雷帕霉素防治慢性移植肾肾病的新进展

慢性移植肾肾病（CAN）为肾移植术后移植肾功能丧失的重要原因。环孢素（CsA）等神经碱钙蛋白抑制剂（CI）肾毒性为其中的重要因素之一。雷帕霉素（Rapa）为一种新型免疫抑制剂，与CI相比，具有全新的免疫抑制机制，可产生明确的抗增殖特性，而无肾毒性，对CAN的防治和肾移植术后患者的预后具有重要作用。该文就Rapa防治CAN的研究新进展作一综述。     

共刺激阻断剂与雷帕霉素联合应用对移植肾存活的影响

目的:探讨共刺激阻断剂CTLA4Ig与雷帕霉素(Rapamycin,RPM)联合应用对大鼠移植肾存活的影响.方法:肾移植大鼠分为对照组、CTLA4Ig组、RPM组和CTLA4Ig RPM组,观察术后血肌酐和移植肾病理改变、移植肾存活时间.结果:与对照组相比,CTLA4Ig组、RPM组、CTLA4Ig RPM组移植肾存活时间均显著延长(P＜0.01),其中,CTLA4Ig RPM组移植肾存活时间最长(76.5±17.1d),术后15天、30天该组血肌酐浓度最低;术后30天,仍然存活的CTLA4Ig组移植肾显示较多淋巴细胞浸润,CTLA4Ig RPM组移植肾显示很少淋巴细胞浸润.结论:共刺激阻断剂与雷帕霉素联合应用可有效抑制排斥反应,显著延长大鼠移植肾存活时间.     

环孢素A转换为雷帕霉素对大鼠移植肾功能和组织学的作用

目的：研究并比较环孢素A（CsA）转换为雷帕霉素（Rapa）与CsA持续使用对大鼠移植肾的长期作用。方法：建立大鼠慢性移植肾肾痛模型并分组：CsA转换为Rapa组（第1组,n=10）、CsA持续使用组（第2组,n=10）、CsA撤离组（第3组,n=8）和控制对照组（第4组,n=8）予以安慰剂至第24周。另6只Lewis→Lewis同系移植作为同系移植组（T组）。每4周查24h尿蛋白定量,24周时处死动物,获取移植肾标本行组织学和免疫组化研究并检测转换生长因子B1和血小板源性生长因子A链的表达。结果：对比控制对照组（第4组）,CsA和Rapa的使用（第1,2,3组）均显著地降低了尿蛋白的排泄量;CsA转换为Rapa（第1组）较CsA的持续使用（第2组）进一步降低了尿蛋白的排泄,在第24周差异有统计学意义（P=0．006）。CsA和Rapa的使用（第1,2,3组）大体保护移植肾组织学破坏;而对比CsA持续使用或撤离（第2、3组）,CsA转换为Rapa（第1组）则进一步地降低了移植肾组织学Banff评分、显著地减少了肾组织中浸润的炎性细胞数、TGF—β1和α-SMA的染色强度以及转换生长因子β1和血小板源性生长因子A链的mRNA的表达量。结论：CsA转换为Rapa减少了移植肾远期尿蛋白的排泄,减缓远期移植肾组织学的损害并下调了纤维相关基因的表达,可能改善临床移植肾的远期成功率。     

雷帕霉素和环孢素在肾移植中的应用

1964年12月至1965年2月,加拿大医学研究探险队从存在于东部岛屿RapaNui土壤标本的真菌中分离出雷帕霉素。尽管几乎是与环孢素同时发现的,但雷帕霉素耗用了20多年时间才被开发成为一种免疫抑制剂。最初科学家认为雷帕霉素具有抗真菌的特点。Barry Kahan等人在最新出版的《柳叶刀》杂志上着重报道了雷帕霉素在肾移植的关键性临床试验中的许     

应用国产雷帕霉素延长肾脏移植物存活的实验研究

目的探讨国产雷帕霉素(rapamycin, RPM)及其与环孢素A(CsA)联合应用延长大鼠移植肾存活的效能.方法肾移植大鼠分为对照组、RPM组、CsA组、RPM 小剂量CsA组和RPM 大剂量CsA 4个治疗组.观察移植肾存活时间、血肌酐浓度和移植肾病理改变.结果与对照组相比,RPM组、CsA组、RPM CsA组移植肾存活时间均显著延长(P<0.01),其中,RPM 小剂量CsA组移植肾存活时间最长(69.2±10.3)d,术后15、30d组血肌酐浓度最低,未见明显的肾小管空泡变性.结论国产雷帕霉素可有效延长大鼠移植肾存活时间;与小剂量CsA合用可避免严重肾中毒,进一步延长移植肾的存活.     

