药品不良反应信号检测中混杂因素的控制方法

上市后药品不良反应监测无法实现用药人群的随机化,因此无法控制药品不良反应信号检测中数据的混杂偏倚。通过介绍三种运用较为广泛的混杂因素控制方法,简单分析了各个方法的优缺点和在药品不良反应数据中的应用情况,以期为上市后药品不良反应的准确监测提供借鉴。     

分层分析在药品不良反应信号检测中的应用

药品上市后不良反应监测无法实现用药人群的随机化,因此无法控制数据中的混杂偏倚。如何在分析数据时控制可疑混杂因素的影响,准确有效地检测出信号,一直是国内外关注的焦点。通过采用分层分析的思想控制混杂因素,将上海市2009年药品不良反应监测中心的数据用三种方法进行分析,比较分层前后混杂因素对信号检测的影响,以期为药品上市后不良反应的准确监测提供帮助。     

瑞戈非尼的安全警戒信号检测与评价

目的：运用数据挖掘的方法检测瑞戈非尼的不良反应信号，为临床提供用药参考。方法：采用比例报告比值法（PRR）、报告比值比法（ROR）、英国药品和保健产品管理局的综合标准法（MHRA）和贝叶斯可信区间递进神经网络法（BCPNN）4种数据挖掘方法，对美国食品药品监督管理局（FDA）的不良事件报告系统（FAERS）中2012年第四季度-2018年第三季度共24个季度的数据进行关于瑞戈非尼不良反应的信号检测。结果：4种检测方法检测出重叠的关于瑞戈非尼的不良反应信号136个，存在药品说明书未涵盖的新不良反应信号102个。应特别关注涉及新ADR信号较多且信号中等的肝胆系统。另外，说明书未提及其有生殖系统相关的不良反应，此次检测中有4个信号。结论：通过数据挖掘的信号检测方法，发现瑞戈非尼药品说明书未涉及的新的不良反应信号102个，应引起临床重视。     

基于Super Learner的边缘结构模型研究及发展

摘要：时依性混杂是纵向观察性研究数据中常见,但较难用传统回归模型控制的特殊混杂。边缘结构模型通过计算逆概率权重对原始人群进行加权,获得新的虚拟人群,消除混杂因素的影响,是目前控制时依性混杂较流行的方法。近年来,随着机器学习的发展,利用数据自适应算法计算逆概率权重的边缘结构模型逐步受到关注。Super Learner是其中较新颖的一种方法,其能很好地规避传统估计逆概率权重方法的缺陷。该文基于前人的相关研究,总结传统边缘结构模型和逆概率权重的构建与计算,介绍Super Learner的构建、优缺点以及目前在药物流行病学相关研究中的实际应用,并提出未来可研究和待解决的问题。     

药品不良反应信号检测中遮蔽效应的影响及消除方法

常规的药品不良反应信号检测方法基于不相称测定理论,在药品不良反应监测中发挥着重要的作用。然而这些方法在信号检测准确性中存在一些缺陷,无法很好地解决一些现象,如遮蔽效应等。这些现象需要基于新的策略对数据进行分析,本文介绍遮蔽效应对信号检测准确性的影响,以及如何发现和消除遮蔽效应的研究进展。     

药物流行病学研究混杂因素的控制

摘要：中国药学会于2019年9月发布《中国药物流行病学研究方法学指南》（以下简称"《指南》"）。本文检索2007～2021年Web of Science、CNKI等数据库中有关药物流行病学研究中混杂偏倚控制的相关文献,依据《指南》相关内容,进一步描述混杂偏倚控制,为药物流行病学研究中的混杂偏倚控制提出新思路。本文发现,混杂因素包括单因素、多因素和未知混杂因素,应用较广泛的混杂偏倚控制方法有分层分析、Logistic回归、倾向性评分、工具变量分析和敏感性分析等。《指南》提示,药物流行病学的研究质量需结合健康中国战略,有效控制研究中不可避免的混杂偏倚,提高药物流行病研究结果的安全、有效性,激励公共医疗健康的创新,促进全民健康发展。     

