肾间质纤维化发病机理与中药治疗研究进展

肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis,RIF）是各种慢性肾脏疾病进展为终末期肾衰竭共同的病变过程,病理特征为正常肾间质和肾小管结构被大量聚集的细胞外基质（ECM）所代替,如Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白（FN）、层黏蛋白（LN）等,ECM由成纤维细胞、‘肾小管上皮细胞和血管内皮细胞等细胞合成和分泌,     

山莨菪碱对梗阻性肾病大鼠肾间质纤维化的抑制

目的：探讨山莨菪碱对梗阻性肾病大鼠肾间质纤维化（RIF）的影响及机制。方法：将27只SD大鼠随机分为假手术组（SHAM,S组）、模型组（UUO,U组）及山莨菪碱治疗组（A组,14mg·kg^-1·d^-1）。U组和A组采用单侧输尿管结扎术（UUO）制作肾小管间质纤维化的动物模型。术后第11天处死大鼠,肾组织HE染色及Masson染色后进行图像分析,评定各组肾小管间质损害及肾间质纤维化状况;用免疫组织化学方法检测各组大鼠肾间质的转化生长因子-β1（TGF—β1）的表达。结果：U组肾小管间质损伤指数（TDI）及肾间质纤维化指数（TFI）均明显高于S组（P〈0．01）;U组TGF—β1的表达均明显高于S组（P〈0．01）;A组的上述各指标分别较U组降低（P〈0．05）;TDI、TFI分别与TGF—β1的表达呈正相关。结论：山莨菪碱对梗阻性肾病大鼠肾间质纤维化具有一定的抑制作用,其机制可能是抑制肾间质细胞TGF—β1的表达而在一定程度上减轻了RIF。     

2型糖尿病肾病患者肾组织中 STOML2的表达及作用

目的：探讨2型糖尿病肾病（DN）患者肾组织中 STOML2的表达及作用。方法免疫组化检测临床2型糖尿病肾病患者肾组织 STOML2的表达及定位,采用慢病毒转染方法建立稳定过表达 STOML2的 HK-2细胞系,并应用 Western blot 检测肾小管上皮细胞钙粘蛋白（E-cadherin）、Fibronectin 和 STOML2的表达。结果 STOML2在 DN患者肾组织的肾小管上皮细胞胞浆中表达明显升高。在高糖刺激 HK-2细胞建立的 EMT 模型中,STOML2呈时间依赖表达上调。STOML2稳定高表达时,E-cadherin 表达下调,而 Fibronectin 明显上调,即能促进肾小管上皮细胞发生EMT。结论 STOML2可能通过促进肾小管上皮细胞向间充质细胞分化,进而参与糖尿病肾病肾脏纤维化的发生发展。     

曲尼斯特延缓糖尿病肾病肾间质纤维化的作用及机制

目的：研究曲尼斯特延缓糖尿病肾病肾间质纤维化的作用及机制。方法：建立糖尿病肾病（DKD）大鼠模型：SD大鼠随机分为正常对照组（n=6）、DKD模型组（n=8）、曲尼斯特低剂量（n=8）和高剂量治疗组（n=8）。采用高糖高脂饲料喂养联合低剂量STZ注射构建大鼠DKD模型。成模后,分别予以曲尼斯特200mg／（kg．d）（曲尼斯特低剂量组）和400mg／（kg．d）（曲尼斯特高剂量组）分2次灌胃。于第8周末处死大鼠,收集大鼠24h尿液测24h尿白蛋白排泄量,收集血测。肾功能及血白蛋白;取部分肾组织置于4％中性甲醛溶液中固定,采用免疫组织化学检测肾组织补体C3a受体（C3aR）,E-钙黏附蛋白（epithelial cadherin,E—Cadherin）,a—SMA,纤维连接蛋白（fibronectin,FN）,I型胶原蛋白（collagen I,ColI）,干细胞生长因子（stem cell factor,SCF）和干细胞因子受体c-kit）的表达以及分布;Western印迹检测肾组织E—cadherin,a-SMA,FN,ColI,SCF和c-kit蛋白的表达;RT-PCR检测肾组织FN,ColI,SCF,c-kit mRNA的表达。结果：曲尼斯特能抑制肥大细胞在DKD大鼠肾组织的浸润;DKD模型组肾小管上皮细胞E-cadherin的表达较正常对照组减少,并可见a-SMA表达,曲尼斯特可一定程度逆转这一过程;与正常对照组比较,DKD模型组肾小管间质区域ColI和FN的表达增加,曲尼斯特能剂量依赖性地抑制col I和FN的表达;DKD大鼠肾组织SCF,c-kit蛋白及mRNA表达增加;肾组织SCF,c-kit蛋白表达与肥大细胞浸润程度及肾小管间质FN,ColI蛋白的表达呈显著正相关。曲尼斯特能抑制SCF,c—kit mRNA及蛋白的表达（P〈0．05）。结论：肥大细胞参与了DKD大鼠肾间质纤维化的发生发展,曲尼斯特可能通过阻断SCF／c—kit信号通路,抑制肥大细胞的募集而逆转DKD大鼠肾小管上皮细胞的EMT,抑制肾间质纤维化。     

