论中药质量源于设计

药品质量源于设计(quality by design,QbD),形成于生产过程,优化提高于生命周期。该文在回顾制药QbD发展历程的基础上,围绕质量设计、质量控制和质量改进详细解读了制药QbD实施方略。在分析中药研发和生产应用QbD难点和特点的基础上,提出中药QbD的"四全"模式,即全局设计、全息分析、全面控制和全程优化,体现了中药质量设计的系统观和整体观。在全局设计中,构建以临床疗效为导向和以多学科理论知识为基础的中药质量问题空间和解决方案空间。全息分析中重视"析"的方法和技术,具备更高层次的中药质量理解和设计整合功能。提出综合应用检验质量控制、统计质量控制、预测质量控制和智能质量控制实现中药产品质量一致性和工艺系统可靠性。全程优化致力于生命周期内的中药质量和过程能力改进。实施QbD有利于化解中药研发和制造生态系统内在矛盾,为中药质量和产业效益的提升提供保障。     

在中药注射剂安全性再评价工作中践行“质量源于设计”的思考

现代制药工业的质量控制理念从"检验放行"经历"过程控制"发展到"质量源于设计"(QbD)。但如何将QbD应用于中药研发、生产和监管,目前尚无成功案例。中药注射剂安全性再评价工作客观上为系统地践行QbD创造了有利条件。本文从中药注射剂关键质量属性的确定,关键物料属性和关键工艺参数的识别,设计空间的开发,控制策略的制定以及持续改进5个方面探讨了如何运用QbD理念和工具改进中药注射剂质量控制模式,以确保临床用药安全有效。     

基于质量源于设计理念的中药制剂工艺研究进展

质量源于设计（QbD）作为先进的质量控制理念,逐渐被应用于制药领域,在中药制剂工艺中也有较大的研究空间。应用QbD理念要深入辨识中药制剂产品目标,强调对生产过程的理解和质量控制。对QbD理念在中药制剂工艺中的研究应用进展进行综述,包括提取、分离纯化、干燥、制剂成型等工艺单元,分析工艺环节的关键质量属性与关键工艺参数,指导建立设计空间。此外,由于中药制剂原料来源多样、工艺复杂、生产流程长、产品质量波动大,应注重实验设计及工艺建模,对工艺放大规律进行研究,结合过程分析技术,实现全过程质量控制,从而提高生产效率,保证中药制剂安全有效。     

QbD理念的中药缓控释制剂的设计与研发研究

该文旨在应用质量源于设计(quality by design,QbD)理念,针对当今中药缓控释制剂研发过程中多种因素影响其最终产品质量的现状,提出开展基于质量源于设计理念的中药缓控释制剂的设计与研发研究。综述了近几年来瞩目的西药与中药缓控释制剂的发展,依据中药工艺复杂性等特点,提出基于QbD理念的中药缓控释制剂的设计与研发,应用QbD理念对影响中药缓控释制剂的复杂因素进行梳理,确定影响终产品质量的高风险因素,从过程中着手对高风险因素进行控制,达到质量可控的目的,为中药复杂组分的缓控释制剂提供研究思路,以促进中药缓控释制剂的研发。     

基于“整体观”的中药制剂质量过程控制体系探讨

＂质量可控、安全有效＂是我国药品研发过程须遵循的首要原则。产品质量的优劣不仅依靠检验方法,更依靠设计开发、过程控制及规范化管理等产品制造的所有环节,质量源于过程控制水平。该文首先系统回顾了中药制剂质量控制的历史和发展现状,借鉴国际药品质量控制的发展模式,并针对中药制剂质量控制的误区,分析总结影响中药制剂质量均一性的原因。针对中药特色的基础上,如何控制中药的多样性,将＂不均一＂的中药制成均一性良好的中成药,提出基于＂整体观＂和＂质量源于设计（quality by design,QbD）理念＂,创建＂整体化、模块化、数据化、规范化＂为核心的中药制剂质量过程控制＂四化＂模式。倡议科学研究需致力于中药制剂生产实际,结合先进装备技术升级,将科学研究成果切实做到中成药大品种中,推动中药制药技术集群创新和转化应用,实现中药产业提质增效、绿色发展。     

