SENP3在疾病发生发展中作用的研究进展

小泛素样修饰蛋白(SUMO)特异性蛋白酶(SENP)能介导SUMO前体加工和去SUMO化修饰,是细胞内SUMO稳态维持的核心调控因子。SENP3是SENP家族成员之一,分布于核仁并优先催化靶蛋白的去SUMO2/3修饰；通过与靶蛋白结合并去SUMO化靶蛋白调节多种胞内蛋白功能。一旦SENP3的表达异常,便会引发一系列细胞异常活动,最终导致疾病的发生发展。本文对SENP3在疾病中的功能研究进展做一综述。     

核因子-κB信号通路中小泛素样修饰蛋白与2型糖尿病的关系

小泛素样修饰蛋白化是通过一系列小泛素样修饰蛋白(small ubiquitin-related modifier,SUMO)酶介导的生化级联反应将SUMO共价结合于靶蛋白的赖氨酸残基上,提高蛋白质稳定性,介导靶分子定位和功能调节的过程。经典通路κB抑制蛋白激酶(inhibitory proteinκB kinaseβ,IKKβ)/核因子κB(nuclear factorsκB,NF-κB)途径是炎性反应的关键信号转导通路。而NF-κB是公认的参与炎症和免疫反应的调节因子。研究发现,不仅NF-κB抑制蛋白(inhibitory protein,IκBa)的SUMO化修饰参与NF-kB信号通路的调节,而且SUMO酶可以直接介导NF-kB对靶基因的转录调控,某些蛋白也可能与SUMO化蛋白有相互作用。文中对SUMO修饰系统、SUMO循环及参与SUMO化循环的酶对NF-kB信号通路的转录调控及其与2型糖尿病相关性研究进行综述。     

SENP1与恶性肿瘤相关性的研究进展

类泛素蛋白修饰分子(SUMO)是一类小泛素样蛋白修饰物,蛋白SUMO化修饰是维持蛋白稳态的重要方式。SUMO特异性蛋白酶(SENP)是一类去SUMO化的水解酶,通过去SUMO化影响底物蛋白功能,参与调控细胞周期、细胞增殖和细胞凋亡等众多生物学过程。其中,SENP1在多数肿瘤组织中异常高表达,并通过影响多种信号途径促进肿瘤的发展。该文主要综述了低氧调控SENP1/缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)影响肿瘤进展的机制,SENP1通过调节基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9及上皮细胞-间充质转化(EMT)过程参与肿瘤转移,SENP1与c-Myc信号通路相关,SENP1受miRNA调控机制及SENP1在肿瘤耐药及预后中的作用。深入研究SENP1调控肿瘤发生、发展作用和机制将为精准治疗提供新的靶点和策略。     

SUMO特异性蛋白酶家族的结构、分布、功能和调控

蛋白质的翻译后修饰对调节蛋白质的功能活性和定位以及调控细胞周期进程和细胞分化都起着非常重要的作用,其中小泛素样修饰蛋白(SUMO)化修饰是一个可以由SUMO特异性蛋白酶(SENPs)家族逆转的高度动态的过程。SENPs能够从与SUMO连接的靶蛋白上催化去除SUMO,以及从它的前体蛋白上裂解SUMO;同时,此家族部分成员还参与SUMO的成熟活化过程;因此,去SUMO化修饰对于调节SUMO连接蛋白的功能及活性与SUMO化同样重要。本文就SENPs家族的结构及生物学特性作一综述。     

SUMO修饰在细胞凋亡中的调控作用

小泛素样修饰物 (small ubiquitin related modifiers,SUMOs)修饰是一种类泛素蛋白质翻译后修饰形式,SUMO特异性蛋白酶(sentrin-specific proteases,SENPs)家族介导去SUMO化修饰。细胞凋亡是发生肿瘤、神经系统退行性疾病、心肌病等的重要机制。细胞凋亡发生过程受信号通路精确调控,而近年研究报道SUMO修饰在调控凋亡信号通路中扮演重要角色。现就SUMO修饰在凋亡信号通路中的最新研究进展做一综述。     

