肺癌“正虚伏毒”病机的生物学基础(二)——基于隐匿性肿瘤细胞之肺癌“伏毒”病机探要

阐述中医肿瘤"伏毒"的概念与特征,从循环肿瘤细胞、肿瘤干细胞、休眠肿瘤细胞等隐匿性肿瘤细胞角度探讨肺癌"伏毒"的生物学内涵。认为隐匿性肿瘤细胞具有隐匿难查、伺机发病的特点,与中医学的"伏毒"特性类似。对"伏毒"现代生物学基础的探讨,有助于明确中医药干预恶性肿瘤发生与转移的靶点,为中医药的精准治疗提供参考;同时可进一步丰富刘嘉湘教授"扶正治癌"的学术思想,也有助于提高中医药的临床疗效。     

“正虚伏毒”为肺癌发病的核心病机

人口老龄化导致肺癌高危人群迅速扩大,而早期诊断技术的发展促使肺癌早期患者比例不断升高。针对高危人群和术后患者进行早期干预,预防肺癌的发生和转移是提高总体生存期的关键。现代医学针对这一群体尚缺乏理想的干预手段,中医治疗肿瘤的指导思想及诊疗理念也多基于晚期患者形成。因此该群体的干预与治疗亟待新理论、新方法的指导。根据中医学对人体生命活动的认识特点,结合现代肿瘤学的最新进展,提出"正虚伏毒"为肺癌发病的核心病机的观点,并进行系统阐述,以期抛砖引玉,为中医药防治肺癌提供有力的理论指导,同时也是一次融合现代医学最新进展实现中医理论创新的有益尝试。     

“正虚伏毒”肺癌研究平台的构建

总结、分析近年来有关肺癌CTCs建系、类器官模型以及肺癌预防模型、肺癌原位模型、肺癌转移模型等体内外研究体系的现状,认为现有的肺癌动物模型、细胞模型等不能模拟肺癌实际的发病病理过程,因此难以实现对干预因素的客观评价,更难以体现中医整体观及重视肿瘤生长环境的优势。基于"正虚伏毒"的学术观点,认为应通过建立和优化现有体内外研究平台,以尽量模拟肺癌发病的实际病理过程,体现肿瘤发病的系统性特点,进而优化肺癌的临床前研究平台。     

从免疫抑制和循环肿瘤细胞探讨肺癌核心病机“正虚伏毒”的生物学基础

目的：筛选非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）患者转移高危因素。方法：收集70例I-IV期NSCLC患者的基本临床资料,并检测外周血中免疫细胞因子、循环肿瘤细胞的表达水平,并随访无进 展生存期;分析影响无进展生存期的独立因素。结果：单因素分析显示：CTC计数与IL-6水平呈正相关（rs = 0.224,P < 0.05）;IL-6水平（rs = -0.267,P < 0.05）、sIL-2R水平（rs = -0.252,P < 0.05）与PFS呈负相关;临床分期 （rs = -0.304,P < 0.05）与PFS呈负相关;CTC计数（rs = -0.278,P < 0.05）与PFS呈负相关。根据临床检测指标的 正常值范围,分成不同的亚组,结果显示IIIb-IV期患者PFS为11.00个月,与I期-IIIa期比较具有统计学意义 （P < 0.05）;IL-6高表达组患者PFS为10.00个月,与低表达组和正常组比较差异有统计学意义（P < 0.05）;sIL- 2R正常表达组PFS为25.00个月,sIL-2R高表达组患者PFS为8.00个月,三组之间比较具有统计学意义（P < 0.05）。结论：非小细胞肺癌患者外周血中CTC计数、IL-6、sIL-2R可能是NSCLC患者预后的独立影响因子;且 IL-6的表达水平与外周血中CTC计数具有正相关;初步显示外周血中的免疫抑制因素是CTC高表达的原因之 一,而干预CTC将成为阻断转移的重要途径。     

从“正虚伏毒”角度分析恶性肿瘤

恶性肿瘤的发病过程与“伏毒”隐匿、纠缠、凶戾等致病特点相似,且恶性肿瘤细胞与免疫系统相搏弈的过程与正气、伏毒之间“正气盛则毒邪伏而不出,正气虚则毒邪出而为病”的机理相同。因此认为恶性肿瘤发病的核心病机为“正虚伏毒”,文章从中医学及现代生物学两个角度分析“正虚伏毒”,阐释其理论依据。     