基于质量源于设计理念的中成药二次开发研究进展

质量源于设计(quality by design,QbD)理念是先进药品质控理念。将QbD理念应用于中药制药工艺研发时的主要步骤包括:确定关键工艺及其评价指标,辨识关键工艺参数和关键物料属性,建立关键工艺单元数学模型,构建设计空间,实施控制策略并不断改进。QbD理念还能指导建立中药及生产中间体的稳健分析方法。该文综述了在中成药二次开发中QbD方法的研究进展,并提出了今后的发展方向:QbD理念指导下研发中药新药和中药配方颗粒,过程模型化,发展基于工业大数据的控制策略,加强中药工艺放大规律研究,研制新型制药设备。     

基于QbD理念的丹参质量管理

近几年来,QbD(质量源于设计)的理念正逐渐被国内外各行各业所熟悉和接受,各领域研究人员就此开展了相应实践工作,并得出了一些经验和结果,但该理念是否能应用于药用植物栽培尚不清楚。本文在参考大量文献的基础上,以丹参为研究对象,通过QbD理念在该药材种植、生产、加工相关关键节点研究的综述和分析,对该理念在中药材生产和质量控制上的应用进行思考和简单设想,以期为建立中药材种植和生产全过程的质量控制体系提供科学借鉴。     

基于QbD理念探索中药生产全过程微生物的质量控制策略

安全性是中药产品质量的核心,由中药材、饮片及中间品等造成的微生物污染会给中药产品质量安全带来一定影响。究其原因,既有药材本身的问题,也有生产制造过程中引入的外源性污染。如何有效运用微生物检测技术,建立适当的中药生产全过程微生物质量控制策略,对于提升中药产品品质具有重要意义。据此,笔者提出基于质量源于设计（QbD）理念指导的中药生产全过程微生物质控策略,强调内部与外部微生物质量控制体系的科学联动,共同保障各环节产品质量。其中,内部微生物质量控制体系包括对“中药材-饮片-中间品-辅料-包材-终产品”全链条的控制,要按阶段、有特点展开,而外部质控体系包括对“人员-设备设施-制药用水-环境”的控制,强调要遵循质量风险管理原则,分类制定监控方案,旨在将微生物质量风险管理与中药生产过程密切结合,分类制定微生物控制策略,以最大程度降低污染微生物对中药产品质量的影响,切实保障中药产品质量。     

中药制剂生产工艺设计空间的建立

质量源于设计(quality by design,QbD)的理念正推动着药品生产模式的转变,即从传统的以检验为主的制药过程到以科学和风险为基础并经过详细研究和理解的生产过程.随着对工艺的认识和理解不断深入,“设计空间”将被确定,质量控制从质量标准转移到设计空间.因此,设计空间的建立是实施QbD的核心步骤,研究设计空间的构建方法具有重要的意义.该文提出在中药制剂生产工艺中建立设计空间的设想,系统介绍了设计空间的概念,分析了在中药制剂生产工艺中构建设计空间的可行性和意义,结合实例提出符合中药制剂特点的设计空间研究方法,以及未来的研究方向.     

中药质量源于设计应用：工艺控制策略

在药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)框架下,工艺控制策略是用于确保产品质量和工艺性能符合预期目标的一套计划性控制方法和步骤的组合。工艺控制策略的先进程度取决于对药品和制药工艺的理解和相关知识水平的积累。目前,国内制药工艺控制正经历从质量源于检验(QbT)模式向QbD模式的转变。本文总结并比较了分别由美国FDA的Lawrance Yu和国际制药工程协会PQLI工作组提出的工艺控制策略等级模型。介绍了药物产品质量实时放行测试、工艺设计空间、工艺前馈控制和反馈控制、工艺闭环控制、工艺智能控制等先进工艺控制方法和策略,及其在中药和药品生产中的应用。     