泛素连接酶 E3 Nedd4结构域家族对成骨细胞增殖成熟分化的调节

泛素蛋白酶体系统所介导的泛素化修饰在蛋白质的定位、代谢、调节和降解中都起着十分重要的作用,可以说泛素蛋白酶体降解系统是调控蛋白质动态平衡一个必不可少的过程［1］。这一系统中,泛素连接酶 E3作为关键酶,负责确定蛋白质泛素化的特异性,识别靶蛋白底物,并引发蛋白酶体降解蛋白质。所以,E3泛素连接酶是整个泛素化修饰过程的关键因子。在骨骼系统中,成骨细胞作为骨形成的主要功能细胞,其增殖、分化、成熟等各个阶段受到各种细胞因子、转录因子和信号通路的调控。神经前体细胞表达发育调控样蛋白4（Nedd4）是泛素连接酶 E3中具有 E6同源相关蛋白羧基端结构域（HECT 结构域）家族的重要组成部分［2］。此家族的多个成员能够通过泛素化作用调控与成骨细胞增殖分化凋亡相关的信号通路,如转化生长因子－β（TGF －β）和骨形态发生蛋白（BMP）、磷酸化的促分裂原活化蛋白激酶2（MEKK2）等经典通路。所以,泛素蛋白酶体系统也与成骨细胞的周期、增殖、凋亡、分化等活动密切相关。泛素化酶尤其是 Nedd4泛素连接酶 E3家族在其中的作用机制如能被阐明,对解释多种骨科疾病如骨质疏松的发生机制以及治疗靶点有重要意义。近年来,除了经典通路的调节以外,对Nedd4家族的研究也有了很多新的突破。本文就近年来关于泛素连接酶 E3 Nedd4家族调控成骨细胞增殖、分化、凋亡过程的最新研究进展综述如下。     

缺氧应激中SUMO-1的作用

SUMO-1并不引起靶蛋白降解,而是通过翻译后修饰,保护蛋白免受泛素化降解、影响细胞内的定位和蛋白与蛋白之间的相互作用。由SUMO-1介导的HIF-1α的翻译后修饰,可以调控HIF-1α的稳定性,并参与细胞内信号通路的调节。综述了SUMO-1修饰在缺氧应激中的作用。     

E3泛素连接酶MG53在胰岛素抵抗及代谢性疾病中的作用

泛素是一种存在于大多数真核细胞的小蛋白,它的主要功能是标记需要分解掉的蛋白质;附有泛素的蛋白质在桶状蛋白酶的作用下会发生降解。蛋白质泛素化是后翻译修饰的一种常见形式,这一过程是一个三酶级联反应,即需要泛素活化酶（E1）、泛素交联酶（E2）和泛素连接酶（E3）的参与。其中E3泛素连接酶能识别特定的需要被泛素化的靶蛋白,并催化泛素分子转移到靶蛋白上。Mitsugumin53（MG53）是一种存在于人类、鼠类及其他哺乳动物体内的天然蛋白质,它特异性表达于骨骼肌和心脏中,是一种含三个特定模序结构的家族蛋白。该家族蛋白能结合在细胞不需要的蛋白质上,并将其降解。     

活性氧调控蛋白质修饰影响肿瘤细胞行为机制的研究进展

由超氧离子、过氧化氢和羟自由基组成的活性氧(ROS)是细胞代谢的副产品.活性氧水平对细胞生死有着复杂的影响,由此对肿瘤、糖尿病、神经退行性病变等氧化应激相关疾病的发生和进程带来复杂的影响,其中机制则尚不清楚.本研究组近十多年来致力于阐明活性氧水平的高低如何影响细胞的生物学活动和生死命运,即活性氧在细胞增殖、分化和凋亡中的信号调控作用,特别聚焦于活性氧调控的蛋白质翻译后修饰如氧化修饰、类泛素修饰(SUMO)化修饰等在细胞信号转导中的作用及其与肿瘤发生发展和治疗的关系.本研究组主要的发现有:①肿瘤细胞对三氧化二砷、顺铂和柔红霉素等促凋亡药物的易感性与细胞固有活性氧水平正相关,用大黄素等化合物或强制表达Nox质粒等手段提高活性氧水平,造成重度氧化应激,可以增强白血病和实体瘤细胞对药物促凋亡的易感性,其作用机制涉及升高的活性氧抑制肿瘤细胞中原有的RhoA、HIF-1 、NF-κB等抗凋亡促存活信号通路,并激活Caspase-9等促凋亡因子;②肿瘤细胞中的轻度氧化应激通过诱导SENP3影响蛋白质SUMO化修饰和基因表达格局,促进肿瘤发生发展.SENP3是SUMO蛋白酶,我们首次证明该分子是氧化还原感应蛋白,自身在活性氧诱导下快速累积,调控一系列核蛋白底物(如p300、PML和p53等)的SUMO化,介导肿瘤细胞适应氧化应激环境并强化其增殖、存活和血管生成等表型.该方向下的研究共发表国际杂志论文26篇,获得国家自然科学基金项目12项.研究成果获2011年教育部自然科学二等奖.     

