索拉非尼防治肝癌肝移植术后复发的研究进展

<正>原发性肝癌(肝癌)的全球发病率居恶性肿瘤第5位,病死率居第3位[1-3],全球每年大约有70万新发肝癌病例[1,4],造成超过60万人死亡[3-4]。据统计,大约有30%的肝癌患者适合外科治疗,包括肝部分切除、肝移植或者射频消融[5-6]。经过近30年医学的快速发展,肝移植已被公认为是根治肝癌,尤其是超米兰(Milan)标准晚期肝癌的最有效方法[7-10]。虽然肝移植可显著改善     

肝癌肝移植术后肝癌复发研究新进展

肝癌肝移植术后肝癌复发是影响受者预后的重要原因。研究影响肝癌肝移植术后肝癌复发的因素,降低复发率是提升受者生存的关键。近年来,国内外学者从移植术前、术中、术后三个方面开展了大量研究,并发现受者选择标准、降期治疗、生物标志物、术中出血量、供肝缺血时间、免疫抑制剂方案、全身辅助治疗等因素可影响复发。这些研究成果对于肝癌肝移植术后肝癌复发的防治具有重要意义。     

肝癌肝移植术后肿瘤复发的综合防治策略

肝癌是我国肝移植的主要适应证之一,目前肝癌肝移植约占我国每年开展肝移植的30%～40%,比例较国外明显偏高[1].由于外周血中残存微转移灶在手术过程和术后免疫抑制情况下的加速转移等原因,术后恶性肿瘤复发是影响肝癌肝移植预后的主要因素.如何提高我国肝癌肝移植的整体疗效已成为我们必须面对的重要课题之一.     

肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的防治

肝癌肝移植术后肿瘤复发转移是影响肝移植治疗肝癌疗效的主要因素.深入研究肝癌的生物学特性和肝移植术后患者免疫状态与肿瘤复发转移的关系,筛选准确预测肝癌肝移植的预后指标,对高危复发风险的患者进行有效的干预治疗,对复发转移者进行个体化综合治疗有助于进一步提高肝移植治疗肝癌的疗效.

Abstract：

Post-transplant tumor recurrence and metastasis remain the main obstacles for long-term survival after liver transplantation (LT) for hepatocellular carcinoma (HCC). Measures to explore the HCC biological characteristics and the relationship between post-transplant immuno-suppression and tumor recurrence, to determine precisely the prognostic factors associated with post-transplant recurrence, to intervene effectively for those with high risk of recurrence, and to use individualized multimodality treatment for recurrence and metastasis may improve the therapeutic results of LT for HCC.     

肝癌肝移植术后肝癌复发大鼠模型的建立

目的通过在大鼠肝癌肝移植后免疫抑制状态下接种肿瘤组织块来模拟临床中同种异体肝移植后肝癌复发的进程,建立稳定的肝移植后肝癌复发模型。方法应用Wistar大鼠肝癌细胞系CBRH-7919经过培养传代、皮下成瘤、肝内接种等过程建立大鼠的种植性肝癌模型。行SD→Wistar的大鼠移植,免疫抑制状态下肝内植入瘤块。A组(n=15),以免疫抑制状态下的未行肝移植的Wistar大鼠肝内植瘤,作为对照组;B组(n=15),为肝移植术中植瘤组;C组(n=15),为术后1周植瘤组。观察各组大鼠的成瘤率,在B超下观察肿瘤生长情况,绘制生长曲线。结果肝移植术中植瘤组(B组)大鼠仅6只成瘤,成瘤率为40.0%,而对照组(A组)和术后植瘤组(C组)大鼠各有13只成瘤,成瘤率为86.7%。术中植瘤组大鼠肿瘤生长速度明显降低。结论肝移植术后1周在免疫抑制状态下肝内接种瘤块成瘤,建立了安全、可靠的肝移植术后肝癌复发的大鼠模型。     

肝癌行肝移植术后防止肿瘤复发的策略

自1996年肝癌肝移植米兰标准的发布及应用以来,肝移植在治疗肝癌上取得了良好的效果,5年生存率在60～80%。由于术前外周血潜在肿瘤细胞转移,术中肿瘤的种植以及术后免疫抑制药物的应用,肝癌肝移植术后仍然有较高的复发率,严重影响肝癌肝移植预后,即使符合米兰标准得肝癌行肝移植术后肿瘤复发率也达10%～20%。此外,对于肝癌肝移植术后肿瘤复发的患者,目前尚无有效的治疗手段。     