中药制剂生产过程中的质量风险分析与对策

产品质量的优劣不仅依靠检验方法,更依靠设计开发、生产控制及物流管理等产品制造的所有环节,质量源于过程控制水平。因此,准确识别药品生产过程可能诱发质量风险的因素,及其合理的质量控制措施非常重要。该文系统分析中药制剂生产过程各环节质量风险来源,探讨中药制剂质量风险识别的途径和方法,并对如何控制中药制剂过程中的质量风险的产生提出相应的措施和建议,为完善中药制剂全过程质量管理提供参考。     

中药产品生产全过程动态质量控制技术与发展

“有效、安全、可控”是药品的3个基本原则,复杂的处方组成和生产工艺过程使中药产品在保证有效性的同时难以确保稳定的安全性和质量可控性,因此创建一套具有整体性、系统性、符合中药产品自身特征的全过程质量控制技术体系已然成为了中药研究刻不容缓的任务。本文基于“组分结构”理论指导下的多维结构过程动态质量控制技术体系,从中药功效物质基础、安全性和剂型特征3个维度出发,分别从“在线”“离线”2个方面探讨当前中药产品生产过程中的质量控制技术和未来的发展方向。     

中药生产过程质量控制关键技术研究进展

中医药发展已上升到国家战略层面,在医药行业贯彻实施"中国制造2025"战略的新形势下,中药生产过程质量控制是中药工业需要加快突破的关键领域之一。对中药生产过程质量控制领域在工艺设计、分析检测、过程建模、制造装备等方面的关键共性问题进行解析,综述了中药生产过程质量控制体系中工艺过程理解、生产过程实时分析方法开发、过程控制策略建立3个方面的研究进展;并结合企业研究实践,介绍了质量源于设计(quality by design,Qb D)、过程分析技术(process analytical technology,PAT)、实验设计(design of experiment,DOE)、多变量统计分析等关键技术在上述3个研究方向中的应用进展,分析了实际工业应用的难点问题并对其应用前景进行展望,旨在为中药企业应用和提升生产过程质量控制技术提供参考。     

基于QbD理念的中药新药成型工艺研发模式的探讨

中药制剂的生产大多采用比较传统的生产方式,产品的质量更多地依赖于终端控制。对其在生产过程中可能发生的问题不可预测,多数情况下仅依靠经验判断。由此,也很难找到影响生产工艺过程和产品质量的关键可控点。该文通过介绍中药新药成型工艺的最新研究成果,提出了基于QbD理念的中药新药成型工艺的研发模式,即借鉴粉体学和流体学的基本理论,表征中药制剂原料的物理属性,从加强制剂原料物理属性、制剂工艺、制剂产品质量之间相关性研究着手,更科学、合理地设计中药制剂成型工艺,并从中发现影响中药制剂质量的各种可能因素以及它们的影响程度,预测中试放大和生产过程中可能出现的问题,为中药制剂的研发与生产提供参考,也可为今后逐步实现中药制剂"过程控制"提供支撑。     

高品质中药制剂“物料-工艺-装备”协同智能设计

在制药4.0(Pharma 4.0)的背景下，支撑药品质量源于设计(QbD)的设计工具加速朝向智能设计方向迭代。该文针对常规中药制剂研发多依赖经验、设计实验参数维度有限、工艺装备匹配度低，以及工艺放大试错成本高等局限，提出“物料-工艺-装备”协同智能设计解决方案，以中药口服固体制剂(OSD)为例，从设计模式、设计目标、设计工具和设计应用4个方面进行了介绍。在设计模式中，提出由关键物料属性、关键工艺参数、关键设备属性和关键质量属性构成的制剂设计四面体。通过市售药品评价，提出基于产品质量属性分类的高品质中药制剂设计目标。在设计工具中，描述了iTCM粉体物性数据库、工艺分类系统、系统建模与仿真，以及可靠性优化设计等中药制剂智能设计平台关键组件，以及不同平台模块在中药OSD共性关键环节规律性设计知识高效获取中的作用。最后，以中药高剪切湿法制粒工艺设计和中药配方颗粒溶化性设计为例，介绍了“物料-工艺-装备”协同智能设计应用。开展先进制剂设计理论与方法研究，将有助于提高中药制剂研发效率、可靠性和产品品质，推动中药高端制剂产品引领创新。     