Pellino1 SUMO修饰位点突变对TRAF6介导的NF⁃κB信号转导的影响

目的：研究Pellino1蛋白翻译后修饰——小泛素相关修饰物（small ubiquitin?related modifier,SUMO）修饰对肿瘤坏死因子受体相关分子?6（TNF receptor associated factor 6,TRAF6）介导的核因子κB（nuclear factor κB,NF?κB）信号转导的影响。方法：构建Pellino1 SUMO修饰位点突变的质粒,与TRAF6、泛素（ubiquitin,Ub）质粒共转染至HEK?293细胞中,荧光显微镜观察转染效率,免疫共沉淀的方法检测突变型Pellino1与TRAF6的相互结合作用;同时,检测Pellino1和TRAF6的泛素化修饰水平。采用脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导炎症反应,分提胞浆胞核蛋白,Western blot检测核因子κB的抑制蛋白α（inhibitor of NF?κBα,IκBα）的磷酸化和NF?κB P65的核转位,分析Pellino1蛋白SUMO修饰突变对TRAF6介导的NF?κB信号通路的影响。结果：与野生型Pellino1相比,SUMO修饰突变型Pellino1不仅增加Pellino1的自身泛素化修饰水平,而且可增加其与TRAF6的相互结合作用,并增强TRAF6的泛素化修饰;LPS刺激可增加IκBα的磷酸化和NF?κB P65的核转位,转染使Pellino1 SUMO修饰突变高表达可明显增强LPS诱导的NF?κB信号激活。结论：Pellino1 SUMO修饰突变,可通过增加Pellino1的自身泛素化修饰及其与TRAF6的结合,增强TRAF6的泛素化,最终促进TRAF6介导的NF?κB信号通路的激活。     

Over-expression of small ubiquitin-like modifier proteases 1 predicts chemo-sensitivity and poor survival in non-small cell lung cancer

Background Non-small cell lung cancer （NSCLC） is one of the most common malignant tumors.Despite the advances in therapy over the years,its mortality remains high.The aim of this study was to evaluate the expression of small ubiquitin-like modifier （SUMO） proteases 1 （SENP1） in NSCLC tissues and its role in the regulation of vascular endothelial growth factor （VEGF） expression.We also investigated the association between the expression level of SENP1 and the clinicopathological features and survival of the patients.Methods A SENP1 small interfering RNA （siRNA） was constructed and transfected into the NSCLC cells.VEGF gene expression was analyzed by real-time polymerase chain reaction （RT-PCR）.Immunohistochemistry staining was used to assess the expression of SENP1 in 100 NSCLC patients and its association with the clinicopathological features and survival was analyzed.Results VEGF expression was significantly higher in NSCLC tissues than in normal lung tissues.Inhibition of SENP1 by siRNA was associated with decreased VEGF expression.SENP1 was over-expressed in 55 of the 100 NSCLC samples （55％） and was associated with a moderate and low histological tumor grade （3.6％,38.2％,and 58.2％ in high,moderate and low differentiated tumors,respectively,P=0.046）,higher T stage （10.9％ in T1,and 89.1％ in T2 and T3 tumor samples,P ＜0.001）and TNM stage （10.9％ in stage Ⅰ,and 89.1％ in stages Ⅱ and Ⅲ tumor samples,P ＜0.001）.The rate of lymph node metastasis was significantly higher in the SENP1 over-expression group （76.4％） than that in the SENP1 low expression group （33.3％,P ＜0.001）.Sixty three patients received postoperative chemotherapy,including 34 with SENP1 over-expression and 29 with SENP1 low expression.Among the 34 patients with SENP1 over-expression,22 （64.7％） patients developed recurrence or metastasis,significantly higher than those in the low expression group 27.6％ （8/29） （P=0.005）.Multivariate Cox regression analysis showed     