西罗莫司对肝癌肝移植术后肿瘤复发的抑制作用

目的探讨联合西罗莫司的联合免疫抑制方案对肝癌肝移植术后肿瘤复发的抑制作用。方法选用Wistar大鼠40只,建立大鼠肝癌肝移植术后肿瘤复发模型,实验组予(SRL MP CSA),对照组(MP CSA),观察60 d,死后剖腹探查取病理检查。对比结果。结果实验组荷瘤大鼠荷瘤肝重为(12.5±0.2)g,较对照组(14.4±0.3)g轻,差异有统计学意义(P<0.05);实验组荷瘤大鼠荷瘤肝重比为(0.0613±0.0006),较对照组(0.0708±0.0013)小,差异有统计学意义(P<0.05);实验组复发率为90%,对照组为95%,差异无统计学意义(P>0.05);实验组生存时间为(25.0±1.9)d,对照组为(14.8±2.3)d,差异有统计学意义(P<0.05)。实验组大鼠PCNA指数为(64.1±2.1)%,较对照组(80.8±1.0)%低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论采用联合西罗莫司的联合免疫抑制方案虽然对肿瘤复发率改善不明显,但能够有效抑制肿瘤的生长速度、延长带瘤生存时间。     

肝癌肝移植术后复发转移相关分子的定量蛋白质组学研究

目的 筛查肝癌肝移植术后转移复发关键分子。方法 取具有相同疾病背景肝癌肝移植患者原发瘤标本，根据临床随访资料，分为复发和未复发组（各取6例）。激光显微切割分别从原发瘤标本肿瘤组织中切取同质肝肿瘤细胞，提取总蛋白，按组别等量混合蛋白后，分别进行稳定同位素轻重链标记，2D—LC—MS／MS鉴定差异蛋白；免疫组织化学及免疫印迹验证选取的差异蛋白。结果 质谱鉴定出149个有定量信息蛋白，其中表达上调2倍以上蛋白29个，表达下调2倍以上蛋白共23个。利用免疫组织化学和蛋白免疫印迹对其中上调差异蛋白Capn4进行了验证，验证结果和质谱鉴定的结果相吻合。结论 肝癌肝移植术后转移复发与多种蛋白表达改变相关，其中Capn4高表达可能在复发转移中发挥作用，可能作为肝癌肝移植术后转移复发潜在的分子靶标。     

影响肝细胞癌患者肝移植后肿瘤复发及预后的相关因素

目的分析影响肝细胞癌（HCC）患者肝移植后肿瘤复发和预后的相关因素，总结HCC患者肝移植的选择标准。方法回顾性分析118例HCC肝移植受者的临床资料，应用单因素和多因素的分析方法，分析临床和病理等相关因素对HCC患者肝移植后肿瘤复发及预后的影响，筛选出影响肿瘤复发和预后的危险因素，并结合国际HCC肝移植受者选择标准运用于临床。结果HCC患者肝移植围手术期死亡8例，对存活的110例随访1～32个月，其中有41例肿瘤复发（37．3％），死亡39例（35．5％）；12、18和24个月的累积存活率分别是84．55％、70．30％和62．24％；12、18和24个月的无瘤存活率分别是69．05％、66．93％和61．38％。单因素分析结果显示癌栓形成、米兰标准、肿瘤大小、肿瘤分化程度以及pTNM分期对HCE患者肝移植后肿瘤复发有显著影响；癌栓形成、米兰标准、术前血清甲胎蛋白（AFP）水平、肿瘤分化程度以及pTNM分期对患者预后有显著影响；多因素分析显示，癌栓形成和肿瘤分化程度是肿瘤复发的独立影响因素，癌栓形成和术前AFP水平则是影响预后的独立危险因素。结论癌栓形成和肿瘤分化程度是影响HCC患者肝移植后肿瘤复发的独立因素，而癌栓形成和术前AFP水平是影响预后的独立危险因素。     

