NOS2基因多态性与抗结核药物所致肝损伤易感性的相关性研究CSCD

目的探讨抗氧化通路酶系NOS2基因多态性与抗结核药物所致肝损伤（anti-tuberculous drug induced liver injury,ATDILI）易感性的相关性。方法采用生物信息统计学方法筛选出NOS2基因16个tagSNP（Hardy-Weinberg平衡P〉0.001,最小等位基因频率〉0.1,r2〉0.8）,采用SNPscan？多重SNP分型技术对461例ATDILI患者和466例非ATDILI患者的DNA样本进行基因分型,分析这些位点基因型和单倍型在病例组和对照组之间的频率差异,分析在显性、隐性和加性遗传模型下各个SNP位点与ATDILI易感性的关联性。结果所有位点的等位基因频率分布均符合Hardy-Weinberg平衡。NOS2基因rs9906835 G/A基因型、rs944725 T/C基因型、rs3794763 G/A基因型、rs3794764 G/A和A/A基因型以及rs6505469 T/A基因型均可增加ATDILI易感性（均P〈0.05）,在显性遗传模型下,rs9906835、rs944725、rs3794763、rs3794764以及rs6505469可增加患者抗结核治疗后发生肝损伤的风险（均P〈0.05）;在加性遗传模型下,rs944725、rs3794763和rs3794764增加ATDILI发生的风险（均P〈0.05）。单倍型分析显示NOS2基因CGCATT、AC和AAA单倍型均可增加ATDILI发生的风险（均P〈0.05）。结论NOS2基因为ATDILI的易感基因。     

抗结核药物性肝损伤易感基因研究进展

结核病化疗疗程长,常用的抗结核治疗的一线药品(如异烟肼和利福平)均具有潜在的肝毒性,易引发抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ATLI),从而导致治疗效果低下和用药无效,继而诱发耐药结核病,增加治疗的困难及患者的负担。ATLI具有明显的个体差异性,而这种差异性很大程度上是由基因所引起的。但是国内尚没有对ATLI易感基因研究进展的相关综述,笔者通过对国内外ATLI易感基因的相关研究进展进行综述,为临床治疗及预防提供参考。     

抗结核药物性肝损伤适应现象的临床研究

目的 探讨抗结核药物性肝损伤适应现象的临床特点.方法 依照药物性肝损伤诊断标准及其监测方案,采用病例登记和随访,从抗结核药物性肝损伤患者中筛选出适应现象病例32例.按出现药物性肝损伤后继续用药情况,分为持续用药和停药后再用药两组,依据生物化学指标和临床症状对肝损伤严重程度分级,探讨适应患者肝损伤类型、肝损伤与用药间的时间关系.计数资料用x2检验或确切概率法,计量资料用t检验,等级资料用秩和检验. 结果 在32例抗结核药物性肝损伤适应现象的住院病例中,持续用药者21例,停药后再用药者11例.32例适应患者均为肝细胞型肝损伤,潜伏期为(16.59±3.05)d,转氨酶峰值降低至正常水平的时间为(11.34±5.97)d.21例持续用药组患者潜伏期为(17.05±13.71)d,转氨酶峰值降低至正常水平时间为(11.20±5.92) d;11例停药后再用药组患者潜伏期为(16.46±12.09)d,转氨酶峰值降低至正常水平时间为(11.91±6.20)d.30例适应患者肝损伤程度为1级,2例患者肝损伤程度为2级. 结论 抗结核药物肝脏适应性变化的特点是肝脏生物化学指标暂时性升高,需要认识这种适应现象的变化规律,制定相应的监测和防治方案.     

六味五灵片治疗抗结核药物所致肝损伤疗效观察

目的 探讨六味五灵片治疗抗结核药物所致肝损伤的临床疗效。方法 将72例抗结核药物所致肝损伤患者随机分为治疗组（38例）和对照组（34例）,两组患者应用抗结核药物的同时,治疗组加用六味五灵片,对照组加用护肝片。两组患者疗程均为4周,且治疗结束后随访2周。比较两组患者肝功能改变。结果 治疗组在治疗及随访结束后ALT、AST、TBil复常率与对照组比较,差异有显著统计学意义（P ＜ 0.01）。结论 六味五灵片可以改善受损肝脏功能,减轻肝内炎性反应,治疗抗结核药物所致肝损伤效果显著。     

