臀围与冠心病的因果推断——孟德尔随机化分析

目的采用孟德尔随机化方法探索调整体质指数的臀围与冠心病患病风险的因果关系。方法利用大样本全基因组关联研究数据,从人体测量特征基因研究(GIANT)数据库(211 114名欧洲人)中筛选出与臀围密切相关且相互独立的遗传位点,进而在冠心病全基因重复验证与Meta分析合作组(CARDIoGRAM)数据库(86 995名欧洲人)中选出对应的遗传位点,确定工具变量,通过逆方差加权法的两样本孟德尔随机化方法,以OR值反映臀围与冠心病的因果关系。结果共筛选出70个单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量,逆方差加权法结果表明,臀围每增加1倍标准差,冠心病的风险降低16.9%(OR=0.831,95%CI 0.730～0.946);MR-Egger回归截距表明遗传多效性不会对结果造成偏倚(截距为-0.0012,P=0.875);"leave-one-out"分析未发现非特异性SNP。结论臀围增加会降低冠心病的患病风险。     

两样本孟德尔随机化法分析抑郁症与间质性肺病关系的研究

目的 采用孟德尔随机化方法分析抑郁症与间质性肺病(ILD)之间的因果关系，为ILD的预防、治疗及预后评估提供新的思路。方法 利用大样本全基因关联研究汇总数据，选择与抑郁症密切相关的遗传位点作为工具变量，逆方差加权法为主，加权中位数法和MR-Egger回归为辅对数据进行两样本孟德尔随机化分析。以OR值评价抑郁症与ILD之间的因果关系，异质性检验、基因多效性检验和敏感性分析3种方法评估结果的稳定性和可靠性。结果 共纳入37个单核苷酸多态性(SNP)位点作为工具变量，逆方差加权法估计抑郁症患者患ILD的风险(OR)是健康人群的1.21倍(95%CI:1.075～1.361,P=0.002)。加权中位数法同样支持抑郁症和ILD之间存在因果效应(95%CI:1.118～1.564,P=0.001)。逆方差加权法和MR-Egger回归的异质性检验结果表明不存在异质性，MR-Egger回归截距项和MR-PRESSO方法检验表明结果受基因多效性影响的可能性较小，leave-one-out分析未发现非特异性SNP。结论 抑郁症与ILD之间可能存在正向因果关联。     

两样本孟德尔随机化研究肾功能对骨质疏松症的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化方法研究肾功能对骨质疏松症的因果关系。方法 对全基因关联研究(GWAS)的汇总数据进行分析。eGFR和OP的GWAS汇总数据来源于东亚。eGFR数据共包含143 658例样本,OP数据一共212 453例样本。利用与肾功能(以eGFR衡量)密切关联的单核苷酸多态性作为工具变量,分别用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数法行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评价肾功能对骨质疏松症风险的因果关系。结果 共纳入66个单核苷酸多态性作为工具变量,MR-Egger回归结果表明不存在基因的水平多效性(P=0.449)。逆方差加权法结果显示eGFR的降低可增加患骨质疏松症的风险,对数变换后的eGFR每降低一个标准差,会导致骨质疏松的风险增加24%(OR=1.24, 95%CI:1.05～1.46)。结论 肾功能降低对骨质疏松症的发生可能存在因果关联。     

弓形虫感染与精神分裂症的两样本孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化方法探究弓形虫感染和精神分裂症之间的因果关系.方法 利用汇总的大样本GWAS数据提取与弓形虫血清抗体密切相关的遗传位点作为工具变量,分别运用MR-Egger回归、加权中位数和逆方差加权法进行孟德尔随机化分析,以OR值及95％CI评价弓形虫感染与精神分裂症之间是否存在关联.采用Egger-in...     