缺氧诱导因子-1α去苏素化修饰在特发性肺纤维化中的临床意义

目的研究特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）患者血清中缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor,HIF-1α）、特异性蛋白酶1（SENP1）表达水平的变化,探讨其在特发性肺纤维化中的临床意义。方法选取IPF患者30例为观察组,同时收集30例健康体检者作为对照组。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测两组患者血清中HIF-1α、SENP1蛋白表达水平。线性分析HIF-1α与SENP1表达水平的相关性。回归分析HIF-1α与SENP1表达量与肺功能指标［用力肺活量占预计值的百分比（FVC% pred）及一氧化碳弥散量占预计值的百分比 （DLco% pred）］的相关性。稳定期和急性加重期IPF患者的血清 HIF-1α、SENP1水平进行对比分析。结果观察组患者肺功能指标（FVC% pred、DLco% pred）显著低于对照组(P<0.01),而血清HIF-1α、SENP1表达水平则显著高于对照组(P<0.01)。观察组中血清HIF-1α水平随SENP1水平升高而升高,两者呈显著正相关(r=0.970,P=0.001)。HIF-1α、SENP1表达水平与FVC% pred（HIF-1α:r=-0.878,P=0.001;SENP1:r=-0.888,P=0.001）、DLco% pred(HIF-1α：r=-0.940,P=0.001;SENP1:r=-0.953,P=0.001)分别呈显著负相关。与稳定期IPF患者相比,急性加重期 IPF 患者血清 HIF-1α、SENP1水平进一步升高(P＜0.01)。结论IPF患者血清HIF-1α和SENP1表达水平的高低与肺功能参数、病情严重程度之间有一定相关性,可用作早期诊断、药靶研发的生物学指标。     

小分子ERK抑制剂的研究进展

细胞外信号调节激酶（ERK）是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。作为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中关键的下游蛋白,其异常活化在肿瘤的发生发展中起着重要作用。选择性ERK1/2抑制剂能够阻断ERK信号通路,同时克服上游靶点突变而导致的耐药性。本文概述了MAPK信号通路的组成、ERK的结构与功能以及ERK信号通路在肿瘤发生发展中的作用,并重点介绍一些具有代表性的处于临床和临床前研究阶段的ERK抑制剂。     

SIRT1/PGC-1α途径在帕金森病中的抗氧化应激作用

氧化应激在帕金森病(PD)发病过程中发挥着重要作用。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)是新出现的在抗氧化应激系统中起关键作用的转录调节因子,氧化应激激活的PGC-1α能够诱导抗氧化酶表达,提高组织抗氧化能力。沉默信息调节因子2相关酶类1(SIRT1)是最近发现的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的蛋白去乙酰化酶类,SIRT1去乙酰化PGC-1α后阻止了蛋白酶体降解PGC-1α,而产生靶基因持续激活。SIRT1/PGC-1α在氧化应激时能够调节许多抗氧化程序表达,在预防和治疗PD中发挥重要作用。现就SIRT1/PGC-1α抗氧化应激在PD保护中的作用予以综述。     

类泛素化修饰蛋白SUMO3/GST融合蛋白表达载体的构建及表达

目的:构建pGEX-4T- 1/SUMO3重组表达质粒,并在大肠杆菌中表达和纯化出类泛素化修饰蛋白SUMO3/GST融合蛋白.方法:采用PCR技术利用pcDNA3.1-SUMO3质粒为模板,扩增出SUMO3全长编码序列(312 bp),并将其重组于谷胱甘肽硫转移酶(GST)融合蛋白表达质粒pGEX-4T-1中,酶切、测...     