抗结核药物所致肝损伤再次给药方案探讨

目的了解结核病患者抗结核治疗中发生药物性肝损伤的情况,回顾性研究抗结核药物诱导肝损伤后采取不同方案再次给药后导致再次肝损伤的发生率。方法依照抗结核药物所致肝损伤诊断标准及其监测方案,筛选出抗结核药物性肝损伤病例共32例。依据治疗方式的不同将上述研究对象根据2013年10月第36卷第10期《中华结核和呼吸杂志》中"抗结核药物所致药物性肝损伤诊断与处理"专家建议提出几点方案对32例病例进行分组[1],分为治疗A、B、C组,并根据专家组提出三点再次给药建议方案,了解不同方案再次给药导致再次肝损伤的发生率;治疗A组筛选出10例:单纯转氨酶增高而无胆红素升高或黄疸者,待转氨酶3倍ULN时,可加链霉素(或阿米卡星)联合乙胺丁醇、异烟肼,每周复查肝功能,肝功能进一步恢复则加利福平或利福喷丁,待肝功能完全恢复正常后,视其肝脏基础情况是否加吡嗪酰胺。治疗B组筛选出18例:转氨酶增高伴胆红素升高或黄疸者,待转氨酶降至3倍ULN,胆红素2倍ULN,可加链霉素(或阿米卡星)联合乙胺丁醇、左氧氟沙星;如果肝功能进一步恢复则加异烟肼,肝功能完全恢复正常后视其肝脏基础情况是否加利福平和吡嗪酰胺。C组筛选出4例,为对于肝损伤合并过敏反应(伴发热、皮疹)的患者,待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物。观察3组患者药物性肝损伤的再发率。结果 (1)1150例患者中,抗结核药物性肝损伤筛选出病例共32例,发生率2.78%。(2)A组方案药物性肝损伤再发率为20%,B组药物性肝损伤再发率为33.3%,C组药物性肝损伤再发率为100%;总发生率37.5%。差异均有统计学意义(P0.05)。(3)各种抗结核药物吡嗪酰胺18.75%,利福平12.5%,异烟肼6.25%,乙胺丁醇0%,链霉素3.125%。结论 (1)抗结核药物所致肝损伤发生率接近文献相关报道2.55%[1];(2)3组再次给药方案中,以A组发生率最少,其次为B组,C组发生率最高;A、B组为安全、有效的再次给药方案,适合在临床上推广,而C组方案发生率高建议不作为推荐;(3)各种抗结核药物中以吡嗪酰胺发生率最高,其次为利福平,异烟肼在其后,建议最好少选择吡嗪酰胺和利福平,改为阿米卡星联合左氧氟沙星代替,减少再次肝损伤的发生。     

抗结核药致药物性肝损伤的临床分析

近年．随着结核病发病率的不断上升，抗结核药的应用越来越广泛，药物性肝损伤的报道也在增加，特别是抗结核药致严重肝损伤，治疗难度大，病死率高。本研究总结我院2004年7月至2006年6月应用抗结核药致药物性肝损伤患者72冽，以进一步了解抗结核药致肝功能损伤的临床特点和治疗经验。     

抗结核药物导致肝损伤的临床特征及危险因素分析

目的总结分析抗结核药物导致肝损伤的临床特征及危险因素。方法选取2017年1月—2018年12月在深圳市第三人民医院诊断为抗结核药物导致肝损伤的129例住院患者,分为肝功能异常组51例(39.53%),药物性肝损伤组78例(60.47%),其中肝衰竭13例(10.08%)。回顾性分析患者的实验室指标、治疗和预后资料。计数资料两组间比较采用χ~2检验,正态分布的计量资料两组间比较采用独立样本t检验,非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。通过多因素logistic回归分析药物性肝损伤、肝衰竭的风险因素。结果药物性肝损伤组和肝功能指标异常组间合并慢性HBV感染比例(χ~2=5.616,P=0.018)、无症状肝损伤比例(χ~2=9.451,P=0.002)、肝衰竭比例(χ~2=9.453,P=0.002)、需调整抗结核方案比例(χ~2=16.787,P0.001)、首次肝损伤时间(Z=-4.001,P 0.001)、肝功能恢复时间(Z=-1.735,P 0.001)、肝性脑病比例(χ~2=4.114,P=0.043)比较,差异均有统计学意义。多因素logistic回归分析显示,首次肝损伤时间 8周(OR=3.94,95%CI:1.02～15.25,P=0.047)、无症状肝损伤(OR=7.64,95%CI:1.63～35.86,P=0.010)是发生药物性肝损伤的独立危险因素。合并慢性HBV感染(OR=14.42,95%CI:2.66～78.09,P=0.002)、首次肝损伤时间8周(OR=11.97,95%CI:2.03～70.50,P=0.006)是发生肝衰竭的独立危险因素,Alb≥35 g/L(OR=0.07,95%CI:0.01～0.51,P=0.010)是其保护因素。结论抗结核药物会导致严重肝损伤,合并HBV感染、无症状肝损伤、发现肝损伤时间晚、低蛋白会增加严重肝损伤发生风险。定期随访、肝功能监测、适当营养支持和HBV筛查对降低抗结核期间的肝损伤风险具有重要意义。     