姜黄素抑制大鼠肾间质纤维化的研究

目的:观察姜黄素对单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)模型大鼠肾间质转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)和结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)表达的影响.方法:将54只大鼠随机分为3组,每组18只:假手术组、模型组、姜黄素组.模型组和姜黄素组行右侧输尿管结扎术,假手术组只游离不结扎.术后第3,7,14天分别随机处死各组中的6只大鼠,检测BUN、SCr.采用苏木精-伊红和Masson染色,动态观察肾脏病理情况,同时用免疫组织化学方法测定TGF-β1、CTGF的表达情况.结果:姜黄素对BUN、SCr有显著性影响,能显著减少大鼠肾间质TGF-β1、CTGF的表达,并有效改善肾脏的病理改变.结论:姜黄素有助于改善UUO所致的肾脏损伤,并能抑制肾间质纤维化,提示姜黄素有潜在的延缓慢性肾功能衰竭进程的作用.     

肝细胞生长因子在大鼠肾间质纤维化中作用机制的研究

目的：通过观察大鼠单侧输尿管梗阻(UUO)后，肝细胞生长因子(HGF)的表达及其与转化生长因子-β1(TGF-β1)之间的动态变化关系，以探讨HGF在肾间质纤维化中的作用机制。方法：将36只雄性SD大鼠中的18只行左侧输尿管结扎术，另外18只行假手术。于术后第3、7、14天分别处死各组中的6只大鼠，用免疫组化方法测定HGF、TGF-β1、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及纤维粘连蛋白(FN)的表达，并行苏木精-伊红(H—E)和Masson染色，动态观察肾的病理学改变。结果：在肾间质纤维化早期，肾HGF表达明显增加而TGF-β1表达却明显下降；在肾间质纤维化晚期，肾HGF表达明显下降而TGF-β1表达却明显上升，同时α-SMA和FN的表达明显增强，肾的病理改变明显，而且HGF表达与TGF-β1、α-SMA及FN表达呈明显负相关。结论：HGF可能是肾间质纤维化进程中重要的调节因子，它与TGF-β1相互作用，共同调节肾间质纤维化的发生和发展。     

红细胞生成素对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的影响

目的观察红细胞生成素(EPO)对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化的保护作用。方法选取36只SD大鼠随机分为对照组、模型组和EPO治疗组。模型组及治疗组大鼠行UUO术。治疗组大鼠于术前1天及术后第2、5、8天给予EPO(1000 U/kg)腹腔注射。术后第10天取术侧肾脏组织,观察大鼠肾脏皮质相对间质容积的变化。免疫组织化学方法检测转化生长因子β1、α平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原在肾间质中的表达。结果模型组和EPO治疗组出现明显的肾间质纤维化改变,但EPO治疗组病变程度较模型组减轻。模型组及EPO治疗组的肾皮质相对间质容积高于对照组(P<0.01),但EPO治疗组较模型组减低(P<0.01)。转化生长因子β1、α平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原于模型组和EPO治疗组中表达均高于对照组(P<0.01),但三者的表达于EPO治疗组均低于模型组(P<0.01)。结论 EPO可以减缓大鼠肾间质纤维化的进展,这种作用部分是通过抑制转化生长因子β1表达、阻止肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化实现的。     