肝癌肝移植术后复发转移的综合防治策略——第六届羊城肝脏移植高峰论坛会议纪要

<正>2014年第六届羊城肝脏移植高峰论坛于2月11~12日在广东广州隆重召开,共有国内外百余名移植专家参会。根据高峰论坛会议精神,总结出肝癌移植术后复发转移的综合防治策略,现汇报如下。我国是原发性肝癌(肝癌)发病人数最多的国家,随着我国肝移植技术的不断成熟,众多肝癌患者接受肝移植治疗。据中国肝移植注册系统数据显示,1980~2011年间我国共实施肝移植手术20 877例,其中肝癌肝移植手术8 874例(42.51%),且其所占肝移植的比例也逐年上升,     

肝细胞癌患者肝移植术后甲胎蛋白的变化与肿瘤复发

目的探讨肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者肝移植术后的血清甲胎蛋白 (α-fetoprotein,AFP)变化与肝癌复发的关系。方法回顾性分析我院67例HCC患者肝移植手术前后的AFP动态变化与肝癌复发的关系。根据肝移植术前血清AFP水平,将患者分成3组,分别为A 组(术前血清AFP≤20 ng／ml)、B组(20 ng／ml<术前血清AFP≤400 ng/ml)和C组(术前血清AFP> 400 ng／ml),根据术后AFP的下降程度,将B组和C组患者分成3个亚组,即血清AFP在术后2周内降至≤20 ng/ml(BCl组)、术后2周后至2个月内降至≤20 ng／ml(BC2组)和2个月内未降至≤20 ng/ml(BC3组)。结果 67例肝癌受体移植后平均随访时间为13．2个月,总体复发率为35．8％ (24／67),平均复发时间为(7．2±0．7)个月,常见的复发转移部位依次为肺、肝、骨骼和淋巴结等;C 组患者移植术后复发率为52．8％,显著高于A、B两组(C组比A组,x2=6．759,P=0．009;C组比B 组,x2=4．550,P=0．033),A组和B组复发率无明显差异(x2=0．435,P=0．510);BC1组和BC2组术前AFP水平无明显差异,BC3组术前AFP明显高于BC1组和BC2组,BC3组患者术后复发率高达 67．9％,明显高于BC1组的33．3％和BC2组的22．2%,BC1组和Bc2组复发率未见明显差异。结论术前AFP水平>400 ng／ml的HCC肝移植患者术后复发率明显上升;术后AFP水平未能在 2个月内降至正常水平者复发率显著升高;移植后AFP的动态变化对预测HCC复发有重要价值。     

射频消融治疗肝癌肝移植术后肿瘤肝内复发的临床分析

探讨射频消融(radiofrequency ablation,RFA)治疗原发性肝细胞癌(肝癌)肝移植术后肿瘤肝内复发的疗效及其安全性.方法 肝癌肝移植术后肿瘤肝内复发患者33例,其中26例采用RFA治疗者为RFA组,7例采用手术切除治疗者为手术组.观察与比较两组患者的手术时间、出血量、输血量、复发率、生存率、住院时间、临床转归情况,记录RFA组的术后并发症和不良反应.结果 RFA组和手术组的手术时间分别为(91±12)min、(242±27)min,出血量分别为0、(227±113)ml,输血量分别为0、(114±101)ml,住院时间分别为(6.0±1.4)d、(18.4±6.1)d,比较差异均有统计学意义(均为P<0.05).RFA组26例中死亡7例,手术组7例中5例死亡.RFA组和手术组的中位生存时间分别为13个月、10个月,两组的中位生存时间比较差异有统计学意义(P<0.05),两组的术后复发率分别为81%(21/26)、2/7,比较差异无统计学意义(P>0.05).RFA组近期并发症为肝包膜下出血(31%);常见不良反应为发热(92%)、疼痛(100%)、胃肠道症状(42%),经对症处理可耐受.结论 RFA治疗肝移植术后肝癌肝内复发疗效较好,而且并发症少、患者耐受良好.     

