组蛋白乙酰化酶及去乙酰化酶与肺部疾病

组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶町通过调节染色体结构而影响炎症基因的表达,亦可以通过调节非组蛋白的乙酰化和去乙酰化参与疾病的进程。在肺部疾病中,两者的相互平衡导致基因的异常表达或者相关调控因子的异常表达与肺癌、COPD、哮喘、激素抵抗等疾病密切相关,这也为各种组蛋白去乙酰化酶类药物应用于肺部疾病的治疗提供了理论基础。     

淋巴瘤与组蛋白乙酰化和去乙酰化

组蛋白是真核生物核染色体的重要构成成分。组蛋白H2A、H2B、H3、H4各两个分子组成八聚体与其上缠绕7／4圈的146个碱基对构成核小体核心，再与组蛋白H1间隔构成核小体，串珠状的核小体反复盘绕折叠构成染色质。不仅如此，组蛋白还参与染色质重构，发挥转录调节功能。组蛋白富含赖、精氨基酸，呈碱性，可与DNA分子紧密结合，使染色质呈致密卷曲结构。组蛋白乙酰化酶(Histone acetylase，HAT)将乙酰辅酶A上的乙酰基转移到组蛋白N端赖氨酸残基上，中和掉一个正电荷，使其与DNA间的静电引力减弱和空间位阻增大，DNA易于解聚舒展，利于转录因子与DNA模板相结合而激活转录。相反，组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)使组蛋白去乙酰化，与DNA作用增强，DNA卷曲呈阻抑结构，转录被抑制。研究发现，多种肿瘤存在HAT／HDAC的异常召募，组蛋白呈过乙酰化或低乙酰化状态，使基因的正常转录表达受到影响，导致了肿瘤的发生。本文将着重介绍一种重要的血液病——淋巴瘤与组蛋白乙酰化／去乙酰化的关系。     

组蛋白乙酰化、去乙酰化与器官纤维化的研究进展

组蛋白乙酰化是表观遗传修饰中的重要内容之一,组蛋白乙酰化能启动基因转录,组蛋白去乙酰化则抑制基因的转录.研究表明组蛋白去乙酰化与肿瘤发生及器官纤维化关系密切,组蛋白去乙酰化酶抑制剂在治疗肿瘤及逆转纤维化中有一定的作用.本文就组蛋白乙酰化与去乙酰化在肺、肾、肝和皮肤纤维化的作用及机制进行综述.     

组蛋白去乙酰化酶6的研究进展

本文介绍了组蛋白去乙酰化酶6的发现和发展,并详细叙述了它的分子结构及其与肿瘤发生、细胞迁移、蛋白质降解等相关的生物学功能。     

经典组蛋白去乙酰化酶在中枢神经系统中作用

<正>表观遗传学是指不改变脱氧核糖核酸(DNA)序列而产生的可遗传变化,其在调节基因组功能中发挥关键作用,影响基因表达和(或)转录,从而调控机体的生长、发育及病理过程^[1]。表观遗传学修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码核糖核酸(RNA)等。组蛋白乙酰化核酸修饰是调节DNA功能的重要方式,近年来,研究表明组蛋白乙酰化在神经系统疾病发生发展中起重要作用^[2]。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗纤维化作用

组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰是基因转录调控的关键机制之一,这种修饰作用分别由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶调控,最近的研究表明组蛋白去乙酰化酶与一些以慢性纤维化为主要特征的疾病相关.而体内外实验证明组蛋白去乙酰化酶抑制剂可抑制纤维化反应.本文针对组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗纤维化作用作一综述.     

组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展

组蛋白甲基化及乙酰化修饰的平衡失调与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、转移密切相关,多种胃肠道肿瘤中发现组蛋白去乙酰化酶(HDAC)及组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶1(LSD1)异常增高.相应的,一些组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)和LSD1抑制剂已在胃肠道肿瘤的研究中取得进展,如异羟肟酸类HDACi在胃肠道抗肿瘤研究中取得...     