基于孟德尔随机化的血脂六项与冠心病因果关系研究

目的 探究血脂六项指标（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A、载脂蛋白B）与冠心病之间的因果关系，为血脂六项指标与冠心病发病风险关联提供遗传学证据支持。方法 研究采用MR-Egger回归、加权中位数法（weight median estimator, WME）、随机效应逆方差加权法（inverse-variance weighted, IVW）、加权模型4种回归模型对血脂六项指标与冠心病的因果关系进行孟德尔随机化分析。结果 IVW模型显示甘油三酯（OR=1.402）、总胆固醇（OR=1.414）、低密度脂蛋白（OR=1.867）、载脂蛋白B（OR=1.738）为冠心病的危险因素，高密度脂蛋白（OR=0.791）为冠心病的保护因素，IVW模型则显示载脂蛋白A为有统计学意义的影响因素；MR-Egger回归截距项P值均>0.05，即筛选出的SNP不存在基因多效性，因此孟德尔随机化在本研究中为因果推断的有效方法；异质性检验结果P值均<0.001，故应重点关注随机效应IVW模型。结论 利用两样本孟德尔随机化方法排除混杂因素和反向因果关联后，得到无偏估计的结果，据此可以确定甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白B与冠心病之间存在因果关系。     

基于孟德尔随机化方法探索可干预风险因素与肺结核之间的因果关系

目的 使用孟德尔随机化方法探索可干预的风险因素与肺结核之间的因果关系。方法 利用GWAS数据库中的大样本汇总数据，以单核苷酸多态性作为工具变量，在两样本孟德尔随机化模型中，运用5种孟德尔随机化方法评估16个可干预风险因素与肺结核发生之间因果关联。统计结果报告为优势比(Odds ratio,OR)及其95%置信区间(Confidence intervals,CI)。使用留一法、水平多效性检验进行敏感性分析。结果 目前吸烟情况(OR=39.24, 95%CI:4.12～373.63)会增加结核病发生的风险，受教育时间(OR=0.60, 95%CI:0.37～0.96)及转铁蛋白饱和度(OR=0.69, 95%CI:0.50～0.96)与TB发生风险降低之间也存在因果关系。留一法显示结果稳健，MR-Egger截距值未显示水平多效性的存在。结论 基因预测目前吸烟情况、受教育时间以及转铁蛋白饱和度与肺结核的患病风险存在因果关系。     

两样本孟德尔随机化研究高血压与焦虑发生风险的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化研究方法评估高血压与焦虑发生风险之间潜在的因果关系。方法 研究数据来自全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)汇总数据集,其中焦虑数据包含34 121例样本,高血压数据包含463 010例样本,选取71个与高血压密切相关的遗传位点作为工具变量。分别使用随机效应逆方差加权、加权中位数和Mr-Egger等方法进行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评估高血压与焦虑之间的因果关系。同时采用Mr-PRESSO和Mr-Egger检测水平多效性,“leave-one-out”进行敏感性分析。结果 逆方差加权法分析结果显示高血压与焦虑发生之间呈显著正相关,比值比(odds ratio, OR)为1.276 ［95%可信区间(confidence interval,CI):1.074–1.515;P=0.005］;加权中位数回归结果显示了相似的因果关系 ［OR, 1.305, 95%CI:1.016–1.676),P=0.037］。此外,漏斗图和Mr-Egger(P=0.27)截距均没有观察到水平多效性和异质性。结论 研究表明,高血压与焦虑发生之间可能存在正向因果关系。     

系统性红斑狼疮与心力衰竭：两样本孟德尔随机化研究

目的 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)与心力衰竭之间的关系已受广泛关注,但观察性研究中二者的因果关联是不清楚的,因此本研究旨在使用两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究来探究SLE和心力衰竭之间的因果关联。方法 从全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)汇总数据中提取与SLE相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs),并选择符合标准的工具变量。然后,主要用逆方差加权法(inverse variance-weighted, IVW)进行两样本孟德尔随机化分析,并用MR-PRESSO、加权中值法、MR-Egger法和最大似然比来评估结果的稳健性。另外采用MR-Egger截距项评估工具变量的水平多效性,Cochran Q检验及留一法用来评估异质性。此外,多变量MR研究被用于进一步验证结果的稳健性。结果 IVW结果显示SLE的遗传易感性与心力衰竭相对风险增加呈正相关(OR=1.024, 95%CI...     

