mTOR信号通路与自噬在神经退行性疾病中的 研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种保守的丝氨酸/ 苏氨酸激酶，mTOR 在上游信号 分子Rheb、TSC1/2 的调控下使下游4E-BP和p70S6K 做出相应的反应，进而影响蛋白质合成来调节细胞 生长和增殖。自噬是细胞的一种自我保护机制，神经退行性疾病中某些聚集蛋白的清除主要依靠自噬 来完成。近些年研究表明，诸如阿尔茨海默病等神经退行性疾病与甲状腺功能、mTOR信号通路和自噬 的异常有关。因此，对甲状腺功能、mTOR 通路及自噬的研究有助于了解神经退行性疾病的发生机制， 以更好预防和治疗该疾病。     

选择性自噬接头蛋白p62与Keap1-Nrf2信号通路在神经退行性疾病中的研究进展

在自噬小体形成的过程中,选择性自噬接头蛋白p62作为连接自噬相关蛋白、LC3、聚泛素化蛋白之间的桥梁,通过泛素信号途径将受损的蛋白质、线粒体及入侵的细菌转运到自噬小体中并降解。p62作为一种自噬衔接蛋白将自噬和Keap1-Nrf2 通路相关联。p62可竞争性结合Keap1,通过自噬途径将其清除,促使Nrf2解离入核,Nrf2结合到下游抗氧化元件p62启动子区又可促进p62的生成,形成正性反馈环路。神经退行性疾病病因复杂、发病机制尚不清楚,自噬失调以p62调控的非经典途径激活Keap1-Nrf2信号通路成为该领域研究热点。     

自噬与神经退行性疾病

自噬(Autophagy)是真核细胞中普遍存在的生物学过程,通过溶酶体的介导作用完成对于一些大分子、细胞器以及一些半衰期较长的蛋白质的降解,从而使细胞维持正常的物质代谢,保持正常的生理状态。神经退行性疾病是一类由神经元不可逆性降解、神经胶质细胞过度增生以及一些异常蛋白在胞内累积从而产生细胞毒性,造成细胞代谢失调所引起的慢性、进展性认知障碍疾病。目前研究表明,神经退行性疾病的产生常伴随有细胞自噬过程的下调,而激活细胞自噬过程可以缓解神经退行性疾病的症状。因此,通过研究细胞自噬过程及其与神经退行性疾病的关联,可以为神经退行性疾病的临床治疗提供新的思路。     

线粒体外膜蛋白Miro在神经退行性疾病中的研究

<正>神经元是高度复杂的细胞,具有高代谢需求以及复杂的极性形态,线粒体及维持适当的线粒体功能对于神经元细胞生理学十分重要^[1]。大量研究表明线粒体功能障碍和钙稳态失调在神经退行性疾病中起关键作用^[2]。近年来线粒体外膜蛋白Miro参与调节的线粒体相关过程的缺陷与神经退行性疾病中神经元损伤的关系不断受到关注。本文就Miro生物学功能以及神经退行性疾病中Miro对线粒体相关过程的调节作用及研究进展进行综述。     

黄芩素通过miR-141-3p/sirt7介导的线粒体自噬发挥帕金森病神经保护作用的机制研究

目的 探讨黄芩素(Baicalein)对帕金森病(PD)神经保护的可能机制。方法 在本研究中,采用6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导小鼠的PD模型,研究黄岑素的保护作用机制。首先,对黄芩素干预后的PD模型小鼠进行神经学评分,高效液相色谱电化学法检测纹状体多巴胺含量,TUNEL和Fluoro-Jade B染色检测凋亡细胞及神经元。采用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)抑制PD模型小鼠线粒体自噬,通过Jc-1染色检测黄芩素干预后的PD模型小鼠的线粒体膜电位,通过Western blot检测自噬相关蛋白LC3、P62。在PD模型体内转染agomiR-141-3p,通过qRT-PCR检测转染效率,通过Jc-1和Wb检测线粒体膜电位和自噬相关蛋白的变化情况。通过Starbase网站(https://starbase.sysu.edu.cn/)、双荧光素酶切报告实验在293T细胞中分析miR-141-3p和SIRT7的靶向关系,qRT-PCR检测SIRT7在PD模型体内的表达水平。结果 PD严重影响了小鼠的神经功能,下调了线粒体膜电位水平及线粒体自噬相关蛋白LC3的表达水平、上调了P62的表达水...     

