蛋白尿致肾小管间质纤维化的机制及防治

肾间质纤维化是各种不同病因的慢性肾脏病进展到终末期肾病（ESRD）的共同病变过程。动物实验和临床试验表明，各种肾脏疾病进行性肾功能恶化主要取决于肾间质损伤的严重程度。蛋白尿是肾小球疾病的共同临床表现，长期蛋白尿不仅引起肾小球硬化，而且可以直接导致肾小管间质损伤，后者与肾小球疾病进展的关系更为密切。我们的研究发现，在血压、肾功能均正常且其他各项临床指标相近的条件下，显著蛋白尿IgA肾病患者的肾小球及肾小管间质损害程度更为严重，蛋白尿可作为独立的致病因子，直接造成IgA肾病患者肾小管间质损害。因此，研究肾间质纤维化的分子机制，探索有效的防治措施，对延缓ESRD的进程意义重大。本文重点阐述蛋白尿致肾小管间质损伤的机制及防治现况。     

肾小管上皮细胞表型转化在肾小管间质纤维化中的作用

肾小管间质纤维化(tubulointerstitial fibrosis,TIF)几乎是所有慢性肾脏疾病进行性发展的共同通路[1],是导致终末期肾病(ESRD)的主要病理基础.TIF以肾小管萎缩及消失、肾间质慢性炎细胞浸润、肾间质纤维化为特征[2].大量的研究表明,在各种原因引起的慢性肾脏疾病中,肾间质纤维化都可作为肾功能恶化的一个十分准确的预测指标,肾间质纤维化的程度与肾功能的相关性比肾小球硬化与肾功能的相关性更为密切,故小管间质纤维化的发生机制正越来越受到人们重视.     

肾小管上皮细胞表型转化与肾间质纤维化

肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF)几乎是所有各种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭(end-stage renal distase,ESRD)的共同途径.近年来已经认识到无论是原发性肾小球疾病或是肾血管及小管间质性疾病,肾功能的损害程度均与小管间质病变的程度密切相关,而与肾小球病理严重程度并不相关.肾小管间质病变程度是反映肾功能下降严重程度和判断预后最重要的指标.肾间质纤维化在人类肾脏疾病转归中起主导作用.     

肾小管间质纤维化动物模型和药物干预

肾小管间质纤维化（ tubulointerstitial fibrosis,TIF）是几乎所有肾脏疾病进展至终末期肾病的共同病理表现,已经作为判断肾功能下降严重程度和预后的一个重要指标［1］。建立稳定的肾纤维化动物模型,研究TIF 的发病机制、抑制TIF 的发生发展具有重要意义。     

结缔组织生长因子在关木通相关肾小管间质肾病肾间质纤维化中的作用

目的 通过观察关木通相关肾小管间质肾病(GMT-TIN)肾小管间质内纤维化相关生长因子表达及细胞外基质(ECM)沉积的特点,探讨其纤维化病变发生与发展的有关环节。方法 22例GMT-TIN患者根据病理特点分为急性组8例、慢性轻型组8例和慢性重型组6例,对其纤维化程度进行半定量分析。应用免疫组化SP法观察肾活检组织标本中,肾小管间质内α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤连蛋白(FN)、IV型胶原、结缔组织生长因子(CTGF)和转化生长因子 β1(TGF-β1)的表达情况。分析上述指标之间以及与纤维化病变之间的相关关系。结果 (1)各组肾小管间质内均检测到高表达的α-SMA、FN和IV型胶原,随病变慢性化加重3者表达均明显增强,并与肾间质纤维化程度正相关(P<0.01)。(2)各组肾间质内均出现CTGF及TGF-β1表达,2者间显著正相关(r=O.771,P<0.0001),但在时相上存在一定差异。(3)肾间质内CTGF表达分别与FN及IV型胶原沉积正相关(r=0.6855和0.5964,P<0.01)、与纤维化病变程度正相关(r=0.4941,P<0.05)。结论(1)GMT-TIN肾间质内CTGF的高表达、CTGF与ECM沉积以及纤维化病变的相关性,提示其在GMT-TIN肾间质纤维化病变中起重要作用。(2)CTGF与TGF-β1的相关关系及2者表达时相的差异,进一步支持CTGF可能作为TGF-β1的下游效应因子在纤维化病变     