组蛋白去乙酰化酶在结缔组织病中的作用

组蛋白的乙酰化状态影响基因的表达水平,受组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)共同调控。细胞异常状态下,组蛋白去乙酰化酶活性明显增强,打破原有的基因表达平衡状态,导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡,则会导致疾病的发生。越来越多的研究证实组蛋白可逆性的乙酰化和去乙酰化在免疫反应调节中具有重要作用。本文从组蛋白去乙酰化酶结构功能出发,综述其在结缔组织病中可能的作用。     

组蛋白去乙酰化酶:缺血性脑卒中治疗的潜在新靶点

<正>缺血性脑卒中病理生理机制主要包括以神经细胞死亡、炎症发生、血脑屏障破坏等组织损伤为特征的急性期和以神经血管恢复为特征的后期,目前缺乏有效的治疗药物〔1〕。以往研究〔2〕显示仅仅针对脑卒中病理生理机制中单一环节的药物,即使在动物模型中可以有较好的效应,均无法在临床实验中取得相应的疗效。目前认为,只有作用于脑卒中发生发展的多个病理环节并发挥强大神经保护作用的药物才有可能成为有效的脑卒中治疗新药〔2〕。越来越多的研究表明表观遗传学机制如     

慢性阻塞性肺疾病组蛋白去乙酰化酶与糖皮质激素抵抗

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种慢性气道炎症,炎症基因的表达受组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)和组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase,HAT)调控,通常组蛋白乙酰化增高促进基因转录,降低则抑制基因转录.糖皮质激素(glucocorticoid,GC)的一个重要作用是募集HDAC2到基因表达位点,使基因组蛋白乙酰化程度降低,从而抑制炎症基因表达.由吸烟引起的COPD患者,香烟烟雾氧化应激使得HDAC2减少,降低了GC的抗炎作用,导致GC抵抗,而GC抵抗是COPD抗炎治疗的主要障碍.本文讨论GC抵抗的一些分子机制,为COPD患者治疗方案的制定及改善预后提供理论参考依据.     

Targeting pancreatic cancer immune evasion by inhibiting histone deacetylases

The immune system plays a vital role in maintaining the delicate balance between immune recognition and tumor development. Regardless, it is not uncommon that cancerous cells can intelligently acquire abilities to bypass the antitumor immune responses, thus allowing continuous tumor growth and development. Immune evasion has emerged as a significant factor contributing to the progression and immune resistance of pancreatic cancer. Compared with other cancers, pancreatic cancer has a tumor microenvironment that can resist most treatment modalities, including emerging immunotherapy. Sadly, the use of immunotherapy has yet to bring significant clinical breakthrough among pancreatic cancer patients, suggesting that pancreatic cancer has successfully evaded immunomodulation. In this review, we summarize the impact of genetic alteration and epigenetic modification (especially histone deacetylases, HDAC) on immune evasion in pancreatic cancer. HDAC overexpression significantly suppresses tumor suppressor genes, contributing to tumor growth and progression. We review the evidence on HDAC inhibitors in tumor eradication, improving T cells activation, restoring tumor immunogenicity, and modulating programmed death 1 interaction. We provide our perspective in targeting HDAC as a strategy to reverse immune evasion in pancreatic cancer.     

组蛋白去乙酰化酶1与乙型病毒性肝炎病情的关系

目的：观察不同类型乙型病毒性肝炎患者中炎性因子的表达及组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）的表达,探讨其在不同程度肝损伤患者中发生的意义。方法：收集临床乙型病毒性肝炎重型、重度、轻度患者及健康人外周血标本,分离血清及单个核细胞（PBMC）,用ELISA方法检测各组血清中IL-4、TNF-α、IFN-γ的表达及PBMC中HDAC1的表达,用RT-PCR方法检测PBMC中HDAC1 mRNA的表达。结果：IL-4、TNF-α、IFN-γ与HDAC1蛋白表达水平的相关性较高,重型组与重度组之间以及轻度组与正常人组之间的炎性因子表达及HDAC1表达差异无显著性意义（P〉0.05）,与轻度组和正常人组相比,重型组和重度组的IL-4、TNF-α、IFN-γ及HDAC1的蛋白表达以及HDAC1 mRNA的表达均升高。结论：IL-4、TNF-α、IFN-γ等相关炎症因子与乙型病毒性肝炎的病情程度密切相关,HDAC1在炎症因子的表达过程中可能发挥重要作用。     