糖尿病肾病对肾小管间质损害的细胞因子

糖尿病肾病导致肾小管间质的损伤程度已成为反映糖尿病患者肾损伤的重要病理指标。糖尿病肾病时在尿糖、尿蛋白等因素的综合作用下,细胞因子异常表达,使其相互关系失衡,最终导致不可逆转的肾间质纤维化。     

川芎嗪注射液对糖尿病肾病患者肾小管功能及肾间质纤维化状态的影响

目的：评价川芎嗪注射液对糖尿病肾病患者肾小管功能及肾间质纤维化状态的影响。方法：将128例糖尿病肾病患者随机分成两组,对照组和观察组各64例,对照组采用基础治疗,观察组在此基础上加载川芎嗪注射液,比较治疗前后两组患者尿N-乙酞-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）、视黄醇结合蛋白（RBP）、α1微球蛋白（α1-MG）、B2微球蛋白（J32-MG）、IV型胶原（CⅣ）水平和血清透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅲ型胶原（Col Ⅲ）、尿素氮（BUN）水平,同时测定24h尿蛋白、血浆白蛋白和肾小管对白蛋白的重吸收率。结果：治疗2、4周后观察组尿NAG、RBP、α1-MG、G2-MG、CIV水平和血清HA、LN、PCBI、ColⅢ、BUN水平均显著低于对照组（P均〈0．05）;观察组患者24h尿蛋白低于对照组,血浆白蛋白及肾小管对白蛋白的重吸收率高于对照组,差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论：川芎嗪注射液能调节糖尿病肾病患者的尿液及血清相关因子水平,提高肾小管对白蛋白的重吸收率,有效促进肾小管功能及肾间质纤维化状态的改善。     

肝细胞生长因子在肾间质纤维化方面的研究进展

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)与其受体对于肾脏的作用,已在多项体内、体外研究中证明。HGF在防治肾脏纤维化方面的重要作用,引起很多学者的广泛关注。本文就HGF在肾间质纤维化方面的研究进展作一综述。1 HGF的生物学特性HGF是1984年首次被发现,并从原代培养的     

肝细胞生长因子在肾间质纤维化方面的研究进展

肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）与其受体对于肾脏的作用，已在多项体内、体外研究中证明。HGF在防治肾脏纤维化方面的重要作用，引起很多学者的广泛关注。本文就HGF在肾间质纤维化方面的研究进展作一综述。     

罗格列酮对糖尿病兔肾间质纤维化和氧化指标的影响

目的探讨罗格列酮（RSG）对糖尿病兔肾脏间质纤维化和血清氧化指标的影响。方法将28只新西兰大白兔随机分为3组,正常对照组（NC组）、糖尿病组（DM组）、罗格列酮干预组（RGS组）。四氧嘧啶耳缘静脉注射建立糖尿病模型,RGT干预组给予罗格列酮（1.0mg·kg^-1·d^-1）直接灌胃。在第16周未时测定各组血糖、肾重/体重、24h尿蛋白、尿纤维连接蛋白（FN）、尿Ⅳ型胶原（ColⅣ）和血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和总抗氧化力（TOC）。结果与NC组相比,DM组肾重/体重、24h尿蛋白、肌酐清除率、尿FN、尿ColⅣ以及血MDA水平明显升高（P〈0.05）,血SOD、TOC水平明显降低（P〈0.05）。与DM组相比,RGT组肾重/体重、24h尿蛋白、肌酐清除率、尿FN、尿ColⅣ以及血MDA水平明显降低（P〈0.05）,血SOD、TOC水平明显升高（P〈0.05）。结论RGS对糖尿病肾间质纤维化具有一定的保护作用,其机制可能与减少氧化应激水平有关。     

