不同配比哌拉西林、他唑巴坦对β—内酰胺酶稳定性与抑酶增效作用研究

本文报告哌拉西林，哌拉西林／他唑巴坦（8：1，4：1）和替卡西林／克拉维酸（15：1）对39株革兰阴性杆菌所产β－内酰胺酰稳定的比较。以生物法测定酶对抗生素的相对水解率，抑酶保护率。结果表明：β－内酰胺酶对哌拉西林／他唑巴坦（8：1）的相对水解率明显低于单纯使用哌拉西林（P＜0．01）且优于替卡西林／克拉维酸（P＜0．05）。当哌拉西林／他唑巴坦为4：1时，相对水解率与8：1相比又有显著降低（P＜0．01），4：1明显优于8：1。说明他唑巴坦起到了增强哌拉西林对β－内酰胺酶的稳定性和抑酶保护的作用。     

不同配比的他唑巴坦与头孢噻肟对β内酰胺酶的稳定性

目的研究不同配比他唑巴坦（13内酰胺酶抑制剂）与头孢噻肟（第3代头孢类抗生素）复方制剂的体外抑酶率。方法从超声破碎细菌得粗制β内酰胺酶，用平皿二倍稀释法测定MIC值，测定临床分离菌31株的细菌敏感性，用生物法测定酶水解率，计算酶对底物水解率，以头孢噻肟水解率为100％，计算不同配比的抑酶保护率。结果头孢噻肟／他唑巴坦1：1与3：1组的酶水解率比较无明显差别（P〉0．05），3种配比（1：1），（5：1），（7：1）的酶水解率比较都有差别（P〈0．01）。结论头孢噻肟／他唑巴坦（1：1，3：1）抑酶率明显高于其他配比，建议用3：1配方，以降低酶抑制剂的使用量。     

头孢他啶/他唑巴坦复方对产β-内酰胺酶耐药菌株的增效作用研究

通过对不同配比的头孢他啶／他唑巴坦体外抗菌活性测定，筛选产β-内酰胺酶抗药菌株，提取其胞内物质，经Nitrocefin法鉴定确含β-内酰胺酶的菌株，用以水解复方的各种配方，采用生物法测定复方各种配方的抑酶保护率。体外抗菌活性及抑酶保护率的测定结果均表明，头孢他啶／他唑巴坦复方各配比均具有抑酶增效作用,且作用随他唑巴坦在各配比中含量的增加而增强。     

头孢哌酮/他唑巴坦(CFP/TAZ)对β-内酰胺酶稳定性及抑酶增效作用研究

目的：研究头孢哌酮／他唑巴坦（cefoperazone/tazobactam CFP／TAZR:1)对β－内酰胺酶稳定性及抑酶增效作用。方法：以生物法测定酶对抗生素的相对水解率，及抑酶保护率，并与同类复方制剂头孢哌酮／舒巴坦（CFP／SBT）和哌拉西林／他唑巴坦（PIP／TAZ）进行比较，结果：头孢哌酮／他唑巴坦（4：1配比）使单头孢哌酮水解率由100％降至16％，抑梅保护率由0％增至84．0％。头孢哌酮／他唑巴坦4：1时相对水解率16％低于同类复方制砂孢哌酮／舒巴坦1：21和哌拉西林／他唑巴坦8：1，它们分别为19．5％、18．8％，但无统计学意义（P＞0．05）。头孢哌酮／他唑巴坦4：1时的抑酶保护率84％高于同类复方制头孢哌酮／舒巴坦1：1，后者为80．5％，但无统计学意义（P＞0．05）。     

头孢哌酮舒巴坦对β-内酰胺酶的稳定性试验

目的观察在头孢哌酮中加入不同配比(1∶3,1∶1,3∶1和6∶1)舒巴坦后,对β-内酰胺酶的稳定性及抑酶保护作用。方法从超声破碎细菌得粗制β-内酰胺酶,用平皿二倍稀释法测定MIC值,测定22株临床分离菌的细菌敏感性,用生物法测定酶水解率,计算酶对底物水解率,以头孢哌酮水解率为100%,计算不同配比头孢哌酮/舒巴坦的相对水解率和抑酶保护率。结果头孢哌酮/舒巴坦1∶3,1∶1与3∶1组的酶水解率比较无明显差别(P>0.05),头孢哌酮/舒巴坦(3∶1)和(6∶1)的酶水解率比较有显著差异(P<0.05)。结论头孢哌酮/舒巴坦(1∶3,1∶1,3∶1)抑酶率明显高于其它配比,建议用3∶1配方,以降低酶抑制剂的使用量。     