基于“正虚伏毒”理论探讨肺结节“炎-癌转化”与中医药防治策略

通过梳理肺结节发生机制,探讨肺结节“炎-癌转化”与中医药防治策略。“正虚伏毒”是肺结节发生“炎-癌转化”的关键,扶助正气、驱邪于外是预防肺癌发生的重要途径。并举验案1则。     

人非小细胞肺癌循环肿瘤细胞系的建立及意义—肺癌转移病因“伏毒”的本质研究

转移防控效率不高导致肺癌患者死亡率居高不下,由于对远处转移发生的“种子”—循环肿瘤细胞认识不足而不能实施精准干预是重要原因。课题组成功建立首例人非小细胞肺癌循环肿瘤细胞系—CTCTJH- 01,确定了其表型特征和生物学特征,并以此为基础构建肺癌转移研究的特异性研究平台,将提高肺癌转 移的转化研究水平,促进肺癌转移防治瓶颈的突破,同时丰富了肺癌转移核心病机“正虚伏毒”的内涵。     

从“伏毒入络”论中晚期肺癌病因病机

伏毒特指具有伏邪致病性质的一类毒邪,主要包括烟毒、燥毒、火毒、痰毒、瘀毒、浊毒、风毒等,具有伏邪的隐匿性及暗耗性、毒邪的暴戾性、六淫的相兼性、风邪的善变性等致病特性。本文基于肺朝百脉的结构及功能基础、久病入络及久痛入络的络病理论、肿瘤新生血管依赖性的络病机制等,提出伏毒是肺癌发病的主要病因,伏毒入络是中晚期肺癌的核心病机,具有“经脉入络脉-气络入血络-血络入髓络”的病机演变特点。“伏毒入络”对丰富中医肿瘤学病因病机创新理论,提高中医辨治肿瘤的准确性及有效性,具有一定的临床实践价值。     

“扶正治癌”通过免疫编辑防治肺癌的研究进展

中医学认为肿瘤形成的主要原因为"正气"不足,提倡"养正积自消"的治则,从而针对性地选择可以提高或调节免疫功能的中药来增强机体的免疫功能,以达到抑制肿瘤的目的。免疫理论指出免疫系统不但有免疫抑制作用,防止自身免疫病;而且有免疫监视作用,预防肿瘤免疫逃逸。随着对免疫系统的深入研究,研究人员发现以一种整体性来发挥作用,这与中医学的整体观念极其相似。"扶正治癌"一方面能够有效改善癌症患者的生活质量、延长其生存期,另一方面能够调控免疫编辑,从而抑制肿瘤细胞逃避免疫监视、增强机体免疫功能从而阻止免疫逃逸预防癌症转移的发生。以下将从几方面探讨"扶正治癌"通过免疫编辑防治肺癌的研究进展:肺癌发病与免疫调控紊乱的关系、"扶正治癌"的优势、"扶正治癌"调控免疫编辑等。     

从肿瘤免疫编辑假说探讨肿瘤“正虚邪实”及其治疗

肿瘤免疫编辑假说描述了免疫系统在肿瘤发生发展过程中所发挥的双重作用,并分为免疫清除、免疫平衡以及免疫逃逸三个序贯的阶段。中医学认为正虚邪实是肿瘤最重要的基本病机,并以此指导扶正培本及以毒攻毒治法的临床运用。应用肿瘤免疫编辑假说,将正气与免疫功能、病邪及癌毒与肿瘤细胞联系起来,将肿瘤正虚邪实病机拓展为全身不一定虚,局部虚实夹杂,以此病机所指导的治法由扶正培本及以毒攻毒拓展为匡扶病灶中的正气及靶向以毒攻毒。尝试对正虚邪实及其治法进行拓展,可为肿瘤免疫治疗领域中充分发挥中医药多靶点、多层次、多因素的网络调节作用提供借鉴。     