水飞蓟宾预防抗结核药所致肝损伤效果的Meta分析

目的系统评价水飞蓟宾预防抗结核药所致药物性肝损伤的效果。方法计算机检索Cochrane图书馆、Pub Med、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库和万方数据库,查找水飞蓟宾预防抗结核药所致药物性肝损伤效果的临床随机对照研究(RCTs),检索时限为从建库至2015年7月。由两位研究者按照纳入及排除标准进行文献筛选、资料提取和文献质量评价,应用Rev Man5.3软件进行Meta分析。结果共纳入7个RCTs、1 612例患者。Meta分析结果显示,水飞蓟宾预防性保肝治疗组肝损伤发生率低于常规抗结核治疗组(RR=0.27,95%CI为0.21~0.35,P<0.01)。两组停药发生率(RR=0.75,95%CI为0.48~1.18)、不良反应发生率(RR=0.70,95%CI为0.46~1.07)比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论水飞蓟宾对抗结核药所致药物性肝损伤有一定的预防作用。     

儿童抗结核药物性肝损伤状况及相关影响因素分析

目的:分析儿童抗结核药物性肝损伤(drug-induced liver injury during anti-tuberculosis treatment, ATB-DILI)状况及相关影响因素。方法:采用回顾性研究方法,收集2018年6月至2022年6月南华大学衡阳医学院附属长沙中心医院确诊为结核病且符合纳入标准的200例住院或门诊儿童患者临床资料。所有患儿均全疗程使用护肝药物,其中,发生肝损伤患儿52例,ATB-DILI发病率为26.0%。分析结核病患儿发生ATB-DILI的临床表现、严重程度、病理损害、发生时间分布及相关影响因素。结果:52例肝损伤患儿中,20例(38.5%)无明显症状仅肝功能指标异常,32例(61.5%)厌食,29例(55.8%)呕吐,3例(5.8%)黄疸,均加用护肝药及对症处理后好转;51例为1级(轻度)ATB-DILI,1例为2级(中度),无3～5级肝损伤患者;均为肝细胞损伤型患者。在开始抗结核治疗2周内有29例(55.8%)发生ATB-DILI,第3～8周有8例(15.4%),第9～12周有5例(9.6%),第13～16周有7例(13.5%),第16～24...     

凯西莱治疗抗结核药物性肝损伤的临床观察

临床抗结核药物需多药联合、长期应用,这易导致抗结核药物性肝损伤,甚至需中断抗结核治疗.凯西莱是含巯基的甘氨酸衍生物,能与多种化学物质及代谢产物结合起解毒作用,保护肝脏的功能[1].为探讨凯西莱治疗抗结核药物性肝损伤的临床疗效,用凯西莱治疗抗结核药物性肝病患者252例,现将结果报告如下.     

抗结核药物致肝损害的相关因素分析

目的探讨抗结核药物导致肝功能损害的相关因素。方法回顾分析2007年6月-2009年6月我院收治的868例初治结核病患者在抗结核治疗过程中发生肝损害的临床资料。结果抗结核药物致肝损害与患者的年龄、结核病类型、用药时程以及有无肝炎病毒感染等因素有关,与性别无关。肝炎病毒感染者出现肝功能损害的程度更重、发生肝损用药时程更短。结论抗结核药物致肝损害受多种因素影响。治疗过程中需密切关注肝功能的变化,尤其对高危人群如血行播散型肺结核、肝炎病毒感染者和老年人,需预防性应用护肝药物。     