不同配比头孢呋辛与他唑巴坦的体外抗菌活性

目的评价不同配比头孢呋辛／他唑巴坦及单剂对临床分离致病菌的体外抗菌活性。方法以平皿二倍稀释法对22种661株致病菌测定MIC值；以试管二倍稀释法测定MBC值；以活菌计数法绘制杀菌曲线。结果661株致病菌中，72．01％产β内酰胺酶；联合制剂明显增强了对革兰阴性菌的抗菌作用；酶抑制剂他唑巴坦可明显提高头孢呋辛对耐药菌的抗菌作用，MIC90值下降到单药的1／8～1／30，耐药率减少了12％～80％。在碱性条件下，使联合制剂抗菌作用增强；而酸性环境，可减弱其抗菌作用；4个配比中，1：1配比抗菌作用最强。结论头孢呋辛／他唑巴坦（1：1）为一强效广谱杀菌药。     

新三代口服头孢菌素头孢布烯（ceftibuten）β—内酰胺酶稳定性研究

头孢布烯对２０株临床分离产酶耐药菌和８株标准产酶菌株以及２株产头孢菌素酶菌株β－内酰胺酶稳定性进行了研究,并与头孢唑林、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢噻肟及头孢他啶等５个头孢菌素作了比较。结果表明头孢布烯具有很强的β－内酰胺酶稳定性,它不被ＴＥＭ－１、ＴＥＭ－２、ＯＸＡ－１、ＯＸＡ－２、ＯＸＡ－３、ＳＨＶ－１、Ｋ１、Ｄ３１ 等酶水解,其相对水解率（ＲｅｌａｔｉｖｅＨｙｄｒｏｌｙｓｉｓＲａｔｅ,ＲＨＲ）＜ ２％ 。在２０株临床分离产酶耐药菌所产β－内酰胺酶中,有３ 株可以缓慢水解头孢布烯,其ＲＨＲ分别为７．９％ 、６．８％ 和１１．１％ ．而另外１７ 株菌所产酶对头孢布烯的ＲＨＲ均＜ ２％ 。头孢布烯的相对水解率与头孢他啶相近,两者均为具有高度酶稳定性的头孢菌素,明显优于头孢唑林、头孢呋辛、头孢哌酮及头孢噻肟等其它４种头孢菌素。     

中国临床药理学杂志第22卷第1-6期文题、分类索引

抗生素头孢吡肟治疗下呼吸道感染的随机双盲对照临床研究………………………………董淑文,王娟,张杰,等(1):7不同配比头孢呋辛与他唑巴坦的体外抗菌活性…………………………………刘健,钟巍,李耘,等(1):25比较头孢唑肟与其他14种β内酰胺类抗生素对β内酰胺酶的稳定性…………     

比较头孢唑肟与其他14种β内酰胺类抗生素对β内酰胺酶的稳定性

目的研究头孢唑肟对β内酰胺酶，特别是对CTX—M型超广谱酶的稳定性，并与临床常用β内酰胺抗生素比较。方法以超声破碎细菌得粗制β内酰胺酶，紫外分光光度法测定抗菌药物浓度，计算酶对底物水解率，并以头孢噻吩水解率为100％，计算其他被测药物的相对水解率。结果青霉素类以及第1代头孢对各型β内酰胺酶的稳定性均较差；14个酶中，11个对头孢呋辛的相对水解率在50％以下；第3代头孢菌素的酶稳定性较青霉素类及第1，2代头孢菌素增加；头孢唑肟、头孢他啶的酶稳定性最好，与氨曲南、头孢哌酮／舒巴坦、头孢吡肟相当，大多数酶对其相对水解率〈10％，且对CTX—M型酶的稳定性明显优于头孢噻肟和头孢曲松；美洛培南对各型酶均呈高度稳定；MIC值与酶稳定性结果一致。结论头孢唑肟对所测β内酰胺酶稳定性强，与头孢他啶、头孢哌酮／舒巴坦、头孢吡肟、氨曲南相当，对CTX—M型酶的稳定性优于头孢噻肟、头孢曲松。     