基于QbD设计的中药专业野外实习模式探讨

完善的教学设计对于取得良好的教学质量具有一定的指导作用。QbD是一种系统开发方法,从预定的目标开始,基于科学和质量风险管理技术,强调药品和生产过程及控制生产过程。基于QbD核心思想的基础上,本文提出符合中医药自身规律和特点的中药野外实习QbD模式,为中药野外实习教学模式提供参考。     

基于全程质量控制理念的中药标准化体系研究思路探讨

药品质量源于设计,对药品生产整个生命周期的良好设计可使药品达到预期的质量要求。针对目前中药产业存在的问题,该文从国家战略层面出发,以国际制造业质量控制理念为指导,结合中药产业自身特点和发展现状,提出基于全程质量控制理念的中药标准化体系建设,其内涵是建立中药以三性指标为核心的综合质量指标体系、中药材和饮片的质量标准和规范体系、中药质量追溯体系、中药全程质量控制数据监控系统和中药全程质量管理体系这相互关联的5个体系,通过"顶层设计-分步实施-系统整合"的工作流程实现中药产业的全过程系统科学研究。通过对各环节质量标准间系统关联性的分析,建立各环节及全程标准操作规程,构建高标准的中药产业链全面质量管理体系,为中药全程质量控制体系的构建提供示范,为中药产业的标准化提供系统性的参考和依据。     

物料属性研究在中药丸剂质量控制中的应用进展

中药生产智能化已成为中药发展必然趋势,中药制剂生产过程信息化、自动化是实现中药智能制造的前提,其中输入物料属性、输出产品质量属性辨识与表征、大数据统计与积累即为信息化基础。物料属性研究对于终产品质量控制具有重要意义,但目前缺乏对中药丸剂属性研究的系统归纳与总结。因此,笔者从粉体学属性、流变属性、质构属性3种分类出发,对中药丸剂单元工艺中涉及原料、辅料与中间体属性进行总结,分析物料属性对终产品质量的影响规律;对丸剂工艺中涉及的属性表征技术进行总结,并对终产品质量属性表征方法提出建议;基于质量源于设计(QbD)理念,提出物料属性研究应与过程分析技术(PAT)相结合,将药品质量控制重心前移,指导装备升级,以期实现中药丸剂智能化连续制造。     

中药质量源于设计方法和应用：产品和工艺设计

药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)是设计科学和制造科学的总和,设计思维和方法贯穿于药品研究、开发、生产和流通的全过程,设计对药品质量具有决定作用。中药设计是在中医药理论指导下,有效使用多学科的科学原理使中药质量满足临床防病治病需求的过程。本文总结了中药方剂设计、中药药物设计和中药剂型设计等中药产品设计内容,以及药辅合一理论指导下的中药制剂处方设计、中药制药工艺路线设计和制药工程设计等中药工艺设计内容。随着数据科学和人工智能的发展,基于大数据、知识和规则的中药智能设计方法,如专家系统(ES)、工艺分类系统(MCS)和智慧中药系统(iTCM)等,提高了中药设计效率,丰富了中药质量源于设计内容。     

中药质量源于设计方法和应用：工艺建模

药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)强调对制药过程的透彻理解,即理解原料、工艺和产品质量之间的多维组合和相互作用关系。数学模型以函数关系的形式表征所研究工艺系统或过程"输入-输出"量对的集合,是解释制药质量传递规律,实现产品关键质量属性(CQAs)预测的重要工具。本文提出依据数学模型对终产品质量的影响程度将工艺模型分为高、中、低3类。为规范建模过程、提高建模效率,提出工艺建模质量管理规范(GMoP)。总结了机理建模、统计建模和混合建模方法,并介绍了数学模型在中药提取、干燥、制粒、粉体压缩、制药过程质量监控和工艺系统表征中的应用。