基于两样本孟德尔随机化的克罗恩病与胰腺癌发病的因果关系研究

目的 本文通过两样本孟德尔随机化的方法探究克罗恩病与胰腺癌发病之间的因果关系。方法 从全基因组关联分析研究数据中筛出与胰腺癌相关的单核苷酸多态性作为基因工具变量,用逆方差加权分析方法、加权中值方法和MR-Egger方法三种孟德尔随机化方法研究克罗恩病与胰腺癌发病的因果关联。比值比和95%可信区间作结果,OR值评价克罗恩病与胰腺癌发病的因果关系。结果 筛选到80个相关SNPs。逆方差加权分析法显示克罗恩病是胰腺癌发病的危险因素（OR=1.106;95%CI:1.009～1.213;P<0.05）,MR-Egger效应估计值（OR=1.328;95%CI:1.042～1.693;P<0.05）的统计结果与之类似;加权中值法（OR=1.140;95%CI:0.996～1.305;P>0.05）的统计结果无统计学意义。敏感性分析显示研究结果没有产生偏倚,异质性检验表明SNPs不存在异质性。结论 克罗恩病与胰腺癌发病存在正向因果关联。加强克罗恩患者胰腺癌相关的筛查、预防对降低克罗恩患者发生胰腺癌的风险具有重要意义。     

lncRNAs与肺腺癌因果关联的两样本孟德尔随机化研究

目的 利用两样本孟德尔随机化方法探究长链非编码RNAs(long-chain non-coding RNAs, lncRNAs)与肺腺癌发病风险之间的因果关联。方法 采用肺腺癌全基因组关联分析数据和eQTL Gene联盟的cis-eQTL数据集,将与肺腺癌密切相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)作为工具变量,运用逆方差加权法、MR-Egger回归模型、加权中位数分析法、简单模式法和加权模式法5种两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)模型来评估lncRNAs与肺腺癌之间的因果效应,并进行异质性检验、基因多效性检验和敏感性分析来评估结果的可靠性和稳定性。结果 PVT1、LINC00824、Z94721.1与肺腺癌的关联效应值差异有统计学意义(均P<0.05),PVT1(与肺腺癌的效应值OR=0.79,95%CI:0.71～0.89)、LINC00824(与肺腺癌的效应值OR=0.59,95%CI:0.42～0.83)降低了原发性支气管肺癌(肺癌)的发病风险;而Z94721.1(与肺腺癌...     

孟德尔随机化研究揭示饮茶与胆石症之间的因果关系

目的 采用双向孟德尔随机化方法评估饮茶与胆石症之间的因果关系。方法 饮茶的遗传工具是从UK Biobank全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）中447 485名参与者确定的,其中共采用与饮茶相关的32个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）进行两样本孟德尔随机化分析以评估饮茶与胆石症之间的因果关系。胆石症的数据来自Finngen联盟公开提供的35 712名胆石症患者和273 442名对照人群的GWAS数据。本研究以inverse-variance weighted(IVW)为主要方法估计因果关系,并进行敏感性分析以确保结果的稳健性。最后,采用反向孟德尔随机化分析验证是否存在反向关联。结果 饮茶与胆石症存在因果关系。在IVW方法中,饮茶每增加一个标准差（2.85杯/d）,胆石症的发生风险减低26.1%(OR=0.739, 95%CI:0.536～0.990)。在weighted mode中也得到了相似的结果（OR=0.652, 95%CI:0.458～0.928）,但没有证据证明存在反向关...     

体力活动与卵巢癌因果关联的孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化研究方法分析体力活动与卵巢癌发生风险的因果关联。方法 体力活动和卵巢癌的数据分别来自两项公开发表的最新最大的欧洲人群全基因组关联研究汇总数据。从体力活动汇总数据中筛选出16个高度相关的单核苷酸多态性位点作为工具变量。利用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数估计法评估体力活动与卵巢癌之间的因果效应。另外采用排除回文结构工具变量、排除多效性工具变量和“留一法”进行敏感性分析。结果 逆方差加权法发现遗传预测的体力活动与卵巢癌发生风险无关（OR=0.91, 95%CI:0.66～1.24）,MR-Egger回归（OR=0.61, 95%CI:0.13～2.87）和加权中位数估计法（OR=1.16, 95%CI:0.79～1.69）与逆方差加权法得到的结果一致。敏感性分析表明结果具有稳健性。结论 未有充分的证据支持体力活动与卵巢癌发生风险之间存在因果关联。     