不同配比的头孢呋辛/三唑巴坦对临床分离革兰阴性菌的体外药效学研究

目的比较不同配比头孢呋辛／三唑巴坦（cefuroxime／tazobactam，1：1、2：1、4：1）对临床分离致病菌的体外抗菌活性，为新药研发提供实验依据。方法以平皿二倍稀释法测定MIC值，nitrocefin纸片法测定产酶株，双纸片法筛选ESBLs菌株。结果对本次研究收集的2004年1月～2006年1月共482株致病菌进行MIC测定，其中84．85％的菌株产β-内酰胺酶，36．31％产生ESBLs。不同配比的头孢呋辛／三唑巴坦联合制剂对革兰阴性菌的抗菌作用较强，尤其对大肠埃希菌与克雷伯菌属，头孢呋辛／三唑巴坦（1：1）的MIC90值分别从〉256和〉256μg／ml下降至32和64μg／ml，部分细菌，尤其是产ESBLs菌株的耐药率明显下降。头孢呋辛／三唑巴坦3个配比中以1：1配比的抗菌作用最强。头孢哌酮／舒巴坦和哌拉西林／三唑巴坦对革兰阴性菌具有较好的抗菌活性。结论头孢呋辛／三唑巴坦（1：1）为一强效广谱杀菌药物，对产ESBLs菌具有较好的抗菌活性。本次研究中孢呋辛／三唑巴坦1：1配比的MIC50与MIC90值都低于2：1和4：1两个配比，对产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的抗菌活性最强。     

头孢呋辛/三唑巴坦对产酶菌感染小鼠败血症治疗作用研究

目的不同配比头孢呋辛/三唑巴坦对产酶菌感染小鼠所致败血症的治疗作用研究,比较头孢呋辛/三唑巴坦(1:1、2:1、4:1和8:1)各种配比的抗菌活性及评价其合理性,为新药研制提供理论依据。方法通过腹腔注射0.5ml的1个最小致死量(MLD)菌液感染小鼠建立小鼠败血症模型。感染1h后给被感染小鼠注射0.2ml不同浓度的抗菌药液(每种药物配比5组,每组10只小鼠),观察和记录感染鼠死亡率(共7d)。ED50值、ED95值、ED5095%可信限及各药ED50值的t检验结果P值均用NDST软件程序的Bliss法计算统计。比较头孢呋辛/三唑巴坦(1:1、2:1、4:1和8:1)配比对实验的产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌株及对甲氧西林敏感的金葡菌产酶菌(MSSA)感染小鼠所致败血症的治疗作用。结果头孢呋辛/三唑巴坦(1:1和2:1)配比对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌产ESBLs菌株的体内抗菌作用显著优于头孢呋辛/三唑巴坦(4:1和8:1)及单剂;ED50值及ED95值分别为头孢呋辛单剂的2.32～3.29和1.81～3.35倍(P<0.01)。头孢呋辛/三唑巴坦(1:1、2:1和4:1)配比对实验的产酶MSSA感染小鼠败血症治疗作用显著优于头孢呋辛/三唑巴坦(8:1)及单剂,ED50值及ED95值分别为头孢呋辛单剂1.56～3.33和2.24～4.03倍(P<0.01,0.010.05)。结论在所有实验药中,头孢呋辛/三唑巴坦(1:1和2:1)对实验的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌ESBLs、产酶MSSA菌株感染小鼠败血症治疗作用显著优于头孢呋辛/三唑巴坦(4:1和8:1)及头孢呋辛单剂;与1:1的比例相比,头孢呋辛/三唑巴坦(2:1)配比抗菌作用相似并可减少三唑巴坦用药量,降低用药费用及用药不良反应产生的机率。体内试验结果显示头孢呋辛/三唑巴坦(2:1)合剂为最佳配方组合。     

哌拉西林及三唑巴坦对β-内酰胺酶稳定性研究

比较哌拉西林,哌拉西林／三唑巴坦（８：１,４：１,２：１）,氨苄西林／阿莫西林／克拉维酸,替卡西林／克拉维酸和头孢哌酮／舒巴坦对３９株革兰氏阴性杆菌所产β－内酰胺酶的稳定性。以生物测定酶对抗生素的相对水解率,抑酶保护率。结果表明,β－内酰胺酶对哌拉西林／三唑巴坦（８：１）,的相对水解率明显低于单独使用的哌位西林及氨苄西林／舒巴坦,阿莫西林／克拉维酸,替卡西林／克拉维酸,有显著性差异,近似于头孢哌酮     