2型糖尿病肾病大鼠肾小管间质病变及TGF-β1、HGF和CTGF表达的变化及意义

目的通过2型糖尿病肾病(T2DN)大鼠模型,探讨早期糖尿病肾病(DN)肾小管间质的病理变化及转化生长因子β1(TGF-β1)、肝细胞生长因子(HGF)和结缔组织生长因子(CTGF)表达变化及意义。方法高热量饲料喂养加腹腔注射链脲佐菌素(STZ),复制T2DN模型。14周和20周时用HE染色及PASM染色方法观察肾小管及间质的病理变化;用免疫组织化学的方法观察肾小管间质中TGF-β1、HGF和CTGF的表达变化,并进行半定量分析。结果模型组大鼠具有血糖异常、胰岛素抵抗及肾小球高滤过率、白蛋白尿等特点;部分肾小管上皮细胞萎缩、脱落、空泡化,基底膜增厚及小管间质纤维化。免疫组织化学方法提示TGF-β1和HGF14周及20周时在2组大鼠小管间质的表达差异有统计学意义(P<0.01);CTGF在2组大鼠肾小管间质有少量表达,差异无统计学意义。结论早期DN大鼠模型中肾小管间质已开始出现纤维化改变;TGF-β1、CTGF和HGF在早期DN的肾小管及间质中的表达发生变化,提示TGF-β1、CTGF和HGF在肾小管间质的表达失衡与DN肾小管病变的进展相关。     

自噬通过抑制上皮间质转化减轻梗阻性肾病肾纤维化

目的:探讨细胞自噬与上皮间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)之间的关系,以及自噬是否可以通过调节EMT进程影响梗阻性肾病肾纤维化进展.方法:构建大鼠单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)肾纤维化模型,并将实验大鼠随...     

阿托伐他汀联合阿魏酸钠治疗糖尿病肾病的疗效及对肾间质纤维化指标的影响

目的分析阿托伐他汀联合阿魏酸钠治疗糖尿病肾病的疗效及对肾间质纤维化指标的影响。方法选择在该院接受住院治疗的糖尿病肾病患者作为研究对象,随机分为接受常规降糖治疗的对照组、接受阿托伐他汀联合阿魏酸钠治疗的观察组,比较两组患者的血糖及肾功能水平、血管紧张素及结缔组织生长因子水平及血清炎性因子水平差异。结果观察组患者接受治疗后的空腹血糖、尿素氮、血肌酐和尿蛋白排泄率水平均明显低于对照组(P<0.05)。观察组患者接受治疗后的血清及尿液血管紧张素Ⅱ及结缔组织生长因子水平均明显低于对照组(P<0.05)。观察组患者接受治疗后的血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均明显低于对照组(P<0.05)。结论阿托伐他汀联合阿魏酸钠治疗可以有效改善糖尿病肾病患者的血糖及肾功能、延缓肾间质纤维化和降低全身炎症状态。     

双环醇对肾间质纤维化大鼠的干预作用

目的 观察单侧输尿管梗阻（UUO）模型大鼠在双环醇的干预下,肝细胞生长因子（HGF）、转化生长因子-β1（TGF-β1）表达的动态变化,探讨双环醇延缓肾间质纤维化的可能机制。方法 将60只雄性SD大鼠随机分为3组：假手术组、模型组、双环醇组,每组各20只,建立单侧输尿管梗阻模型。双环醇组于术前2 d给予双环醇[200 mg/（kg·d）]灌胃,假手术组、模型组给予等量自来水灌胃。每组分别在术后3、6、9、14 d时随机处死5只大鼠并取左侧肾组织,行HE染色观察肾组织病理变化,免疫组织化学染色观察HGF、TGF-β1蛋白的表达,RT-PCR法检测肾组织HGF mRNA的表达水平。结果 模型组中HGF蛋白及mRNA表达均呈现早期升高后期降低的趋势,在第6天表达量最高,随后逐渐下降,表达量在术后3、9、14 d与术后6 d比较差异有高度统计学意义（P〈0.01）。而TGF-β1蛋白的表达量呈现随梗阻时间延长逐渐升高趋势,术后3、6、9 d与术后14 d比较,差异有高度统计学意义（P〈0.01）。在相同时间点,双环醇组与模型组相比,HGF蛋白及mRNA表达量显著升高,差异有高度统计学意义（P〈0.01）,而TGF-β1蛋白表达量显著降低,差异有统计学意义（P〈0.01）。结论 双环醇通过上调HGF及下调TGF-β1的表达而发挥缓解肾间质纤维化的作用。     