雷帕霉素联合环孢霉素A在肾移植受者中的应用

目的观察雷帕霉素联合环孢霉素A防治肾移植急性排斥反应的效果,探索新的免疫抑制方案。方法将该院2004年1月～2004年8月施行的尸体肾移植的受者共89例,分成两组,分别给予“CsA+MMF+Pred”方案(43例)和“CsA+RAPA+Pred”方案(46例),观察两组受者移植后3个月急性排斥反应发生率、肾功能、感染率及恶性肿瘤发生率、受者和移植肾存活情况。结果RAPA组受者急性排斥反应发生率明显降低(7.0%/20.9%),发生时间推迟(44.3±6.24/35.0±5.48)d,肾功能恢复提前(4.8±2.04/5.9±2.1)d。结论“CsA+RAPA+Pred”方案可以有效降低排斥反应发生率,促进肾功能恢复。     

肾移植术后应用雷帕霉素2年疗效观察

目的 观察肾移植受者术后应用雷帕霉素(Rap)和普乐可复(FK506)行免疫抑制治疗的有效性和安全性。方法 肾移植术后患者80例随机分为两组：研究组40例，术后行Rap+FK506+强的松(Pred)治疗；对照组40例，予骁悉(MMF) +FK506+Pred治疗。两组FK506、Pred用法和血浓度水平控制相同；Rap1次/d口服，首次用量为6 mg，第二日为2 mg，以后根据血浓度调整用量；MMF用量为0.5 g(体重大于60 kg者0.75 g)，2次/d口服。密切观察和记录术后的不良事件和各项实验室化验指标，并进行分析。结果 病例全部如期完成观察，两组的2年人肾存活率100％，急性排斥反应发生率分别为5%(2/40)、7.5%(3/40)，激素冲击治疗后逆转；研究组在维持FK506谷浓度与对照组相当时，其用量低于对照组，差异有显著性；两组的不良事件、血甘油三酯水平、血胆固醇水平、血肌酐水平差异无显著性。结论Rap用于肾移植术后免疫抑制治疗是安全有效的，与FK506合用可以减少FK506的用量。     

雷帕霉素在防治冠状动脉再狭窄中的应用

单纯球囊经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)及支架置入术已成为冠心病患者的重要的治疗手段之一,但术后再狭窄率高达20%~30%。雷帕霉素(rapamycin,RPM)最初是作为一种免疫抑制应用于临床,但随后发现其能够抑制平滑肌细胞增殖,预防冠状动脉内再狭窄,成为目前有效且有明确临床应用前景的药物。1 RPM的一般特性及作用机制RPM于1975年由加拿大Ayerst研究所发现,是由链球菌产生的一种自然发酵产物。纯净RPM为白色结晶,分子式C51H79NO13,相对分子质量914.2,易溶于甲醛、乙醇、丙酮和氯仿等,不溶于水[1]。RPM具有抗真菌作用,1977年Martel等报…     