补体在肾小管间质损伤中的作用

近年来，肾小管间质病变在慢性肾脏疾病进展中的重要性成为研究的热点。大量的临床和实验研究表明，在各种原因所引起的慢性肾脏疾病中，肾间质纤维化可作为肾功能恶化的十分准确的预测指标。小管间质损伤已经成为肾小球肾炎发展至终末期肾脏病（ESRD）的标志性过程。     

梗阻性肾病大鼠肾小管间质进行性纤维化的监测

目的:探讨梗阻性肾病肾小管间质进行性纤维变性的发展过程。方法:建立大鼠单侧输尿管梗阻模型(UUO),采用免疫组化染色方法测其双侧肾形态学改变及胶原Ⅳ蛋白和α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的沉积;应用RT-PCR定性和半定量的方法测其金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP-1)mRNA、胶原ⅣmRNA的表达。结果:随着梗阻时间延长,梗阻侧肾脏肾小管间质变宽,肾小球无明显变化。梗阻肾内的胶原Ⅳ蛋白和α平滑肌肌动蛋白沉积增加,差异有统计学意义(P<0.05)。胶原ⅣmRNA、TIMP-1mRNA表达明显增加,差异有统计学意义(P<0.05);对侧肾脏各项指标变化差异无显著性。结论:该模型稳定可靠,能较好地体现梗阻性肾病中肾小管间质纤维化进行性发展过程。     

骨形态发生蛋白-7在抗肾小管-间质纤维化中的作用

肾小管一间质纤维化（renal tubulointerstitial fibrosis，RTF）是各种原因引起的慢性肾脏疾病进展为终末期肾病的共同途径，RTF特征是正常肾小管和肾间质结构被大量聚集的细胞外基质所代替而导致间质纤维化。大量研究表明，RTF的程度与肾功能损害程度的相关性极为密切，动物实验证实，在不伴有RTF的肾脏疾病中，肾功能恶化的趋势较缓。因此，进一步探索防治RTF措施，对延缓终末期肾病的进程，延长患者寿命意义重大。近年来，骨形态发生蛋白-7（bonemorphogeneticprotein-7，BMP-7）因其在抗RTF中的积极作用而受到广泛关注，成了目前防治RTF研究领域的一个新热点。     

肾小管上皮细胞转分化在肾间质纤维化中的作用

肾间质纤维化（ｒｅｎａｌｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＲＩＦ）几乎是所有各种肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的共同途径。Ｒｉｓｄｏｎ［１］、Ｓｃｈａｉｎｕｃｋ［２］、Ｓｔｒｉｋｅｒ［３］等对人类疾病中的肾脏病理性改变及试验动物肾小球损害模型进行的大量研究表明，各种慢性肾小球疾病病人的肾小球滤过率（ＧＦＲ）下降率与肾小管萎缩之间存在着显著的正相关。Ｂｏｈｌｅ［４］等分析了大量病人的肾活检标本，又一次发现间质炎症细胞浸润的程度而非小球中炎症细胞的浸润程度与肾小球疾病的ＧＦＲ下降相关［５］。…     

骨髓间充质干细胞在肾小管间质纤维化大鼠肾脏中的定位与分布

肾小管间质纤维化（TIF）是几乎所有慢性肾脏疾病进展至终末期肾功能衰竭的主要原因之一，是临床治疗的难题。骨髓间充质干细胞（MSCs）是一类能够分化为多种骨髓间质成分的非造血多能干细胞，特定条件下可以分化为内胚层、脏壁中胚层和神经外胚层细胞。研究证实在急性肾脏损伤中MSCs可以被诱导分化成肾脏细胞，但在慢性肾小管间质纤维化中，移植的MSCs能否定位到损伤肾脏并分化为肾脏细胞、改善纤维化进程，还未检索到有关报道。本研究观察移植的MSCs在间质纤维化肾脏的定位分布及存活时间，为今后的研究提供理论依据。     

肝细胞生长因子与肾间质纤维化

肝细胞生长因子 (Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ,ＨＧＦ)是一种具多效性的多肽细胞因子 ,除对成熟肝细胞有明显促生长作用外 ,对多种器官的不同类型细胞均有生物学作用。近年来在肾脏领域的应用颇受重视 ,已证实 :在急性肾损伤时ＨＧＦ促进肾小管修复及肾脏再生。最近的研究进一步证实 ,对于与慢性肾脏疾病及慢性肾衰竭进展密切相关的肾间质纤维化 ,ＨＧＦ对其发生及进展具有调节作用。　　 1　肝细胞生长因子的性质ＨＧＦ是由分子量分别为 69ＫＤ及 34ＫＤ的α链与β链经过二硫键连接形成的异二聚体。α链包含一个Ｎ -端发…     