检测抗CD34抗体标记的肿瘤微血管密度预测肝癌肝移植术后复发

目的观察抗CD34抗体标记的肿瘤微血管密度（MVD）对判断肝细胞肝癌（HCC）患者肝移植术后复发的临床意义。方法应用抗CD34抗体进行血管免疫组织化学染色和计算机图像分析系统对82例HCC肝移植患者肿瘤组织中微血管进行标记并计数；结果分析采用logrank检验、Kaplan—Meier分析以及多因素Cox回归分析。结果HCC组织中CD34呈弥漫性、窦隙状阳性表达；肿瘤MVDCD34与肿瘤大小（P〈0．0001）、肿瘤个数（P=0．0101）、有无包膜（P〈0．0001）、分期（P〈0．0001）、门脉癌栓（P=0．0002）有显著相关性，但与年龄、性别、肝功能分级、淋巴转移、术前血清甲胎蛋白（AFP）含量无显著相关性；肿瘤组织中，高MVD-CD34组与低MVDCD34组肝移植术后的无瘤生存率比较，差异有统计学意义（P〈0．0001），多因素Cox回归分析显示，肿瘤MVD-CD34是一独立的预测HCC复发的预见因子（P=0．0246）。结论肿瘤MVD-CD34与HCC肝移植患者临床病理学特征及术后无瘤生存率密切相关，可独立作为预测HCC肝移植术后复发的重要生物学标记物。     

索拉非尼预防超米兰标准肝癌患者肝移植术后复发

目的 观察超米兰标准的肝癌患者在肝移植术后应用索拉非尼预防肿瘤复发的效果.方法 将2008年3月至2010年6月30例行肝移植手术的超米兰标准肝癌患者分为两组,每组各15例.实验组:口服索拉非尼400 mg,bid.对照组:口服卡培他滨1500 mg,bid,每个疗程服用14d后休息2周.术后18个月两组未复发者均停止用药,治疗过程中出现复发者则维持原剂量直至患者不宜再继续服药.出现严重不良反应者减量或停药.结果 实验组1年复发率为53.3％,对照组86.6％,2组比较差异有统计学意义(x2=3.968,P＜0.05).实验组1年生存率为93.3％,对照组46.6％,组间比较差异有统计学意义(x2=7.777,P＜0.05).实验组的生存期为7～28个月,平均(24.6±1.7)个月,对照组的生存期为5～34个月,平均(16.4±2.7)个月,实验组患者的生存时间长于对照组,差异有统计学意义(x2=7.154,P＜0.05).实验组及对照组的毒副反应大部分为Ⅰ～Ⅱ级,其中实验组发生腹泻、手足综合征的机会较对照组高.结论 超米兰标准的肝癌患者在肝移植术后预防应用索拉非尼可能会减少或推迟肝癌复发,延长患者的生存期,药物的大部分不良反应患者可以耐受.     

肝癌肝移植术后肿瘤复发相关蛋白的鉴定及生物信息学分析

目的 鉴定肝癌肝移植术后肿瘤复发相关蛋白并进行相关生物信息学分析.方法 取肝癌肝移植术后3年患者原发瘤标本,根据肿瘤复发情况,分为复发组(10例)和未复发组(10例).用双向电泳对两组总蛋白进行分离,质谱鉴定差异蛋白;用Gene Ontology和MetaCore软件进行生物信息学分析;用蛋白印迹法测定核纤层蛋白A/C(lamin A/C)的表达.结果 共鉴定出37个差异蛋白,相对于未复发组,复发组中表达上调2倍以上的蛋白16个,表达下调2倍以上的蛋白21个.按Gene Ontology进行分类发现它们主要分布于细胞浆(27％)和细胞器(24％);主要参与体内催化反应(38％)和结合反应(24％)等生物学功能.MetaCore数据库分析,发现多种蛋白参与细胞凋亡、细胞死亡、细胞发育过程的信号调控网络.我们应用蛋白免疫印迹对lamin A/C在两组间的差异表达情况进行了再验证,验证结果与质谱结果吻合.结论 肝癌肝移植术后转移复发与多种蛋白表达改变相关,lamin A/C可能为移植后肿瘤转移复发的潜在分子靶点.     

肝癌肝移植术后复发机制及其防治

原发性肝癌是位列中国第二位的恶性肿瘤,全世界每年新发肝癌的一半以上在我国[1].近年来,肝移植在我国发展迅速,技术日臻成熟,肝移植亦已成为治疗肝癌的一个重要手段,目前肝癌肝移植约占我国每年开展肝移植的30%～40%,比例较国外明显偏高[2].     