局部应用雷帕霉素抑制CABG后移植静脉内膜增生

目的探讨局部应用含雷帕霉素凝胶对冠状动脉旁路移植术(CABG)后移植静脉血管内膜增生的影响。方法健康Yorkshire猪24只,建立CABG模型,取大隐静脉于升主动脉和冠状动脉回旋支间搭桥。动物随机分为3组(n=8):空白对照组仅行CABG术;空载体对照组于桥血管局部喷洒20%缓释载体Pluronic F-127 0.5 mL;雷帕霉素组于移植血管局部喷洒含100 mg/mL雷帕霉素的20%Pluronic F-127 0.5 mL。2个月后处死动物取下桥静脉,光镜下HE染色观察血管内膜增生程度和管腔狭窄程度,免疫组化染色观察细胞增殖情况,TUNEL法检测细胞凋亡情况。结果与空白对照组和空载体对照组相比,雷帕霉素组内膜增生减轻,内膜厚度分别为(78.85±12.63)、(177.99±12.55)、(168.21±11.58)μm(P<0.05);管腔狭窄程度减小,管腔面积/(内膜 管腔面积)分别为0.910±0.011、0.796±0.015和0.798±0.015(P<0.05);平滑肌细胞增殖受抑制,细胞增殖指数分别为(19.0±4.6)%、(33.5±5.2)%和(36.4±5.6)%(P<0.05);细胞凋亡水平增加,凋亡指数分别为(30.3±5.4)%、(17.9±3.8)%和(19.5±4.8)%(P<0.05)。结论局部缓释雷帕霉素可以有效抑制CABG后静脉移植血管内膜增生,这种作用是通过抑制平滑肌细胞增殖以及促进凋亡而实现的。     

肾移植术后雷帕霉素初始治疗疗效的初步分析

目的 观察ATG 雷帕霉素初始治疗对肾移植的疗效和安全性.方法 选取我院2006年3月至2007年7月收治的同种异体肾移植患者38例,其中雷帕霉素组18例,对照组20例.雷帕霉素组采用即复宁术前、术后24 h各50 mg诱导,术后3 d雷帕霉素 骁悉 激素初始治疗;对照组采用硫唑嘌呤诱导,术后采用激素 环孢素(或普乐可复)     

局部应用雷帕霉素抑制CABG后移植静脉内膜增生

目的 探讨局部应用含雷帕霉素凝胶对冠状动脉旁路移植术(CABG)后移植静脉血管内膜增生的影响.方法 健康Yorkshire猪24只,建立CABG模型,取大隐静脉于升主动脉和冠状动脉回旋支间搭桥.动物随机分为3组(n=8):空白对照组仅行CABG术;空载体对照组于桥血管局部喷洒20%缓释载体Pluronic F-127 0.5 mL;雷帕霉素组于移植血管局部喷洒含100 mg/mL雷帕霉素的20%Phronic F-127 0.5 mL.2个月后处死动物取下桥静脉,光镜下HE染色观察血管内膜增生程度和管腔狭窄程度,免疫组化染色观察细胞增殖情况,TUNEL法检测细胞凋亡情况.结果 与空白对照组和空载体对照组相比,雷帕霉素组内膜增生减轻,内膜厚度分别为(78.85±12.63)、(177.99±12.55)、(168.21±11.58)μm(P<0.05);管腔狭窄程度减小,管腔面积/(内膜+管腔面积)分别为0.910±0.011、0.796±0.015和0.798±0.015(P<0.05);平滑肌细胞增殖受抑制,细胞增殖指数分别为(19.0±4.6)%、(33.5±5.2)%和(36.4±5.6)%(P<0.05);细胞凋亡水平增加,凋亡指数分别为(30.3±5.4)%、(17.9±3.8)%和(19.5±4.8)%(P<0.05).结论 局部缓释雷帕霉素可以有效抑制CABG后静脉移植血管内膜增生,这种作用是通过抑制平滑肌细胞增殖以及促进凋亡而实现的.     

雷帕霉素防治人工血管移植后再狭窄的研究进展

<正>血管损伤的致残率、死亡率均较高,往往会造成肢体缺血坏死而截肢甚至是死亡,为解决这一难题,人工血管出现在人们的视线中,这是血管外科发展的重要里程碑。然而,无论是最初的合成材料人工     