细菌β-内酰胺酶对4种头孢菌素的水解作用及三唑巴坦的抑酶效应研究

目的比较头孢噻肟(CTX)与头孢噻吩(CET)、头孢哌酮(CPZ)和头孢唑林(CEZ)对细菌β-内酰胺酶的稳定性及不同浓度的三唑巴坦(TB)之抑酶效应,为进一步研究开发头孢菌素/TB复方制剂提供依据。方法用超声破碎法提取11株临床分离菌和4株标准产酶菌的β-内酰胺酶,用紫外分光光度计测定酶对抗生素的水解率,并计算4种配伍比例的三唑巴坦(头孢菌素/TB分别为4∶1、3∶1、2∶1和1∶1)的抑酶率。结果CTX对酶的稳定性最高,其水解率(15.95±17.40)%明显低于其余三种药物(P<0.05);CPZ和CEZ的稳定性相当,其水解率分别为(45.10±12.68)%和(39.55±19.66)%(两者比较,P>0.05);CET的稳定性明显低于其它三种药物(P<0.05)。加用TB后,酶对4种抗生素的水解率明显降低。其中TB对CPZ和CEZ的抑酶保护作用相当(其平均抑酶率多大于70%,且2/3的细菌酶的抑制率在50%以上),对CTX保护作用也较强(平均抑酶率在50%以上)。但同一药物的4种配伍制剂中头孢菌素的水解率无显著性差异(P>0.05)。结论TB能有效抑制酶对所试4种头孢菌素的水解,4种配伍比例的TB对酶的抑制作用无显著差异。     

头孢噻肟和舒巴坦复方制剂体内外抗菌活性研究

目的评价头孢噻肟钠/舒巴坦钠(CTX/SB,1∶1,2∶1,4∶1,8∶1,16∶1)及单组分头孢噻肟钠(CTX)对13株产β-内酰胺酶革兰阴性菌体外抗菌作用,并与复方制剂头孢哌酮钠/舒巴坦钠(CPZ/SB 1∶1)和哌拉西林钠/三唑巴坦钠(PIPC/TB 8∶1)进行比较,以及对产酶大肠埃希菌与铜绿假单胞菌感染小鼠体内保护作用。方法采用琼脂二倍稀释法测定CTX/SB(1∶1,2∶1,4∶1,8∶1,16∶1)复方制剂对产β-内酰胺酶革兰阴性菌体外抗菌作用及对产酶大肠埃希菌与铜绿假单胞菌感染小鼠体内保护作用;生物法测定β-内酰胺酶对抗生素的相对水解率以及抑酶保护率,PCR扩增并检测了其耐药酶的类型。结果CTX/SB(1∶1)的MICs较CTX有不同程度的下降;各不同配比CTX/SB的相对水解率均显著低于CTX单用(P<0.01),CTX/SB(1∶1)的相对水解率也显著低于PIPC/TB(8∶1)和CPZ/SB(1∶1)(P<0.01);CTX/SB(1∶1)的抑酶保护率显著低于CTX/SB(8∶1,16∶1)(P<0.01),也低于CTX/SB(2∶1,4∶1),但无统计学意义。体内试验,CTX/SB(1∶1)的ED50值较CTX有明显下降。结论体内、外试验表明CTX/SB(1∶1)抑酶效应优于其它配比,也优于同类复方制剂CPZ/SB(1∶1)及PIPC/TB(8∶1);因此,舒巴坦起到了增强头孢噻肟对β-内酰胺酶的稳定性和抑酶保护作用。     

氨曲南和亚胺培南对β—内酰胺酶稳定性和抑酶效应的研究

用紫外分光光度法，以其它青霉素类，头孢菌素类抗生素为对照，研究氨曲南和亚胺培南对１１种标准β－内酰胺酶的稳定性及抑酶作用。结果表明，ＡＺ，ＩＭＰ与第三代头孢菌素头孢噻甲羟肟，头胞氨噻类似，对１１种标准β－内酰胺酶均高度稳定。除酶Ｋ１对头孢氨相对水解率达２５％外，其余的青霉素类及第一，二代头孢菌素类，除头孢西丁酶稳定性较好外，均对β－内酰胺酶不稳定，大多数相对水解率１００％以上，抑酶结果表明，ＡＺ或     