基于倾向性评分匹配的小儿重症支气管肺炎危险因素分析

目的 探讨小儿重症支气管肺炎发生的相关危险因素,为重症肺炎的早期诊断及判断病情变化提供依据。方法 选取安徽医科大学第一附属医院儿科呼吸病区,2016年1月至2018年12月收治住院的重症支气管肺炎患儿108例和2018年1~12月住院非重症肺炎患儿204例,合计312例。运用倾向性评分匹配（PSM）法对重症组和非重症组患儿进行1∶1匹配,使组间一般人口学特征均衡。匹配后运用单因素分析和多因素logistic回归模型筛选小儿重症支气管肺炎的危险因素。结果 倾向性评分匹配后,两组患儿一般人口学资料均衡。单因素分析结果显示,发病季节、早产、免疫缺陷、先天性心脏病、血小板计数5个变量与重症肺炎存在统计关联。进一步多因素logistic回归分析结果表明,免疫缺陷（OR=19.746,95% CI：5.401～72.187）、先天性心脏病（OR=15.329,95% CI：3.098～75.851）和佝偻病（OR=5.600,95% CI：1.021～30.699）是重症肺炎的危险因素;与春天比,秋天小儿发生重症肺炎的风险降低了67.4%（OR=0.326,95% CI：0.111～0.955）。结论 合并有先天性心脏病、免疫缺陷或佝偻病三种基础疾病为重症肺炎的危险因素,同时需做好儿童冬春季肺炎的预防。     

基于PSM法的真实世界中国产与原研注射用盐酸万古霉素疗效和安全性一致性评价的队列研究

目的：比较国产与原研注射用盐酸万古霉素疗效和安全性的一致性,为医生选择原研和仿制提供依据,进一步促进合理用药。方法：回顾性分析2016年7月1日-2018年6月30日中国人民解放军南部战区总医院使用国产（浙江医药生产,商品名来可信）和原研（美国礼来生产,商品名稳可信）注射用盐酸万古霉素的1 602例患者资料,经排除后纳入644例有效患者,其中来可信组147例,稳可信组497例,采用1：3最邻近匹配法对2组患者行倾向性评分匹配（propensity score matching,PSM）,获得组间协变量均衡样本,以临床有效率和细菌学清除率评估疗效。匹配后的样本采用卡方检验评估2种药物的疗效差别。本研究是做病例分析,而且论文不涉及患者信息和隐私,豁免伦理审批。结果：倾向性评分匹配后,来可信组和稳可信组的疗效比较差异无显著性（P>0.05）。但由于所搜集的不良反应例数太少,安全性评价无法做统计学评估。结论：PSM法可有效均衡非随机研究组间协变量。国产与原研注射用盐酸万古霉素的疗效具有一致性。     

熵权法在药品不良反应信号筛选及综合风险评价中的应用

目的：在运用经典方法对药品不良反应信号进行检测后,对信号进行再筛选并评价药品的综合风险。方法：以江苏省药品不良反应监测网络数据库为资料来源,SQLserver为后台数据库,Matlab为算法主要实现工具,运用熵权法结合专家评分,对BCPNN方法检测出的信号进行再调整和评级。结果：运用综合权重进行调整后,发现不同药品不良反应信号的强弱发生了一定的变化。其中,氟喹诺酮类药品中的加替沙星导致低血糖、呼吸困难等药品不良反应的风险较信号评级之前有所增加,需要专家在评审时更为留意。结论：将熵权法运用在药品不良反应信号的监测中,可使信号更接近客观筛选和主观判断的平衡值,部分罕发但严重的药品不良反应信号得到发现和重视,并能方便地研究药物引起的多种药品不良反应的综合风险。     

头孢他啶阿维巴坦不同方案对耐碳青霉烯类肠杆菌感染的有效性与安全性评价

目的:基于重叠加权法比较头孢他啶阿维巴坦(ceftazidime/avibactam, CAZ/AVI)针对耐碳青霉烯类肠杆菌(carbapenem-resistant Enterobacterales, CRE)感染单药与联合治疗方案的有效性与安全性。方法:以非干预方式收集南京鼓楼医院2020年7月至2022年12月使用CAZ/AVI治疗CRE感染患者的基本特征、感染情况、治疗方案和不良反应(adverse reactions, ADRs)等信息，并根据治疗方案分为单药组和联合组。利用重叠权重加权法均衡组间变量差异后对比2组的临床治愈率、微生物清除率、28 d全因死亡率和ADR发生率差异。结果:共收集到单药组患者56例和联合组患者35例。加权后效应值估计结果显示，联合组微生物清除率高于单药组(P=0.015),2组的临床治愈率和28 d全因死亡率无统计学差异。安全性方面，联合组的ADR发生率高于单药组(P=0.028),在胃肠系统方面的ADR发生率存在显著差异(P=0.019)。结论:CRE感染患者使用CAZ/AVI单药或联合方案均有良好疗效，且联合用药相较于单药的微生物清除率更高，...     