慢性肾缺血与肾间质纤维化的研究进展

目前认为慢性缺血作为一种独立的因素可以导致肾小管间质纤维化,“慢性肾缺血”是肾纤维化的第一个信号,缺血作为一种独立因素导致肾小管-间质损伤乃至。肾间质纤维化已为越来越多的学者重视。     

大黄素抗肾间质纤维化研究进展

肾间质纤维化几乎是所有原发或继发肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径.大黄素为大黄的有效成分之一,其药理作用广泛.近年研究表明大黄素有抗肾间质纤维化作用,本文就大黄素药理作用机制及其抗间质纤维化研究进展进行综述.     

慢性马兜铃酸肾病大鼠肾小管上皮细胞转分化与肾间质纤维化的关系

目的：研究慢性马兜铃酸肾病（CAAN）人鼠肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化（TEMT）与肾间质纤维化之间关系。方法：雄性SD人鼠随机分为2组，每组12只。模型组予关木通浸膏水溶液灌胃制成CAAN模型，对照组予自来水灌胃。于第4周和第16周末分批处死人鼠，取肾组织切片做免疫组化Ⅰ型胶原（Col Ⅰ）染色、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）染色、α-SMA及增殖细胞核抗原（PCNA）双染，然后进行图像分析。结果：与对照组比较，模型组中α-SMA^＋肾小管百分数、α-SMA^＋PCNA^＋肾小管上皮细胞（TEC）数、肾间质α-SMA^＋细胞数及肾间质ColⅠ相对阳性面积均显着增加（P〈0．01），其中前二者分别与后二者呈显着正相关（P〈0.05或P〈0.01）。在模型组的肾组织中观察到部分α-SMA^＋TEC失去正常形态，其相邻肾小管基底膜断裂，α-SMA^＋TEC出现于裂孔中，正向间质迁移。结论：CAAN人鼠TIC再生时即可发生TIMT，而此7EMT与肾间质纤维化密切相关。     

低氧与慢性进展性肾脏疾病

多数慢性肾脏病存在着进行性发展，即所谓的进展性肾脏病（PRD），最终进展至终末期肾衰竭。目前关于PRD进展机制的学说很多。上世纪末英国学者Fine提出的“慢性低氧学说”正日益受到重视．它强调了肾脏小管间质的慢性氧缺失在肾脏疾病进展中的重要作用。低氧可诱导肾脏固有细胞产生多种细胞因子和炎症介导素，在肾脏病的发生和发展中可能起重要作用。我们现对近期PRD与低氧关系的研究进展作一综述。     

肾脏间质细胞,小管细胞在间质纤维化中的作用

肾小管－间质纤维化与肾功能受损密切相关，其程度预示着慢性肾脏病患者的预后，除微小病变型肾病外，所有原／继发性肾小球疾病和小管一间质性疾病均有单个核细胞（淋巴细胞／单核巨噬细胞、成纤维细胞）增多。这些病理性增多的细胞与肾小管上皮细胞或合成和分泌细胞外基质直接参与间质纤维化形成；或通过释放在子促进成纤维细胞的增殖和细胞外基质的沉积，从而间接参与间质纤维化过程；或兼有上述两种作用。     

去甲斑蝥素抑制肾间质纤维化的研究进展

慢性、进展性肾间质纤维化是各种不同病因的慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）进展到终末期肾病（end stage renal disease,ESRD）的最终共同病理过程.越来越多的证据表明肾小管间质纤维化是独立于肾小球损害决定肾脏病进展的重要因素,肾小管间质纤维化的程度是评估慢性肾脏病病人预后的直接预测因子[1].尽管ACEI类和ARB类药物可以有效的减少蛋白尿、阻止肾脏结构包括肾小管间质的损害, 但都不能阻碍各种慢性肾脏病中肾功能的恶化,限制了它们在肾间质纤维化治疗中的广泛应用.     

结缔组织生长因子与肾纤维化的研究进展

肾纤维化是各种肾脏疾病慢性进展直至发生终末期肾病的共同通路,对肾纤维化的研究也就显得非常重要。在肾纤维化过程中,无论是肾小球还是小管间质,结缔组织生长因子（CTGF）都成为各种肾脏病纤维化发展过程中的一个十分重要的标志物、调节物及以后的治疗目标[1]。