氨曲南和亚胺培南对β－内酰胺酶稳定性和抑酶效应的研究

用紫外分光光度法．以其它青霉素类、头孢菌素类抗生素为对照．研究氨曲南（Ａｚｔｒｅｏｎａｍ．ＡＺ）和亚胺培南（Ｉｍｉｐｅｎｅｍ．ＩＭＰ）对１１种标准β－内酰胺酶的稳定性及抑酶作用。结果表明．ＡＺ．ＩＭＰ与第三代头孢菌素头孢噻甲羧肟．头孢氨噻类似，对１１种标准β－内酰胺酶均高度稳定。除酶Ｋ１对头孢氨噻相对水解率达２５％外．其余均不超过１５％．其余的青霉素类及第一、二代头孢菌素类，除头孢西丁酶稳定性较好外．均对β－内酰胺酶不稳定．大多数相对水解率１００％以上。抑酶结果表明．ＡＺ或ＩＭＰ对β－内酰胺酶抑制，除与β－内酰胺酶类型有关外．还与ＡＺ或ＩＭＰ本身浓度密切关联。     

美洛培南等抗生素对超广谱β—内酰胺酶的稳定性及抑酶效？…

用紫外分光光度法,以其它β－内酰胺抗素生素对对照,研究美洛培南对６种标准超广谱β－内酰胺酶的稳定性及抑酶作用。美洛培南、亚胺培南、拉氧头孢和头孢西丁对６种标准超广谱β－内酰胺酶均高度稳定。氨曲南对６种酶的稳定性较好,其相对水解率不超过１３％;青霉素及一、二、三代头孢菌对６种酸疼 均不稳定,大多数相对水解率超过２０％。     

临床耐头孢噻肟菌所产β-内酰胺酶的基因分析及活性

目的:分析临床耐头孢噻肟(CTX)菌株所产β-内酰胺酶的基因型,测定酶对头孢噻肟/舒巴坦(CTX/SBT,1∶1,2∶1,4∶1,8∶1)的水解率。方法:肉汤二倍稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)。超声波破碎法提取酶粗提液,Nitrocefin显色法检测产β-内酰胺酶。PCR检测耐药酶基因,生物法测定β-内酰胺酶对CTX的相对水解率及抑酶保护率。结果:从临床耐药菌544株中筛出产β-内酰胺酶并耐CTX G-菌339株。其中,331株(肠杆菌科细菌327株和铜绿假单胞菌4株)产能水解CTX的β-内酰胺酶,酶的基因型主要为TEM或/和CTX-M型。所产TEM或/和CTX-M型酶24 h对CTX的相对水解率为100%。CTX/SBT(1∶1~8∶1)的抑酶保护率高于82%。其中,CTX/SBT(1∶1~2∶1)的抑酶保护率最高(>88%)。331株中的330株耐药菌(除1株铜绿假单胞菌外)对CTX/SBT(2∶1)的MIC90比CTX下降了2倍以上。结论:介导临床菌株耐CTX的β-内酰胺酶的基因型主要为TEM和CTX-M型,该酶水解CTX活性强,能被SBT有效抑制(有效配比范围为1∶1~8∶1)。     

青霉素类抗生素与β-内酰胺酶抑制药的体外抗菌活性

目的 比较3种β-内酰胺酶抑制药的作用强弱;观察青霉素类抗生素/他唑巴坦对临床分离的致病菌的体外抗菌活性. 方法采用二倍稀释法,检测这几种抗菌药物对临床分离致病菌的体外抗菌活性. 结果 他唑巴坦的酶抑制作用最强. 阿莫西林与他唑巴坦,阿洛西林与他唑巴坦,美洛西林与他唑巴坦联合后,对于金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌等MIC50比单用分别低93.75%,96.88%,93.75%. 结论 加入他唑巴坦后,青霉素类抗生素的抗菌活性显著提高.     

美洛培南等抗生素对超广谱β-内酰胺酶的稳定性及抑酶效应研究

用紫外分光光度法,以其它β-内酰胺抗生素为对照,研究美洛培南对6种标准超广谱β-内酰胺酶(TEM-3,TEM-4,TEM-5,SHV-2,SHV-4,SHV-5)的稳定性及抑酶作用.美洛培南、亚胺培南、拉氧头孢和头孢西丁对6种标准超广谱β-内酰胺酶均高度稳定.氨曲南对6种酶的稳定性较好,其相对水解率不超过13%;青霉素及一、二、三代头孢菌素对6种酶均不稳定,大多数相对水解率超过20%.美洛培南和亚胺培南对6种β-内酰胺酶具有良好抑制作用,且抑制程度与抑制剂浓度有关.