient receptor potentialcation channel subfamily V member4,TRPV4)16个外显子Sanger测序,并以100名健康志愿者作为基因突变分析的对照。同时对先证者和其母亲进行体格,生化及放射学检查。结果先证者及其母亲临床表现为髋内翻畸形,膝外翻畸形,脊柱侧弯且伴有干骺端的改变。Sanger测序显示TRPV4基因(c.1781GA)杂合突变,其他家族成员及健康对照者均未发现相同突变。结论本研究发现的TRPV4基因11号外显子错义突变(c.1781GA)为该家系致病突变。     

原发性甲状旁腺功能亢进骨病影像及骨代谢指标特点分析

对37例原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)患者临床资料进行回顾性分析.发现37例患者中血清碱性磷酸酶升高36例(97.3%),血钙升高33例(89.2%),血磷降低26例(70.3%),28例尿羟脯氨酸与肌酐比高于正常值.X线检查有骨质疏松者35例(94.6%),纤维囊性骨炎21例,骨膜下骨吸收30例,病理性骨折14例;27例行骨密度测定,26例(96.3%)有腰椎和左髋骨量减少或骨质疏松;所有病例经手术和病理证实为甲状旁腺腺瘤.提示重视病史的采集,常规血清碱性磷酸酶和钙磷结果分析并结合骨病X线特点,可大大提高PHPT检出率.     

LEMD3基因突变导致骨斑点症1例报告及文献复习

分析1例骨斑点症患者的临床特点并检测LAP2-emerin-MAN1 domain-containing protein 3(LEMD3)基因突变,结合文献探讨骨斑点症的发病机制、临床表现、病理特征及影像学特点。患者,女性,37岁,汉族,因体检X线胸片发现肩关节异常就诊。父母非近亲结婚,家族中无类似病史。体格检查示四肢关节活动自如,无压痛。X线片检查发现肱骨、锁骨、肩胛骨及部分肋骨、骨盆、双膝关节和双踝关节骨内多发边缘清晰、密度均匀的圆形或卵圆形钙化点。实验室生化检查未见异常。基因组DNA进行LEMD3基因突变检测,结果显示在12号外显子上存在1个杂合错义突变,即c. 2569GA,导致p. Gly858Arg。骨斑点症是一种罕见的良性骨质硬化性疾病,临床症状常不明显。临床上对骨斑点症应常规检测LEMD3基因突变。     

安徽省非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因的突变

目的 探讨安徽省地区非小细胞肺癌(NSCLC)患者中表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的情况,比较特异引物双扩增系统(ADxARMS)和直接测序检测EGFR基因突变的敏感性.方法 对甲醛溶液固定石蜡包埋的手术标本用显微切割技术获取肿瘤组织细胞,采用QIAamp DNA提取试剂盒提取基因组DNA,通过ADx-ARMS及DNA直接测序技术分析NSCLC患者中EGFR基因突变情况.结果 45例NSCLC中,ADx-ARMS检测有29例存在EGFR基因突变,突变检出率为64.4％,其中22例为外显子19的缺失突变,6例为外显子21点突变,1例为外显子19和21的共同突变.直接测序检测出12例EGFR基因突变与ADx-ARMS检测结果一致.非鳞癌EGFR基因突变率84.8％( 28/33)高于鳞癌患者8.3％(1/12),两者之间的差异具有统计学意(P=0.000);女性患者的突变率为83.3％( 20/24)高于男性患者42.9％(9/21),两者之间的差异具统计学意义(P=0.005).结论 在安徽地区NSCLC中,EGFR基因的突变以外显子19的缺失突变和外显子21的点突变为主,突变率以非鳞癌和女性较高.ADx-ARMS法能快速、准确检测EGFR基因突变.