雷帕霉素用于我国肾移植患者临床疗效的Meta分析

目的 探讨我国肾移植患者应用雷帕霉素进行免疫抑制治疗的有效性和安全性.方法 收集国内外关于雷帕霉素用于我国肾移植患者术后免疫抑制治疗的随机对照研究文献,对结果进行统计荟萃分析(Meta分析).评价比较疗效及差异的指标采用优势比(OR)及95%可信区间(95% CI).统计学分析采用Stata软件.结果 共收集国内外4个随机对照研究,其中国内4篇,国外0篇.Meta分析结果显示:应用雷帕霉素预防移植肾发生急性排斥反应的疗效优于空白对照组[OR值为0.20,95% CI为(0.05,0.86),P=0.03],应用雷帕霉素组术后移植肾功能延迟恢复发生率与空白对照组比较差异无统计学意义[OR值为2.06,95% CI为(0.37,11.59),P=0.41],雷帕霉素组术后高脂血症发生率高于空白对照组[OR值为3.38,95% CI为(1.39,8.22),P=0.007].结论 雷帕霉素用于我国肾移植患者可有效降低急性排斥反应的发生率,对患者术后移植肾功能恢复无不良影响,但其副作用主要表现为血脂升高.     

雷帕霉素在顺铂诱导HeLa细胞凋亡中的协同作用

目的评价雷帕霉素联合顺铂对宫颈癌HeLa细胞的协同作用。方法HeLa细胞经雷帕霉素和（或）顺铂处理后,以MTT法检测细胞的增殖情况。以流式细胞仪检测细胞凋亡。Westernblot检测p-4E-BP1和p-S6K1的表达情况。结果雷帕霉素联合顺铂抑制HeLa细胞的增殖,且随时间延长抑制作用越显著,与单独用药组相比差异有显著性。雷帕霉素可增强顺铂诱导的HeLa细胞凋亡。经雷帕霉素作用后的HeLa细胞表达p-4E-BP1和p-S6K1较对照组下降,两者联用明显下降。结论雷帕霉素和顺铂联用在抑制HeLa细胞增殖并诱导其凋亡上具有协同作用。这预示着雷帕霉素和顺铂联用可能是一种合理的靶向治疗宫颈癌的方法。     

雷帕霉素靶蛋白RNA干扰联合雷帕霉素对人食管癌移植瘤生长和移植瘤组织中雷帕霉素蛋白基因表达的影响

目的:探讨RNA干扰技术联合雷帕霉素对人食管癌裸鼠移植瘤生长和移植瘤组织中雷帕霉素靶蛋白(mTOR)基因表达的影响.方法:①构建裸鼠食管癌ECI细胞移植瘤模型,待肿瘤长出1周后,将荷瘤小鼠随机分为雷帕霉素治疗组[(腹腔注射雷帕霉素,50ug/(kg·次)]、mTOR小分子干扰RNA(siRNA)治疗组[腹腔注射mTOR siRNA,3ug/次]和联合治疗组(先腹腔注射mTOR siRNA,第2天腹腔注射雷帕霉素),另设空白对照组(腹腔注射PBS代替药物)和顺铂治疗组[腹腔注射常规化疗药顺铂,1 mg/(kg·次)];每组各5只.连续治疗2周,治疗结束取瘤组织,分析治疗前后移植瘤体积的变化.②采用免疫组化及原位杂交技术观察各组瘤组织中mTOR蛋白及mRNA的表达.结果:①单用雷帕霉素(F=185.00,P<0.001)或mTOR siRNA(F=199.01,P<0.001)均能降低裸鼠移植瘤体积;雷帕霉素和mTOR siRNA有交互作用(F=30.30,P<0.001),2者联合应用后,裸鼠移植瘤体积有更大幅度的下降.顺铂治疗后,裸鼠移植瘤体积与联合治疗的效果差异无统计学意义(t=0.426,P:0.682).②单用雷帕霉素(F=395.76,F=550.04,P均<0.001)或mTOR siRNA(F=367.58,F=573.39.P均<0.001)均能降低裸鼠移植瘤组织中mTOR蛋白及mRNA的表达;雷帕霉素和mTOR siRNA有交互作用(F=11.68,P=0.004:F=10.23,P=0.006),2者联合应用后,裸鼠移植瘤组织中mTOR蛋白及mRNA的表达有更大幅度的下降.顺铂治疗后,裸鼠移植瘤组织中mTOR蛋白(7.15±0.56)及mRNA(6.88±0.59)的表达与联合治疗的效果差异无统计学意义(t=0.622,P=0.551;t=0.572,P=0.583).结论:应用RNA干扰技术沉默mTOR基因及应用雷帕霉素治疗均可有效抑制肿瘤的生长,下调裸鼠食管癌移植瘤组织中mTOR蛋白及mRNA的表达,且2者联合效果最佳.     