肝豆状核变性伏毒阻络病因病机探要

肝豆状核变性（HLD）,又称Wilson病（WD）,是一种由ATP7B基因突变导致铜代谢障碍引起的遗传性疾病,基因突变导致铜蓝蛋白合成障碍,铜无法通过胆汁排泄,从而出现铜在各个器官的病理性沉积,最终导致大脑及肝脏等器官损害的病理过程。我国WD发病率明显高于全球水平。西医以D-青霉胺、二巯丁二酸等铜螯合剂作为该病的主要治疗药物,但临床应用过程中出现众多的不良反应限制了此类药物的使用。中医治疗WD有其自身的特色,经过长期的中医药临床诊疗研究,目前该病已成为中医药治疗的优势病种。关于WD的病因病机虽有多种认识,但迄今尚未形成一致的观点,该文以中医伏邪理论为基础,结合了铜离子在体内过多沉积的病理机制,提出了伏毒为WD的关键病因,进而阐述了WD伏毒具有禀受父母,隐伏潜藏,多起病于儿童青少年时期、常蜇伏肝肾,损伤脑髓、多为阳邪,其性发散,易生湿热,易阻碍气机,致痰致瘀的致病特点。确立了伏毒阻络是WD的基本病机,揭示了伏毒阻滞肝络、脑络、肾络、脾络、胃络、肺络、心络、女子胞络等复杂多变的临床表现,治疗上应以祛邪解毒通络为基本治则治法。为WD中医辨证论治提供了理论基础。     

基于“伏毒”理论探析免疫检查点抑制剂相关糖尿病发病机制与中医治疗

肿瘤免疫治疗可有效抑制免疫逃逸、延长生存期,但其所引起的免疫相关不良反应已成为新的临床挑战。免疫检查点抑制剂相关糖尿病为典型的不良反应,具有病程隐匿、病情危重等临床特点,与中医“伏毒”相似。据此,本文基于“伏毒”理论,探析免疫检查点抑制剂相关糖尿病的发病机制,认为肿瘤患者正气亏虚、脏腑失调,“伏毒”藏匿积累,外加药毒侵袭,损伤气阴、阻滞气机、耗伤肾精,以致脾肾亏虚而发生糖尿病,并提出补行兼施、清热解毒、益气养阴、健脾益肾等治法,以期为中医治疗免疫检查点抑制剂相关糖尿病及其他免疫相关不良反应提供理论基础。     

冯正权从“虚、痰、毒”论治肺癌经验介绍

正肺癌是全球常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率居所有恶性肿瘤的首位。近年来,由于吸烟、环境污染等因素的作用,我国肺癌的发病率呈逐年上升趋势。在中医文献中,肺癌并没有与之相应的病名,根据肺癌的临床表现,现多将其归属于肺积、虚劳、息贲等范畴。冯正权主任中医师是浙江省立同德医院肿瘤科主任,从事中医肿瘤临床及研究工作20余年,师从国家级名老中医吴良村教授,擅长运用中西医结合疗法治疗多种恶性肿瘤,特别是对肺癌的辨证论治     

李仝从“正虚伏痰”分期分证论治肺结节病经验

李仝根据“正虚伏痰”的病机结构特点,宗“补虚祛痰”的治疗原则,灵活变通运用“分期分证”治疗肺结节病及其术后,将肺结节病分为初期、术后期及放化疗后期.初期分肺气亏虚型、痰热内蕴型、痰瘀阻络型;术后期分大气下陷型、肺肾亏虚型、气虚痰瘀型;放化疗后期分气阴两虚型、脾胃虚弱型.治疗上,初期以“邪正兼顾,补虚祛痰”为治疗原则,术...     

关于“肝之癌毒”理论的简述

肝癌的发生与癌毒关系密切,癌毒是特指可衍生恶性肿瘤的特殊毒邪,认为肝之癌毒为正虚毒结,源于肝郁脾虚,导致整体气血虚弱,局部瘀、滞、痰、湿,日久合而化热,熏蒸肝胆,血败肉腐,终成肝之癌毒。虽病在肝,实责之脾,肝癌以脾虚失健为起点,瘀血阻络为关键,癌毒胶结为症结,针对瘀、滞、痰、湿,合而化热、血败肉腐,而成肝之癌毒,提出健脾利湿、舒肝解郁、行气化瘀、除痰清热治则,以期从中医的角度对肝癌的形成提出新的理论,为中医药治疗肝癌提供新的思路。     

基于“毒伏焦膜”理论探讨免疫性复发性流产病因病机

免疫因素为复发性流产的重要病因,免疫失衡影响胚胎种植和生长发育。免疫性复发性流产的病因病机目前尚未形成一致观点。本文以中医伏毒理论为基础,结合免疫异常物质在体内动态变化的病理机制,提出伏毒为免疫性复发性流产的关键病因,进而阐述伏毒具有热瘀互结、蛰伏胞宫,正虚毒伏、胎成诱发的致病特点。认为伏毒滞于焦膜为发病机制,存在伏毒阻滞内通性膜系、外通性膜系等多种病理变化,应以益气养血、补肾固冲、清热凉血、活血化瘀为基本治法,为中医辨治免疫性复发性流产提供理论参考。     