抗结核治疗期间患者出现肝损伤相关症状与致肝损伤的关系分析

目的探索肺结核患者抗结核药物治疗后肝损伤相关症状的出现与肝损伤的关系。方法利用《中国结核病防治规划抗结核病药品不良反应研究（ADACS）》数据库中的随访日历和结局调查相关信息,分析新涂阳肺结核患者采用一线抗结核药物治疗后肝损伤相关症状出现情况及其与肝损伤的关系。研究最终实际纳入分析肺结核患者4065例。RR值及其95%CI使用STATA 11.0软件计算。结果肺结核患者抗结核治疗后发生肝损伤相关症状者占33.9%（1377/4065）,91.1% (1255/1377)的患者出现1～3种症状,累计92.2% (1269/1377)的患者的症状出现在强化期内。有症状者肝损伤和中~重度肝损伤发生危险增加。出现发热、恶心、乏力、皮疹、腹部不适、食欲不振和其他肝损伤相关症状者,肝损伤发生率依次为7.4%（14/190）、13.3%（130/975）、10.1%（51/505）、10.8%（47/434）、14.5%（56/387）、77.4%（41/53）和55.6%（15/27）,中~重度肝损伤发生率依次为6.3%（12/190）、5.8%（57/975）、5.0%（25/505）、5.3%（23/434）、7.2%（28/387）、60.4%（32/53）和48.1%（13/27）,出现各研究症状（发热除外）者发生肝损伤和中～重度肝损伤的危险度都高于无该症状者,其中有食欲不振、其他肝损相关症状者发生肝损伤危险度分别是无该症状者的13.4倍（95%CI: 10.5～17.1倍）和8.7倍（95%CI:5.7～13.2倍),发生中重度肝损伤的危险度分别为27.5倍（95%CI: 21.2～35.7倍）和18.2倍 (95%CI:12.1～27.3倍)。有发热症状者发生中重度肝损伤的危险度是无发热者的2.3倍 (95%CI:1.3～4.0倍)。结论抗结核治疗后1/3患者会发生肝损伤相关症状,症状主要发生在强化期内。如患者出现恶心、乏力、皮疹、腹部不适、食欲不振和其他肝损伤相关症状,提示发生肝损伤的危险度增加;发热可能是中重度肝损伤的指示症状,二者关系需进一步验证。     

抗结核药物所致肝损伤的不良反应分析及风险因素研究

目的探究抗结核药物(ATD)引发药物性肝损伤(DILI)的临床特征和危险因素,建立风险预测模型。方法以60例抗结核药物所致DILI的患者为观察组,以同期行相同方案治疗的结核病患者1100例作为对照组,采用回顾性分析手段对两组患者的一般资料、临床表现、实验室指标等数据,进行对比分析,找出ATD引起DILI的独立危险因素并利用R软件建立列线图风险预测模型。结果60例ATD引起DILI的不良反应报告中以女性为主,占58.33%;平均年龄为46.83±11.24岁,其中40~69岁发生率最高,占56.67%;临床分型中包括40例肝细胞损伤型,13例胆汁淤积型,7例混合型;临床表现以食欲下降、乏力最为显著。风险因素分析中,年龄、基础肝病、糖尿病、胆囊疾病、ALB、TBIL、含吡嗪酰胺、合用其他增加肝毒性药物为TB患者DILI的独立危险因素。R软件建立的列线图预测模型C-index指数高达0.902,说明本模型具有较好的预测能力。结论运用列线图模型评分预测发生DILI的风险,对结核病患者个体化化疗方案制定具有重要指导意义。     

老年肺结核的抗结核药物性肝损害分析

目的探讨老年人抗结核药物性肝损的特点。方法统计两组在抗结核药抗结核治疗中出现药物性肝损的发生率,对比两组间肝损发生率、肝损情况、引起肝损的原因、出现药物性肝损的时间及临床症状的差异,统计学处理用SPSS11.0软件,P<0.05为差异有显著性。结果实验组肝损发生率、ALT200U以上和合并黄疸的例数、临床症状的严重程度均较对照组升高,而ALT120~200U的例数较对照组降低(P<0.05),两者存在显著性差异。两组资料显示引起药物性肝损的原因中以利福平为主,出现药物性肝损的时间以2~4周为高峰,而引起药损的三种药物的构成比、出现肝损与时间之间两组均没有显著性差异(P>0.05)。结论老年人的肝损发生率高且肝损程度严重。     

Ameliorative effect of Pergularia daemia(Forssk.) Chiov. leaves extract against anti-tuberculosis drugs induced liver injury in rats