抗菌药物使用对顺铂急性肾损伤的影响

目的 探讨顺铂化疗前21 d内或化疗期间抗菌药物使用是否增加顺铂急性肾损伤（AKI）发生风险。方法 以2020年5月至2021年4月株洲市中心医院诊断为癌症且使用了顺铂化疗的病人1 075例为研究对象，根据顺铂用药前21 d内或顺铂用药期间是否使用抗菌药物将病人分为暴露组（n=155）和对照组（n=950），通过倾向性评分匹配法均衡人口统计学及肿瘤相关变量等混杂因素，比较两组病人AKI发生率。结果 倾向性评分匹配后，共151对匹配成功，暴露组的151例病人中有37例（24.5%）发生AKI，对照组151例病人中有23例（15.2%）发生AKI，暴露组AKI发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。不同类别的抗菌药物（β内酰胺类、喹诺酮类、硝基咪唑类），抗菌药物单药或联合，不同的抗菌药物用药疗程，顺铂急性肾损伤发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论 真实世界中，顺铂化疗前21 d内或化疗期间使用抗菌药物增加顺铂急性肾损伤发生风险。     

常用药品不良反应信号检测方法比较研究

通过对报告比值比、比例报告比、信息成分法、(多项)伽玛泊松分布缩减法4种常用药品不良反应信号检测方法进行了分析比较,提出在我国开展信号检测研究的建议。     

国产和原研利奈唑胺葡萄糖注射液治疗葡萄球菌和肠球菌轻中度血流感染疗效及安全性比较

目的 探讨国产和原研利奈唑胺葡萄糖注射液治疗葡萄球菌和肠球菌血流感染的临床疗效和安全性。方法 回顾性选取2020年1月至2022年4月住院并分别使用国产和原研利奈唑胺葡萄糖注射液的患者，采用倾向性评分法匹配为暴露组和非暴露组，各30例。比较两组的主要疗效指标（30 d全因死亡率、住院死亡率），次要结局指标（菌血症持续时间、住院时间）及药品不良反应发生率。并根据细菌类别、疾病严重程度、用药原因等因素对30 d全因死亡率进行亚组分析。结果 两组患者的30 d全因死亡率、住院死亡率、菌血症持续时间、药品不良反应发生率均无显著差异（P> 0.05）。暴露组患者的住院时间显著长于非暴露组（P <0.05）。不同年龄、感染来源、细菌类别、用药原因、急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（APACHEⅡ）量表评分（0～20分）亚组患者30 d全因死亡率无显著差异（P> 0.05）。结论 对于轻中度葡萄球菌或肠球菌血流感染患者，国产与原研利奈唑胺葡萄糖注射液的临床疗效和安全性基本相当。     

常用药品不良反应信号检测方法介绍

系统介绍了报告比值比、比例报告比、信息成分法、(多项)伽玛泊松分布缩减法4种常用药品不良反应信号检测方法及其工作原理,为在我国开展信号检测工作提供了参考。     

倾向性评分探索真实世界中连花清瘟胶囊（颗粒）治疗肺部感染的疗效评价

目的探讨肺部感染患者使用或未使用连花清瘟胶囊(颗粒)的疗效评价差异。方法提取全国18家大型三级甲等医院的医院信息管理系统(HIS)数据库中肺部感染患者诊疗数据,采用非随机对照匹配设计的方法对2004年9月15日至2015年12月15日使用连花清瘟胶囊(颗粒)(连花清瘟组1 395例)和未使用连花清瘟胶囊(颗粒)(对照组1 395例)共计2 790例的肺部感染患者按照年龄分段、性别相同的标准进行1∶1匹配,通过倾向性评分的方法平衡混杂因素,对重新整合后的患者治疗结局进行对比分析。结果控制混杂因素之后,联合使用连花清瘟胶囊(颗粒)相对于未联合使用连花清瘟胶囊(颗粒)组,其针对肺部感染患者的疗效存在统计学差异。结论基于现有的真实世界电子医疗数据和研究方法认为,使用连花清瘟胶囊(颗粒)对肺部感染具有较好的治疗效果,该研究结果仍有待前瞻性研究做进一步证实。     