肝癌肝移植术后肿瘤复发的治疗策略

目的比较肝癌肝移植术后肝内复发的患者分别实施肿瘤切除术、经导管肝动脉灌注化疗栓塞术（TACE）、射频消融术（RFA）、再次原位肝移植术（re—OLT）的临床疗效。方法回顾性分析我中心2004年1月至2009年6月凶肝癌行肝移植手术术后肝内复发的患者53例。其中肿瘤切除术3例,TACE22例,RFA18例,re—OLT10例,观察术前一般情况、术后生存时间、术后并发症、肿瘤进展情况、治疗费用等情况。重点对比分析TACE、RFA、re—OLT三种治疗方法的疗效。结果肿瘤切除术3例,随访4～12个月,均无手术并发症,未见肝脏及远处复发或转移,一般情况良好。TACE组、RFA组与re—OLT组的平均生存时间、累积生存率、各部位进展情况的差异无统计学意义;RFA组的并发症,特别是胆道并发症发生率比TACE组及re—OLT组低;3组的治疗费用的差异有统计学意义,RFA〈TACE〈re—OLT。结论TACE、RFA及re—OLT治疗方法对肝癌肝移植术后肝内复发的治疗效果相近。RFA的并发症及治疗费用明显少于TACE及re—OLT,可作为肝癌肝移植术后肝内复发的首选治疗方案。     

西罗莫司用于治疗肝癌肝移植术后肿瘤复发患者的疗效分析

目的 探讨原发性肝细胞癌(肝癌)肝移植术后肿瘤复发患者在减少钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司或环孢素)剂量并联用西罗莫司的临床疗效.方法 24例复发患者随机分为两组:研究组12例,确诊复发后即将钙调磷酸酶抑制剂减量并联合应用西罗莫司(3 mg/d,连用3 d后改为1.5 mg/d,按血药谷浓度4～8 ng/ml调整用量)治疗...     

一种预测肝癌肝移植术后肿瘤复发的术前评分模型

目的 建立一种基于外周血中性粒细胞/淋巴细胞比(NLR)的肝癌肝移植适应证评分模型,评价其预测肝癌肝移植术后肿瘤复发的价值.方法 回顾性分析我院76例有完整随访资料的乙型肝炎相关性肝细胞癌患者临床资料.把肿瘤数目＞3、大血管侵犯和NLR≥2.5三个影响肿瘤复发的术前指标分别赋值1分建立预测复发评分模型,评价该评分模型预测肝癌肝移植术后肿瘤复发的价值.结果 预测复发评分模型ROC曲线下面积(AUC)为0.758.2分和3分的患者肝移植术后肿瘤复发的风险比(HR值)分别是10.038和59.773,10例3分的患者都在6个月内肿瘤复发;0分、1分、2分的患者1年、3年、5年的无瘤生存率分别为95.0％、78.4％、78.4％,76.9％、66.9％、63.2％和51.9％、8.7％、8.7％.无大血管侵犯的55例患者中,5例肿瘤数目＞3且NLR≥2.5的患者都在31个月内肿瘤复发.结论 肿瘤数目＞3且术前NLR≥2.5的患者肝移植术后肝癌复发的风险显著增加.该术前预测复发评分模型可作为肝癌肝移植适应证选择的重要参考.     

肝癌肝移植术后复发的危险因素分析

目的探讨原发性肝癌(HCC)肝移植术后肿瘤复发或转移的危险因素。方法回顾性我院2003年4月至2007年11月期间76例HCC患者行肝移植的临床资料,根据随访期间是否有复发分为复发组(n=23)和未复发组(n=53),总结肿瘤复发的特点。结果 76例患者中23例(30.3%)术后复发。单因素分析显示患者性别(P=0.449)、年龄(P=0.091)、术前是否治疗(P=0.958)、肿瘤数目(P=0.212)和是否伴有HBV/HCV感染(P=0.220)与肿瘤的复发无关,而肿瘤包膜完整性(P=0.009)、肿瘤分期(P=0.002)、肿瘤直径(P<0.001)、血管侵犯(P<0.001)以及术前AFP水平(P=0.044)与肿瘤的复发有关,其中肿瘤直径<5.0 cm(P=0.001)和术后2个月AFP水平恢复正常者(P<0.001)1年复发率更低。多因素分析显示肿瘤直径(P=0.001,OR=6.456,95%CI为2.356～17.680)、血管侵犯(P=0.030,OR=10.653,95%CI为1.248～90.910)以及术前AFP水平(P=0.017,OR=2.601,95%CI为2.196～5.658)是肝移植术后肿瘤复发的独立危险因素。结论对于肿瘤直径>5.0 cm、伴有血管侵犯以及术前AFP水平≥400μg/L尤其术后2个月AFP水平仍高于正常者术后需加强监测,必要时尽早给予抗肿瘤治疗。