高密度脂蛋白胆固醇与肝癌发病的孟德尔随机化研究

目的 验证高密度脂蛋白胆固醇与肝癌发生之间是否存在因果关联。方法 本研究基于公开的全基因组关联分析（GWAS）数据库，其暴露因素为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），来源于为期随访12年的韩国基因组与流行病学研究队列（Ko GES），其结局变量为肝癌，来源于为期随访10年的日本生物样本库（BBJ）。分别用IVW、MR-Egger、WME三种方法对其进行两样本孟德尔随机化分析，并利用Cochran Q检验和MR PRESSO进行MR前提假设验证，以及leave-one-out法进行敏感性分析。结果 两样本孟德尔随机化的IVW显示，HDL-C与肝癌发生（OR=0.938, 95%CI:0.779～1.129, P=0.496）无统计学意义。MR-Egger回归法（OR=1.167, 95%CI:0.858～1.587, P=0.329）、加权中位数（OR=0.921, 95%CI:0.722～1.175, P=0.508）分析也有相似的结果。经检验得分析结果中未发现存在多效性偏倚（截距项为-0.019, P=0.089），异质性较小；敏感性分析显示MR分析结果稳健。本次所选的52个工具变量均...     

孟德尔随机化探究细胞因子与深静脉血栓的因果效应

目的 深静脉血栓是一种受遗传和环境影响的复杂疾病。已有诸多研究证明免疫相关的细胞因子与深静脉血栓具有相关性,但尚无研究对它们之间的因果关系进行分析。因此,本研究利用孟德尔随机化模型系统地筛选对深静脉血栓有因果效应的细胞因子。方法 基于细胞因子和深静脉血栓的全基因组关联研究结果的数据,分别用IVW和MR-Egger两种两样本MR (Mendelian randomization)方法评估了包括生长因子、趋化因子、白介素、肿瘤坏死因子及其他类共计41个细胞因子与深静脉血栓和下肢深静脉血栓的因果关系,并利用多种方法检验多效性。结果 孟德尔随机化分析结果显示,白细胞介素12p70对深静脉血栓存在显著的正向因果效性(IVW: OR = 1.03; 95% CI: 1.01 ~ 1.04; P＜0.001),对下肢深静脉血栓的发生也有潜在的促进作用(IVW: OR = 1.02; 95% CI: 1.01 ~ 1.04; P = 0.008)。结论 本研究结果表明白细胞介素12p70会促进深静脉血栓的形成。     

恶性肿瘤与骨密度因果关系的双向两样本孟德尔随机化研究

目的 运用双向两样本孟德尔随机化的方法，探讨恶性肿瘤和骨质疏松之间的因果关系。方法 从Finngen数据库获取20种恶性肿瘤(前列腺癌、淋巴和造血器官癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、肺和支气管癌、宫颈癌、结肠癌、肾癌、喉癌、肝和肝内胆管癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、皮肤癌、小肠癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌)数据集，从GEFOS数据库获取全身骨密度(TB-BMD)数据集。运用逆方差加权法、加权中位数法和MR-Egger法等评估20种恶性肿瘤与TB-BMD的双向因果关系。采用Cochran Q检验、MR-Egger回归法和Leave-one-out法评价研究结果稳定性和可靠性。结果 在乳腺癌、喉癌与TB-BMD的因果关系方面，观察到具有统计学意义的因果关系，其余18种恶性肿瘤与TB-BMD无显著因果关联。乳腺癌可能降低TB-BMD(β=-0.036,95%CI:-0.056～-0.015,P=0.001),喉癌可能增加TB-BMD(β=0.011,95%CI:0.002～0.021,P=0.022),结果具有统计学意义。加权中位数法和MR-Egger法与逆方差加权法关联方向一致。Cochra...     

年龄相关听力损失与阿尔茨海默病相关性的两样本孟德尔随机化分析

目的 本研究通过双样本孟德尔随机化分析探讨年龄相关性听力损失与阿尔茨海默病之间的因果关系。方法 采用逆方差加权、MR-Egger回归、加权中位数、简单模型和加权模型五种方法来评估年龄相关性听力损失与阿尔茨海默病风险之间的关系,采用敏感性分析（多效性、异质性和留一性检验）来评估结果的稳健性。结果 统计结果显示与年龄相关的听力损失和阿尔茨海默病之间未见因果关联（逆方差加权法：OR=1.052 6,95%CI:0.715 5～1.548 5;MR-Egger:OR=1.134 7,95%CI:0.212 3～6.066 0;加权中位数法：OR=0.890 8,95%CI:0.528 1～1.502 5;简单模型法：OR=0.715 7,95%CI:0.250 5～2.044 5;加权模型法：OR=0.747 0,95%CI:0.315 3～1.769 8）,这些结果与阿尔茨海默病代理数据相一致(逆方差加权法：OR=0.956 0,95%CI:0.900 8～1.014 6;MR-Egger:OR=0.988 7,95%CI:0.772 9～1.264 7;加权中位数法：OR=0.948 7,...     