戈雷拉肽对单侧输尿管梗阻大鼠模型肾间质纤维化的保护作用

目的观察戈雷拉肽对肾间质纤维化（RIF）的保护作用。方法15只健康雄性SD大鼠随机分为假手术组（Ⅰ组）、单侧输尿管梗阻（UUO）模型组（Ⅱ组）及戈雷拉肽治疗组（Ⅲ组）。术后第15d摘取梗阻侧肾脏,通过Masson染色观察肾间质炎症细胞的数量及纤维化程度;免疫组织化学方法观察转化生长因子（TGF-β1）及结缔组织生长因子（CTGF）表达情况。结果模型组24h尿蛋白定量、肌酐、尿素氮高于假手术组及戈雷拉肽治疗组（P〈0．01）;戈雷拉肽治疗组24h尿蛋白定量、肌酐、尿素氮高于假手术组（P〉0．05）。与假手术组相比,模型组肾间质炎症细胞数量增多、RIF程度明显、TGF-β1、CTGF表达增强（P〈0．01）,戈雷拉肽治疗组与模型组相比,以上各项指标明显降低（P〈0．01）,高于假手术组（P〈0．05）。结论戈雷拉肽通过下调TGF-β1、CTGF表达、抑制肾间质成纤维细胞的增殖减轻RIF,保护肾脏功能。     

肝细胞生长因子缓解梗阻性肾病肾小管间质纤维化

目的 研究肝细胞生长因子(HGF)缓解梗阻性肾病肾小管间质纤维化的机制。方法 18只Wistar大鼠随机分为假手术组、单侧输尿管梗阻组和HGF治疗组。rhHGF(500μg-1．kg-1．d^-1)大鼠皮下注射21d后，采用逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)检测TGF-β1 mRNA表达水平；Western杂交检测α-SMA蛋白的表达；底物酶谱法检测MMP2、9的活性；判断纤维化程度通过测定肾组织羟脯氨酸含量。结果 HGF能明显降低梗阻肾TGF-β1 mRNA和α-SMA蛋白表达，增加MMP2、9的活性，降低肾组织羟脯氨酸的含量。结论 HGF能有效缓解梗阻性肾病肾小管间质纤维化，有望成为临床治疗梗阻性肾病的方法之一.     

丹参总酚酸抑制大鼠肾间质纤维化的初步观察

目的:观察丹参总酚酸对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化的影响.方法:将 40只健康、雄性 SD大鼠随机分为4组:分别为UUO组、假手术组(SOR)、阳性对照依那普利(ACEI)组和丹参总酚酸样品(TSA)组,术前分别给UUO组和SOR组灌生理盐水,ACEI组和丹参总酚酸组分别灌胃ACEI[6 mg/(kg·d)]和丹参总酚酸[20 mg/(kg·d)],连续8 d.术后第 7天分别处死各组大鼠用免疫组织化学方法测定 TGF-β1的表达情况.行H-E和 Masson染色,动态观察肾间质病理学改变.结果:丹参总酚酸组和ACEI组TGF-β1的表达量与模型组(0.22±0.06)比较有明显的下降(P＜0.05), 结果分别是1.38±0.26和1.38±0.26.丹参总酚酸能显著减少UUO大鼠肾小管间质TGF-β1的表达,减轻胶原在肾间质的沉积,改善了肾脏病理改变.结论:丹参总酚酸对UUO所致的大鼠肾脏纤维化的形成有明显的抑制作用,其作用可能跟降低TGF-β1的表达有关.     

上皮间质转化和内皮间质转化在肾纤维化中的研究进展

上皮间质转化（EMT）和内皮间质转化（EndMT）参与各种纤维化疾病的发病机制,EMT和EndMT已经成为器官纤维化研究的一个重点课题。EMT和EndMT在肾的纤维化过程中起到至关重要的作用。越来越多细胞内外分子可控制EMT和EndMT的表达,尤其是microRNA（miRNA）在EMT和EndMT中的调控作用,已被确定可利用于开发治疗纤维化。本文综述了EMT和EndMT在肾纤维化中的研究进展,了解EMT和EndMT参与肾病纤维化过程的机制,这将会给人类肾纤维化疾病的治疗提供一种新的靶点和方法。