骨形成耦联血管生成中HIF-1α作用

骨的发育和再生中血管生成和骨形成是紧密相连的耦联关系。低氧/缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1alpha,HIF-1α)在骨骼发育中扮演了关键的角色。成骨细胞HIF-1α信号系统介导的骨形成不是成骨细胞独立自主的活动,而是与骨骼血管生成所依赖的血管内皮生长因子信号系统相耦联的。本文就HIF系统及其参与骨骼发育过程方面作一综述。     

维生素K_3对宫颈癌HeLa细胞mTOR信号转导蛋白基因表达的影响

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在感受营养信号、调节细胞生长与增殖中起着关键性的作用。mTOR可磷酸化核糖体40S小亚基S6K蛋白激酶和真核起始因子4E结合蛋白1,促进蛋白质合成。磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B和蛋白激酶B/肿瘤抑制因子1～2两条信号通路都可调控mTOR活性,进而调节细胞的生长与增殖。维生素K3是一类化学合成的脂溶性维生素,已有研究表明维生素K3可抑制肿瘤细胞增殖,其机制与降低mTOR信号转导蛋白及细胞周期蛋白D1的基因表达有关。     

RNA结合蛋白Musashi2在实体瘤中的研究进展

RNA结合蛋白（RBP）在基因调控过程中扮演着关键的作用，参与RNA的翻译、修饰、剪接和转运等重要生命活动，探索RBP对RNA的具体作用意义重大。多项研究表明RBP的异常表达与多种疾病相关。哺乳动物的Musashi （Msi）家族是一类进化保守且功能强大的RBP，其家族成员Msi1和Msi2在调控干细胞活性和肿瘤发生发展中具有重要的作用，具体为通过绑定并调节mRNA的翻译、稳定性及其下游的细胞信号通路从而调控机体的多种生物学进程，其中Msi2与胚胎的生长发育、肿瘤干细胞的维持、血液系统肿瘤的发展等密切相关，而近年来越来越多的报道证实Msi2在实体性肿瘤发生发展中同样发挥着至关重要的作用，主要影响肿瘤的增殖、侵袭、转移及耐药等。具体机制上Msi2主要涉及Wnt/β-catenin、TGF-β/SMAD3、Akt/mTOR、JAK/STAT和Numb及其相关信号通路（Notch、p53和Hedgehog通路）等信号通路。将Msi2基因作为靶点指导肿瘤治疗的临床前研究目前取得了一些初步的成果。本文就Msi2的分子结构、生理功能、在多种实体瘤的发生发展中的作用以及相关信号通路等方面的最新研究进展进行综述。     

SUMO及SUMO化修饰蛋白在恶性胶质瘤发生中的作用

目的: 观察小泛素化相关修饰蛋白质类(SUMO)及SUMO化修饰蛋白在恶性胶质瘤组织中的表达,阐明SUMO化与恶性胶质瘤发生的关系。 方法: 人脑正常组织和恶性胶质瘤组织样品分别作为正常对照组和恶性胶质瘤组,采用蛋白免疫印迹法检测SUMO1、SUMO2、SUMO活化酶(Aos1和Uba2)、SUMO结合酶(UBC9)和SUMO连接酶(PIAS1、PIAS2、PIAS3和Pc2)蛋白的表达水平。 结果: 与正常对照组比较,恶性胶质瘤组织中SUMO1、SUMO2、Aos1、UBC9和PIAS3蛋白表达水平明显升高(P<0.01),Uba2、PIAS1和PIAS2蛋白表达水平明显降低(P<0.01)。 结论: SUMO及SUMO化修饰蛋白可能对恶性胶质瘤的发生起重要的促进作用。     

核因子κB及其SUMO化调控与糖尿病肺改变

核因子κB(NF-κB)是一种广泛存在于机体各种细胞中的核转录因子,受到外界刺激时可被激活进入细胞核参与炎性反应。小泛素相关修饰物(SUMO)广泛存在于真核细胞中,包括SUMO1、SUMO2、SUMO3和SUMO4 4个成员。SUMO可以与靶蛋白(如IκB)结合,对其进行SUMO化修饰,间接调控NF-κB转录。近年来研究发现,NF-κB在糖尿病及其并发症的发生、发展中起着重要作用。现就NF-κB的结构,信号通路及其调控以及与糖尿病肺脏改变的关系进行综述。