线粒体自噬及其机制在神经系统疾病中的研究进展

<正>1前言众所周知,自噬(autophagy)属于细胞程序性死亡的一种重要方式。自噬过程是细胞利用溶酶体降解和回收细胞内生物大分子与细胞器,是细胞的自我消化过程,因此在细胞发育、分化、存活和内环境稳定中自噬起到关键作用。自噬的作用贯穿于正常细胞生长发育和疾病病理生理过程,自噬在衰老、肿瘤、心血管疾病、神经系统退行性疾病以及自身免疫性疾病中发挥了重要作用。自噬是一种进化保守的凋亡通路,用来吞噬功能失调细胞器和/或异常构成的蛋白,其过     

细胞凋亡与帕金森病

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是老年期常见的慢性、进行性神经退行性疾病，于1817年由英国医师James B．Parkinson首先报导。PD的发病机制至今仍未完全明了，普遍认为与遗传、年龄、环境、氧化应激、线粒体功能异常、兴奋性毒性、免疫异常等因素有关。其较明确的病理及生化改变为黑质-纹状体通路的多巴胺能神经元发生退行性改变，以及纹状体多巴胺含量的明显减少。自70年代人们认识到细胞凋亡以来，大量研究表明，以上不同因素引起的PD最终都表现为黑质致密部多巴胺能神经元的凋亡，即PD的发病有一条共同的通路-细胞凋亡。     

线粒体自噬在褪黑素抗缺血再灌注损伤中的作用

目的初步探讨线粒体自体吞噬在褪黑素抗缺血再灌注损伤中的作用。方法体外培养N2a细胞,模拟缺血再灌注,加入褪黑素(melatonin,Mel),用DNA琼脂糖凝胶电泳和Caspase3活性测定分析细胞凋亡情况,并采用激光共聚焦分析线粒体自噬现象。结果(1)Mel能抑制缺血再灌注介导的N2a细胞caspase3的活性,并减轻N2a细胞DNA的片段化;(2)N2a细胞缺血90min再灌注12h,未观察到线粒体自噬现象,而加入Mel的N2a有大量的线粒体自噬现象。结论线粒体自噬可能是褪黑素抗缺血再灌注损伤的机制之一。     

细胞程序性死亡在脑缺血中的作用与调控机制的研究进展

<正>细胞程序性死亡分为凋亡和自噬两种形式,凋亡是由基因控制的细胞程序性死亡,是一种正常的细胞生理性死亡机制;而自噬是一种细胞自我消化的过程,通过与溶酶体结合对细胞内损伤的细胞器、蛋白质等细胞成分进行降解再利用[1],这两种细胞程序性死亡形式在脑缺血损伤机制中扮演着重要的角色,两者关系紧密,共同决定着脑神经元的命运。1细胞凋亡在脑缺血中的作用细胞凋亡作为细胞重要的死亡机制之一,对于维持细胞的内稳态具有重要的作用。近年来心脑血     

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸调控线粒体自噬参与阿尔茨海默病的保护机制

自噬等线粒体功能障碍是阿尔茨海默病主要的病理学表现之一。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸作为sirtuin等多种酶的辅酶,主要通过SIRT1和SIRT3等多条通路调控线粒体发生和线粒体自噬间的平衡,参与细胞能量代谢和DNA损伤修复等多种生理活动。目前,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸及其前体作为改善阿尔茨海默病等年龄相关退行性疾病的药物已成为研究的热点,文中就烟酰胺腺嘌呤二核苷酸在阿尔茨海默病中的作用及通过何种途径起作用进行综述。     

抑制beclin-1信号通路对缺血再灌注后神经母细胞瘤N2a细胞自噬的影响

目的观察抑制beclin-1信号通路对缺血再灌注后神经母细胞瘤N2a细胞自噬的影响。方法体外培养神经母细胞瘤系N2a细胞,脂质体转染beclin-1的miRNA干扰质粒,以缺氧、缺营养方式模拟缺血再灌注,甲基噻唑基四唑法检测各组N2a细胞活性,免疫印迹法测定各组N2a细胞beclin-1、微管相关蛋白1轻链3(LC3)、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3(Caspase3)的表达,电镜观察该细胞自噬活性。结果在缺血90min、再灌注24h干扰组较相应假干扰组细胞活性明显升高(P<0.05);干扰组beclin-1和Caspase3表达水平明显低于相应的假干扰组(P<0.05),但两组之间LC3表达无明显差异(P>0.05);而在缺血30min再灌注24h细胞活性,beclin-1、Caspase3和LC3的表达真假干扰组间无明显差异(P>0.05)。电镜下在正常组没有观察到细胞自噬现象;在缺血30min和90min再灌注24h,真假干扰组均观察到明显的细胞自噬现象,且两组间无明显差异。结论缺血90min,再灌注24h时,干扰beclin-1的表达虽不能明显改变N2a细胞自噬水平,却减少了凋亡,有利细胞存活。     

线粒体自噬在蛛网膜下腔出血中的研究进展

线粒体自噬为选择性自噬的一种,在生理状态下、各种急性应激及慢性疾病中,主要参与了线粒体稳态的调节、受损线粒体的清除及避免细胞死亡等多种细胞内生理性反应过程.在多种神经疾病过程中可见到线粒体自噬的参与,但关于线粒体自噬在蛛网膜下腔出血中的研究较少,本文从线粒体自噬的经典通路、在蛛网膜下腔出血中的作用机制及对预后的影响等方...     