组蛋白修饰与肝癌关系的研究进展

组蛋白修饰模式的异常能导致基因表达的改变,这在肝癌的发生、发展中起重要作用。组蛋白修饰酶相关抑制剂可以抑制修饰酶的活性,逆转肝癌细胞异常的组蛋白修饰模式,从而达到治疗肿瘤的目的。对组蛋白修饰、相关修饰酶及其抑制剂的进一步研究,不仅有助于深入了解肝癌的发病机制,而且对于肝癌的诊断、防治和预后判断均有深远影响。     

Catalytic activation of histone acetyltransferase Rtt109 by a histone chaperone

Most histone acetyltransferases (HATs) function as multisubunit complexes in which accessory proteins regulate substrate specificity and catalytic efficiency. Rtt109 is a particularly interesting example of a HAT whose specificity and catalytic activity require association with either of two histone chaperones, Vps75 or Asf1. Here, we utilize biochemical, structural, and genetic analyses to provide the detailed molecular mechanism for activation of a HAT (Rtt109) by its activating subunit Vps75. The rate-determining step of the activated complex is the transfer of the acetyl group from acetyl CoA to the acceptor lysine residue. Vps75 stimulates catalysis (> 250-fold), not by contributing a catalytic base, but by stabilizing the catalytically active conformation of Rtt109. To provide structural insight into the functional complex, we produced a molecular model of Rtt109-Vps75 based on X-ray diffraction of crystals of the complex. This model reveals distinct negative electrostatic surfaces on an Rtt109 molecule that interface with complementary electropositive ends of a symmetrical Vps75 dimer. Rtt109 variants with interface point substitutions lack the ability to be fully activated by Vps75, and one such variant displayed impaired Vps75-dependent histone acetylation functions in yeast, yet these variants showed no adverse effect on Asf1-dependent Rtt109 activities in vitro and in vivo. Finally, we provide evidence for a molecular model in which a 1∶2 complex of Rtt109-Vps75 acetylates a heterodimer of H3-H4. The activation mechanism of Rtt109-Vps75 provides a valuable framework for understanding the molecular regulation of HATs within multisubunit complexes.     

Histone deacetylase 1 (HDAC1), but not HDAC2, controls embryonic stem cell differentiation

Histone deacetylases (HDAC) 1 and 2 are highly similar enzymes that help regulate chromatin structure as the core catalytic components of corepressor complexes. Although tissue-specific deletion of HDAC1 and HDAC2 has demonstrated functional redundancy, germ-line deletion of HDAC1 in the mouse causes early embryonic lethality, whereas HDAC2 does not. To address the unique requirement for HDAC1 in early embryogenesis we have generated conditional knockout embryonic stem (ES) cells in which HDAC1 or HDAC2 genes can be inactivated. Deletion of HDAC1, but not HDAC2, causes a significant reduction in the HDAC activity of Sin3A, NuRD, and CoREST corepressor complexes. This reduced corepressor activity results in a specific 1.6-fold increase in histone H3 K56 acetylation (H3K56Ac), thus providing genetic evidence that H3K56Ac is a substrate of HDAC1. In culture, ES cell proliferation was unaffected by loss of either HDAC1 or HDAC2. Rather, we find that loss of HDAC1 affects ES cell differentiation. ES cells lacking either HDAC1 or HDAC2 were capable of forming embryoid bodies (EBs), which stimulates differentiation into the three primary germ layers. However, HDAC1-deficient EBs were significantly smaller, showed spontaneous rhythmic contraction, and increased expression of both cardiomyocyte and neuronal markers. In summary, our genetic study of HDAC1 and HDAC2 in ES cells, which mimic the embryonic epiblast, has identified a unique requirement for HDAC1 in the optimal activity of HDAC1/2 corepressor complexes and cell fate determination during differentiation.     