Objective:To evaluate therapeutic potential of hydroethanolic extract of Pergularia daemia(P.daemia) against anti-tuberculosis drugs(ATDs) induced liver injury.Methods:Wistar albino rats were divided into seven groups of six animal in each.The ATDs and P.daemia extract(100,200 and 400 mg/kg,p.o.) were conjointly administered for 8 weeks and various biochemical,histoarchitectural,ultrastructural studies were performed.Results:Administration of ATDs significantly increased aspartate aminotransferase,alanine aminotransferase,alkaline phosphatase,triglycerides,cholesterol,bilirubin and decreased glucose and albumin level.Increased lipid peroxidation and reduction in glutathione,superoxide dismutase,catalase,glutathione peroxidase,glutathione reductase and glucose-6-phosphate dehydrogenase were found after ATDs exposure.Administration of P.daemia extract maintained serum biochemical indices as well as antioxidant status similar to control and diminished oxidative stress in dose dependent manner.Histological and ultra-structural observations substantiated biochemical findings.Conclusions:P.daemia has therapeutic potential against ATDs induced liver injury and may be of clinical significance after extensive studies.     

水飞蓟宾对抗结核药物所致肝功能损害的保护作用

我们应用水飞蓟宾(卵磷脂复合物胶囊)对抗结核药物所致的肝功能损害进行预防性治疗,现报道如下. 一、资料与方法 1.临床资料:对2006-2008年本院收治的92例肺结核患者在使用抗结核药物的同时使用水飞蓟宾,入选病例诊断均符合2001年中华医学会结核病学分会制定的<肺结核诊断和治疗指南>[1].     

抗结核药物性肝损伤的临床特点

抗结核药物最常见的不良反应为药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）,国内外均有文献报道,抗肿瘤药物与抗结核药物为DILI的最常见因素。不同国家报告的抗结核药物性肝损伤发生率从2.0%～30.0%不等。西方国家较低,美国<1%,英国4%,巴塞罗那3.3%,土耳其为0.8%~18%。在我国,抗结核药物性肝损伤发生率较高,为8%~30%,这种差异可能与种族、社会经济状况、地理位置及研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行等因素相关。抗结核药物所致DILI的临床表现多样,对于医师来说,如何正确地判断DILI的发生和发展,及时治疗DILI是非常关键的。     

Survey of anti-tuberculosis drug-induced severe liver injury in Japan

PURPOSE: To clarify the incidence and clinical significance of anti-tuberculosis drug-induced liver injury. SUBJECTS AND METHODS: Questionnaire was sent out by mail to 114 hospitals, to ask whether there were patient(s) from 1994 to 2003 with liver injury induced by anti-tuberculosis drugs with alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) level of more than 1000 IU/l and/or total bilirubin level of more than 2 mg/dl. As for the cases of severe hepatic injury, their backgrounds and clinical courses were investigated. RESULTS: Seventy cases were reported from 24 out of 68 hospitals which treated at least 8095 tuberculosis patients in 2003. Incidence rate of severe liver injury by anti-tuberculosis drugs was 0.50 to 0.59 percent in three hospitals with good surveillance system, and overall incidence was estimated to be between 0.1 to 0.5 percent. We could analyze 33 cases; one was HB antigen positive, one had HCV positive liver cirrhosis, 2 had other hepatic disease, and 17 had other underlying disease including diabetes mellitus. Twenty-three were treated by regimens with isoniazid (INH), rifampicin (RFP) and pyrazinamide (PZA), and 8 by regimens without PZA but with INH and RFP and one was a multidrug-resistant case and was treated by regimen with ethionamide and PZA. The onset of liver injury was within 2 months after starting anti-tuberculosis chemotherapy in 28 (85%) cases. In twenty-eight cases which both ALT and total bilirubin level are known, total bilirubin level at the onset of liver injury was more than 2 mg/dl in 14 cases and most of the cases were hepatocellular type of liver injury. Six out of 10 cases with total bilirubin level more than 5 mg/dl died by liver failure. Total birilubin was less than 2 mg/gl in two of the dead cases; in one case antituberculosis drug were continued despite elevated level of ALT and another case complicated with gastric bleeding. Treatment for liver injury was conservative in most cases, 6 were treated by plasmapheresis and no liver transplantation was carried out. Eight cases died of liver failure, one died of tuberculosis and only 15 were treated successfully for tuberculosis. CONCLUSION: Incidence rate was high comparared with that by other drugs reported previously. The risk factor of liver injury by antituberculosis drugs was not detected, but elevated total bilirubin level more than 5 mg/dl was an alarming sign for poor prognosis.