自噬与神经退行性疾病

自噬是细胞通过单层或双层膜包裹待降解物形成自噬体,然后运送到溶酶体形成自噬溶酶体并进行多种酶的消化及降解,以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新,细胞对这种合成与降解的精细调节,对维持细胞的自身稳态有重要意义。自噬分为三种类型：巨自噬、微自噬、分子伴侣介导的自噬。细胞的自噬清除或降解异常聚集的蛋白对神经退行性疾病有重要作用。     

丁苯酞对神经系统疾病的保护作用研究进展

丁苯酞（NBP）是临床上用于治疗急性缺血性卒中患者的药物,具有多靶点的神经保护作用,如线粒体保护、抗氧化应激、抗凋亡、抗炎、调控自噬、抗血小板聚集、改善循环等。本文重点论述丁苯酞的作用机制及其在缺血性卒中、神经退行性疾病、脑创伤及神经免疫疾病等领域的研究发现。     

丁苯酞对神经系统疾病的保护作用研究进展

丁苯酞(NBP)是临床上用于治疗急性缺血性卒中患者的药物,具有多靶点的神经保护作用,如线粒体保护、抗氧化应激、抗凋亡、抗炎、调控自噬、抗血小板聚集、改善循环等。本文重点论述丁苯酞的作用机制及其在缺血性卒中、神经退行性疾病、脑创伤及神经免疫疾病等领域的研究发现。     

细胞焦亡在脓毒症相关性脑病中的研究进展

脓毒症相关性脑病(SAE)是脓毒症的严重并发症, 其出现往往提示患者预后不良。SAE发病机制复杂, 细胞焦亡参与了SAE中神经炎症、氧化应激、线粒体自噬过程。本文现围绕细胞焦亡与上述过程中关键因子P2X7受体、核转录因子-E2相关因子、腺苷酸活化蛋白激酶的关系及焦亡相关调节剂的研究进展综述如下, 以期为SAE的诊疗提供参考。     

自噬调控机制对多发性硬化的影响

多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是中枢神经系统(central nervous system,CNS)自身免疫性脱髓鞘疾病,是导致年轻人致残的最主要的CNS疾病,发病机制尚不明确。自噬(autophagy)是细胞降解和回收利用细胞内生物大分子与细胞器的过程,是细胞重要的自稳机制,已经发现其在神经退行性疾病细胞代谢中有重要作用,如阿尔兹海默病,同时,自噬也参与进自身免疫的调节,也许对于MS的疾病病理过程有重要作用。     

线粒体异常与帕金森病相关性

帕金森病为中枢神经系统退行性疾病。尽管其确切的发病机制尚不清楚,但近年来越来越多的研究表明线粒体异常是帕金森病发病的关键。本文主要从线粒体动态变化、线粒体自噬、线粒体DNA突变,以及线粒体复合物Ⅰ抑制等方面对线粒体异常与帕金森病发病的相关性进行概述。     

线粒体异常与帕金森病相关性简

帕金森病为中枢神经系统退行性疾病。尽管其确切的发病机制尚不清楚,但近年来越来越多的研究表明线粒体异常是帕金森病发病的关键。本文主要从线粒体动态变化、线粒体自噬、线粒体DNA突变,以及线粒体复合物I抑制等方面对线粒体异常与帕金森病发病的相关性进行概述。     

低氧和(或)高糖对小鼠神经母细胞瘤细胞Neuro-2a活性的影响及自噬机制研究

目的观察低氧和(或)高糖对小鼠神经母细胞瘤细胞Neuro-2a活性的影响,并探讨其自噬相关机制。方法 Neuro-2a细胞分为4组:正常对照组、高糖组、低氧组和高糖低氧组。使用MTS方法检测细胞活性;透射电镜、免疫印记、免疫荧光染色检测各组细胞自噬水平。结果相较于正常对照组,低氧组、高糖低氧组的Neuro-2a细胞活性明显下降(P0.01),胞质内LC3B蛋白明显聚集;细胞内自噬囊泡样物质增加;自噬相关蛋白LC3B-Ⅱ、P62蛋白水平均升高(P0.05)。自噬抑制剂(bafilomycin A1)处理后,正常对照组、高糖组Neuro-2a细胞LC3B-Ⅱ、P62蛋白水平升高(P0.05),活性显著下降(P0.01)。结论低氧可以降低Neuro-2a细胞活性,可能是通过抑制自噬降解途径发挥作用。