类表皮生长因子域7与动脉粥样硬化斑块内血管生成关系

目的 研究类表皮生长因子域7( Egfl7)在动脉粥样硬化斑块内的表达水平和小分子干扰RNA(siRNA)对内皮细胞株血管生长因子表达的影响. 方法 利用免疫组化和免疫荧光染色检测人髂动脉和小鼠无名动脉粥样硬化斑块内Egfl7的表达水平;并利用以Egfl7为靶标的siRNA,通过脂质体将siRNA转入人脐静脉内皮细胞株(HUVEC),以未转染siRNA细胞和转染无关siRNA细胞为对照,在干扰后0h,12 h,24 h,48 h,反转录聚合酶链反应(PT-PCR)检测Egfl7、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子A、B(PDGF-A、PDGF-B) mRNA水平的改变,免疫印迹法检测Egfl7、VEGF、PDGF、血管细胞黏附分子(VCAM)及细胞间黏附分子(ICAM)蛋白表达水平的变化.结果 人髂动脉和小鼠无名动脉粥样硬化斑块内Egfl7表达水平上调;HUVEC内Egfl7在siRNA干扰后0h、12 h、24 h、48 h时mRNA表达分别为(0.31±0.05)、(0.14±0.02)、(0.09±0.01)、(0.02±0.01),蛋白表达为(0.93±0.08)、(0.71±0.11)、(0.39±0.09)、(0.07±0.01).Egfl7、VEGF、PDGF-A、PDGF-B mRNA及其蛋白表达水平随干扰时间延长均下降或抑制,与siRNA干扰0h比较差异有统计学意义(均P＜0.05). 结论 动脉粥样硬化斑块内Egfl7表达水平提高;siRNA抑制HUVEC Egfl7表达水平的同时,其他血管生长因子和黏附分子表达水平亦下降.     

Toll样受体4在胰腺癌组织中的表达及其与肿瘤血管生成的关系

目的 探讨Toll样受体4(TLR4)在胰腺癌组织中的表达及其与肿瘤血管生成的关系.方法 采用免疫组化SP法检测62例经病理证实的胰腺癌手术切除标本及35例癌旁正常胰腺组织中TLR4蛋白表达,采用CD31抗体标记微血管内皮细胞,计算微血管密度(MVD).分析TLR4蛋白表达与胰腺癌临床病理特征以及MVD的相关性.结果 胰腺癌组织TLR4蛋白阳性表达率和MVD分别为74.2％ (46/62)和47.3±13.5,均显著高于正常胰腺组织的17.1％ (6/35)和12.6±4.8(P值均＜0.01).有淋巴结转移的胰腺癌组织中TLR4蛋白阳性表达率为83.8％,显著高于无淋巴结转移的60.0％(P=0.036);TNM分期为Ⅲ+Ⅳ期的胰腺癌组织中TLR4蛋白阳性表达率为85.3％,显著高于Ⅰ+Ⅱ期的60.7％(P =0.028).MVD与肿瘤的大小、淋巴结转移及TNM分期密切相关(P值分别为0.008、0.036、0.010).胰腺癌TLR4蛋白表达与MVD呈显著正相关(Υ=0.534,P＜0.01).结论 TLR4参与胰腺癌的发生、发展,其机制可能与促进肿瘤血管生成有关.     

Vasostatin与肿瘤血管生成

血管生成在肿瘤生长和转移的过程中具有重要作用,涉及一系列血管生成、抑制因子的表达和调控。内源性血管抑制因子vasostatin具有显著的抑制内皮细胞增殖和血管生成的功能,已有研究显示va-sostatin单独应用或联合其他治疗对多种恶性肿瘤有较好的治疗效果。其作用机制可能与vasostatin与层黏连蛋白(Laminin)结合,阻止由bFGF等引起的内皮细胞增生等作用有关。进一步研究vasostatin对肿瘤血管生成的抑制作用及其机制,有助于临床寻找新的有效分子靶向药物。