基于倾向性评分匹配法的老年患者重度低钠血症危险因素分析

目的 分析老年患者重度低钠血症的危险因素。方法 选取医院2020年1月至2022年12月收治的老年（≥60岁）住院患者7 608例,依据《2014欧洲低钠血症诊疗指南》分为重度低钠血症组（76例）和非重度低钠血症组（7 532例）,釆用倾向性评分匹配法对两组患者进行1∶2匹配,采用单因素分析法分析老年患者重度低钠血症的危险因素,并对有统计学差异的变量进行Logistic多因素回归分析。结果 倾向性评分匹配成功223例患者,其中重度低钠血症组75例,非重度低钠血症组148例。单因素分析结果显示,与非重度低钠血症组比较,重度低钠血症组危重症及使用利尿剂、非甾体抗炎药、利奈唑胺/环磷酰胺/卡马西平患者的重度低钠血症发生率显著升高（P <0.05）。Logistic多因素回归分析结果显示,老年患者重度低钠血症的危险因素为危重症（P <0.001）、使用利尿剂（P=0.003）、使用非甾体抗炎药（P=0.002）。结论 对于危重症、长期使用利尿剂和非甾体抗炎药的老年患者,需密切关注其重度低钠血症的发生风险。     

药品不良反应严重程度分级评分模型的建立与应用

目的:建立药品不良反应严重程度的分级评分模型,并进行实证研究。方法:引入模糊数学的相关原理,进行模糊综合评价。结果与结论:利用模糊综合评价方法,以药品不良反应的临床表现为依据,针对单个药物进行不良反应严重程度的量化评价,可为有关监管部门加强对不良反应较严重的药物进行监管,同时也可为临床医务人员合理选择药物提供参考。     

药品不良反应数据库信号检测及其发现

目的对2005年江苏省药品不良反应自愿报告数据库进行信号检测。方法采用成比例报告比值法,以PRR-1.96SE〉1;至少有3例以上的报告作为判断标准,并借助计算机信息系统,对2005年江苏省自愿呈报数据库进行定量分析。结果共有937个药品-不良反应组合结果符合信号检测标准,在信号强度排列前100位的组合中有20种未在说明书中出现。结论通过对药品不良反应数据库的定量信号检测,提示新的药品不良反应信号,为进一步的研究提供依据。     

报告率比例法在中药注射剂不良反应／事件信号提取中的应用

目的运用报告率比例法（PRR）研究中药注射剂不良反应的特点及规律,以期为发现中药注射剂不良反应的警戒信号提供参考。方法对国家药品不良反应监测中心数据库的33750例中药注射剂不良反应／事件报告作信号检测分析,信号产生的最低阈值：PRR值≥2、卡方值≥4,且至少有3例以上的相关报告。结果33750例报告中,药品一不良反应（Drug-ADR）组合共有21对,涉及16种中药注射剂。结论报告率比例法可以作为有效的工具,为发现中药注射剂不良反应的警戒信号提供参考。     

基于真实世界使用榄香烯乳状注射液影响肝功能的倾向性评分分析

目的 探索真实世界中使用榄香烯乳状注射液的人群导致肝功能损伤的影响因素。方法 在中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的大型医院信息系统（HIS）集成数据仓库中,收集全国21家三甲医院在2003年1月1日至2019年7月31日期间使用过至少1次榄香烯乳状注射液的患者共4 421人,提取导致肝功能异常患者27例,通过SOMTE抽样处理,最终得到肝功能损伤组27例,对照组108例。将135例中所有影响肝功能异常因素通过Logistic回归,不带协变量的梯度提升机倾向评分加权Logistic回归以及带协变量的梯度提升机倾向评分加权Logistic回归进行处理,分析影响肝功能损伤的因素。结果 Logistic回归显示P <0.05有4个因素,即多系统继发恶性肿瘤,用药前7 d合并用药呋塞米、利多卡因（赛罗卡因）、维生素类,进一步运用倾向评分方法进行分析;结果显示多系统继发性恶性肿瘤对肝功能有影响,使用榄香烯乳状注射液前7 d内服用呋塞米对肝功能可能有影响,使用榄香烯乳状注射液期间的合并用药利多卡因是否会导致肝功能损伤还需进一步研究,使用榄香烯乳状注射液期间的合并用药维生素类不会影响肝功...