雷帕霉素联合未成熟树突状细胞诱导小鼠皮肤移植免疫耐受

目的 研究雷帕霉素联合供者骨髓来源的未成熟树突状细胞在诱导小鼠同种异基因皮肤移植免疫耐受中的协同作用.方法 健康雄性C57BL/6小鼠和BALB/C小鼠分别为供者、受者,建立同种异基因皮肤移植模型.对照组术前术后未给予任何免疫干预措施;雷帕霉素组术后第0天至第6天给予雷帕霉素灌胃;未成熟树突状细胞组将供者骨髓来源的未成熟树突状细胞于术前第7天经尾静脉输注给受者;联合组将供者骨髓来源的未成熟树突状细胞于术前第7d经尾静脉输注给受者,并在术后第0天至第6天给予雷帕霉素灌胃.结果 对照组、雷帕霉素组、未成熟树突状细胞组、联合组的皮肤移植物存活时间分别为(6.9±1.9)、(12.3±3.0)、(17.0±3.4)、(20.8±3.6)d.方差分析提示组间差异有显著性意义(P<0.05);SNK检验提示各组之间的差异均有显著意义.结论 雷帕霉素能延长小鼠皮肤移植物的存活时间;联合供者骨髓来源的未成熟树突状细胞可延长免疫耐受的持续时间.     

雷帕霉素洗脱支架在冠心病临床应用中的进展

在2002年的美国心脏病学年会上,雷帕霉素洗脱支架Cypher成为一颗耀眼的明星,进入了国内外冠心病工作者的视野.     

HKI-272和雷帕霉素联合治疗克服非小细胞肺癌EGFR-TKI获得性耐药

3背景·可逆的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinaseinhibitor,TKI）埃罗替尼（Erlotinib）延长了非小细胞肺癌（non-small cell lungcancer,NSCLC）患者的生存时间,但耐药（drugresistance）的发生常常影响治疗效果。     

雷帕霉素转换在肝移植术后肾功能不全患者中的应用

目的 总结肝移植术后患者出现钙调磷酸酶抑制剂(CNI)相关性性肾功能不全时,进行雷帕霉素(Rap)转换的临床效果.方法 回顾性分析中山大学附属第一医院从2004年1月到2008年6月间肝移植术后因肾功能不全而从CNI转向Rap治疗的病例.观察免疫抑制剂转换前后肾功能的变化,以及相关的副作用.结果 转换后4个月肾功能获得明显改善(P<0.05).转换后3个月血脂水平明显升高(P<0.05),但在控制范围内.结论 当肝移植术后患者出现CNI相关性肾功能不全时,Rap是一种安全有效的替代免疫抑制剂.

Abstract：

Objective To investigate the efficacy of conversion from calcineurin-inhibitor (CNI) to rapamycin in liver recipients with CNI-associated renal insufficiency. Methods This retrospective study examined the liver transplant recipients who had switched from CNI to rapamycin between January 2004 and June 2008 in the first affiliated hospital of Sun Yat-sen University. The data of renal function before and after the conversion were analyzed by Wilcoxon sum rank test, and rapamycin-related adverse effects were also observed. Results Compared with that before conversion, the renal funtion 4 months after the conversion improved significantly (P<0.05). The blood lipid level 3 months after the conversion increased significantly (P<0.05) but were well controlled. Conclusion Rapamycin can be used safely as a good alternative in liver transplant recipients with CNI-related renal insufficiency.     

雷帕霉素及其靶蛋白信号传导与抗肿瘤的研究

随着新型免疫抑制剂的不断发现及其在临床上的广泛应用，器官移植术后器官的急性排斥反应发生率不断下降，但随之而来的由于过度免疫抑制而导致肿瘤发生率不断增高的情况却被屡屡报道。