维生素水平与失眠风险的因果关联：一项两样本双向孟德尔随机化研究

目的 本文通过两样本孟德尔随机化方法探究维生素水平与失眠风险的因果关联。方法 从已发表的全基因组关联研究中获得与血清25(OH)D、维生素B12、维生素C和维生素E相关的单核苷酸多态性,从UK Biobank中获得与失眠相关的汇总水平遗传数据。研究主要使用逆方差加权法(inverse variance-weighted, IVW)进行两样本孟德尔随机化分析。同时采用MR-PRESSO和MR-Egger检测水平多效性,“leave-one-out”进行敏感性分析。结果 在有关血清维生素水平对失眠影响的研究中,IVW方法表明,血清25(OH)D与失眠风险降低存在因果关联。然而本研究结果未发现血清维生素B12、维生素C、维生素E水平与失眠风险之间存在因果关联的证据。反向MR分析显示失眠与血清25(OH)D、维生素B12、维生素C、维生素E水平无因果关联。结论 本研究结果表明高血清25(OH) D水平和低失眠风险之间存在因果关联。     

双向孟德尔随机化法探究酮体与认知表现的因果关系

目的 采用双向两样本孟德尔随机化(MR)方法来探究酮体与认知表现之间的因果关系。方法 采用欧洲全基因组关联研究汇总数据中的单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量。将逆方差加权法作为主要方法来评估酮体工具变量与认知表现的因果关系,并进行通路和功能富集分析预测潜在的机制。使用Bonferroni法校正显著性阈值确定显著性(P=0.017)。结果 两样本孟德尔随机化分析显示,乙酰乙酸(β=0.075, 95%CI:0.002～0.148,P=0.045)和β-羟基丁酸(β=0.082, 95%CI:0.039～0.126,P=2.36×10^-4)与认知表现有因果关系,但经Bonferroni法校正后,乙酰乙酸与认知表现的因果关系不再显著。此外,发现丙酮与认知表现之间不存在因果关系(β=0.041, 95%CI:-0.018～0.099,P=0.175)。通路和功能富集分析表明,β-羟基丁酸对认知表现的影响机制可能通过多种方式,如胆固醇代谢和胰岛素抵抗。在反向孟德尔随机化分析中,我们没有发现认知表现对酮体方向上的因果关系。结论 β-羟基丁酸水平与更好的认知表现之间存在因果...     

甲状腺功能障碍与肩周炎的因果关系：一项双向、两样本孟德尔随机化研究

目的 流行病学和观察性研究表明，甲状腺功能障碍(包括甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进)与肩周炎之间存在关联。然而，它们之间的因果关系仍不清楚。因此，本研究旨在使用双向两样本孟德尔随机化(MR)分析方法探究甲状腺功能障碍与肩周炎之间的因果关系。方法 从公开的全基因组关联研究(GWAS)中提取先天或后天的甲状腺功能减退症(n=86 169)、甲状腺功能亢进(n=173 938)和肩周炎(n=451 099)的数据。通过设置关联强度和消除连锁不平衡，筛选出最后作为工具变量(IVs)的SNP。应用以逆方差加权(IVW)为主要分析方法，加权中位数、MR-Egger、简单模式和加权模式为补充分析方法来评估因果效应。并且进行了异质性和多效性检验。同时使用留一分析评估结果的稳定性。结果 遗传预测甲状腺功能减退与肩周炎风险增加具有因果关系(IVW,OR=1.074,95%CI:1.010～1.143,P=0.023)。相比之下并未在甲状腺功能亢进对肩周炎及肩周炎对甲状腺功能障碍中发现关联。根据敏感性分析，本研究研究不具有水平多效性。结论 本研究证实了甲状腺功能减退会增加肩周炎的风险，在甲状腺功能亢进对肩周...     

基于两样本孟德尔随机化方法分析血液代谢物与慢性肾病的因果关系

目的 利用孟德尔随机化方法,探究486种血液代谢物与慢性肾病的因果关系.方法 血液代谢物和慢性肾病全基因组关联分析汇总数据均来自于网络公开数据库,主要采用逆方差加权分析法(inverse-variance weighting,IVW),探究每种血液代谢物与慢性肾病之间的因果关系,并以MR-Egger回归、加权中位数法、...