基于“正虚邪滞”理论探讨肺癌自噬机制及中药干预进展

自噬是一种细胞自我保护和自我更新机制,与肺癌的发生发展密切相关,有利自噬可以减缓肺癌进展,而不利自噬能够促进肺癌进展,故调节自噬水平在肺癌治疗中具有重要意义。“正虚邪滞”是王永炎院士“虚气留滞”理论的延伸,是指因肺脾肾气亏虚,引发津液代谢异常,导致痰瘀阻滞的病理过程,以肺脾肾气亏虚为本、痰瘀阻滞为标,是肺癌的关键病机。肺癌的自噬机制与“正虚邪滞”有着相互贯通之处,肺脾肾气亏虚是肺癌有利自噬减弱的关键因素,进而抑制了肿瘤细胞凋亡,并导致有害物质蓄积;痰瘀阻滞是肺癌不利自噬增强的直接因素,进而促进了正常细胞自噬性死亡,削弱了免疫细胞对肿瘤细胞的免疫抑制作用,导致肿瘤细胞增殖和迁移。正虚与邪滞相合,致使自噬状态向着不利的方向不断发展,最终导致肺癌持续进展。因此,中医干预肺癌自噬机制需以扶正抗邪为原则,补益正气以治其本,祛痰化瘀以治其标,增强有利自噬的同时抑制不利自噬,将自噬水平调节到最佳状态,从而抑制肿瘤细胞增殖和迁移,促进肺癌的缓解。通过分析现有文献可知,目前通过自噬途径治疗肺癌的中医药以中药单体为主,中医药干预肺癌自噬的作用主要集中在促进自噬激活层面,这可能是因为藉由肺脾肾气亏虚引发的有利自噬减弱是肺癌发展的根本原因。     

金复康“扶助正气、清透伏毒”预防肺癌转移的细胞学机制研究

目的 观察金复康冻干粉(JFK)对非小细胞肺癌(NSCLC)患者的“伏毒”——循环肿瘤细胞(CTC)的清除作用,并验证金复康干预CTC预防转移的假说。方法 从肺癌患者外周血中富集并培养CTC细胞系,然后以金复康干预CTC细胞,采用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)法检测细胞增殖,并检测克隆形成,以流式细胞术和激光共聚焦技术检测细胞凋亡与周期。结果 金复康能够显著以时间和浓度依赖性抑制CTC细胞增殖(P0.05);金复康可剂量依赖性显著抑制CTC细胞克隆形成(P0.05);金复康能够有效诱导CTC细胞发生凋亡(P0.01);高浓度组的金复康能够显著将CTC细胞增殖阻滞在S期(P0.05)。结论 金复康对NSCLC患者体内CTC具有显著的抑制作用,干预CTC可能是JFK防治NSCLC复发与转移的机制。     

基于代谢探讨肿瘤“正虚邪实”病机及其治疗

代谢是指生物体内发生的所有化学反应的总称,包括物质代谢和能量代谢。中医学认为肿瘤的总病机为正虚邪实,并以此确立扶正治癌的临床大法。从代谢的角度,将正气与物质代谢、能量代谢及癌毒联系,将肿瘤“正虚邪实”病机拓展为“整体元气虚损,局部毒聚邪实,瘤周虚实夹杂”,以此病机指导治法,由“扶正治癌”拓展为“调元扶正,解毒治癌”。文章尝试对“正虚邪实”总病机及其“扶正治癌”学术思想进行继承创新,或可为肿瘤多学科治疗充分体现中医药综合调节提供新思路。     

“扶正治癌”理论的科学内涵

恶性肿瘤已经成为全球第二位致死原因，急需提高整体防治效果，中西医结合治疗具有一定的优势和疗效。国医大师刘嘉湘先生融汇中西医学治疗肿瘤的优势，于1972年首先系统提出“扶正法”治癌的观 点，经过长期系统研究，构建了“道、法、术、理”完备的“扶正治癌”学术体系，推动恶性肿瘤的治疗原则从以“消 瘤为主”向“以人为本，人瘤并重”转换，提高了晚期肺癌的疗效，5年生存率达到24.22%的国内领先水平。本文 分别从机体免疫调控及诱导肿瘤细胞凋亡和衰老的角度揭示“扶正治癌”的科学内涵，并引入抑制静止期癌细 胞等新的研究方法和思路，以期进一步突破制约癌症防治效果的瓶颈。