自我改善型火棉胶鱼鳞病患儿1例临床表现及ALOX12B基因突变检测

目的 探讨自我改善型火棉胶鱼鳞病(self-improving collodion ichthyosis, SICI)患儿的临床及遗传特征。方法 收集1例SICI患儿的临床资料。采集患儿及其父母静脉血，提取外周血DNA,利用全基因组外显子捕获测序(WES)查找病因，用Sanger测序法验证阳性结果，利用(Mutation Taster, mT)、Polymorphism Phenotyping v2(PolyPhen-2)、Sorting Intolerant from Tolerant(SIFT)及GERP++等生物信息软件预测变异致病性及保守性。结果 患儿为37⁺³周新生儿，出生时表现为全身皮肤潮红，呈羊皮纸样改变，伴有少量细碎鳞屑。WES结果表明，患儿ALOX12B基因存在c.1973C>T(p.Pro658Leu)和c.217C>T(p.Arg73Trp)的复合杂合变异，其父亲携带c.217C>T杂合变异，母亲携带c.1973C>T杂合变异。通过与数据库比对，患儿ALOX12B基因变异为未见报道的新变异，生物信息软件预测其为有害变异...     

斑驳病3例基因变异检测及基因型与表型分析

目的确定3例斑驳病患者的致病基因变异位点, 探讨斑驳病基因型与表型的关系。方法 2019年1月至2021年12月于河南省人民医院皮肤科收集3例斑驳病患者及其父母临床资料, 采集他们和100例无亲缘关系的健康对照外周血标本, 提取全血DNA。应用全外显子测序技术筛选患者基因变异位点, Sanger测序验证。通过致病性分析软件评估变异位点的有害性。结果例1男, 23岁, 额部和胸腹部白斑23年, 父母未患病;例2男, 1岁5个月, 额部和腹部白斑1年, 父母未患病;例3男, 6岁, 额部和四肢白斑6年, 父母未患病。3例患者分别存在KIT基因14号外显子错义变异c.2033T>C(p.L678P)、18号外显子剪接位点变异c.2485-1G>C和16号外显子杂合错义变异c.2346C>G(p.F782L), 而患者父母及100例健康对照均未发现上述3处变异。3个变异均为新致病变异位点, 且均为有害致病变异位点。结论本研究在3例斑驳病患者中检测到3个新致病变异位点, 即KIT基因c.2033T>C(p.L678P)、c.2485-1G>C和c.2346C>...     

色素异常性皮肤淀粉样变病一家系GPNMB基因突变检测

目的 对1个色素异常性皮肤淀粉样变病家系的3例有临床表型患者及5例无症状家系成员的GPNMB基因进行变异分析，明确其致病原因与遗传模式。方法 收集先证者血液、口腔拭子样本及部分家系成员口腔拭子样本并提取DNA,对先证者行高通量全外显子测序寻找致病变异，并采用Sanger测序对家系内部分成员进行致病变异的检测。结果 该家系存在GPNMB基因的第5外显子c.565C>T(p.Arg189X)突变，其中先证者GPNMB基因存在c.565C>T(p.Arg189X)纯合突变，其父亲、母亲、姑妈、两位姐姐GPNMB基因的第5外显子均存在c.565C>T(p.Arg189X)杂合无义变异。结论 GPNMB基因第5外显子c.565C>T(p.Arg189X)纯合变异为该色素异常性皮肤淀粉样变病家系患者的致病原因，遗传模式为不完全显性，且存在不同表现度，该突变位点的新遗传模式在国内尚未查到有相同的报道。     

新发MBTPS2基因突变致毛囊性鱼鳞病、秃发、畏光综合征一例

【摘要】 本文首次报道1例MBTPS2基因c.1165C>T突变致毛囊性鱼鳞病、秃发、畏光综合征。先证者主要临床表现为皮肤干燥、先天性无头发、毛囊角化性丘疹、畏光,伴癫痫,智力、运动发育落后。应用二代测序及一代测序验证显示,先证者和其母亲在MBTPS2基因第9外显子区域存在c.1165C>T（p.pro389Ser）突变。根据患儿临床表现和MBTPS2基因突变遗传学特点,确诊为毛囊性鱼鳞病、秃发、畏光综合征。     

结节性硬化症一家系新发TSC2基因变异分析

目的 对一个结节性硬化症家系进行基因检测,明确其致病基因变异。方法 收集一个结节性硬化症家系的临床资料,分析其遗传学特点,采集先证者及其他家庭成员的外周血,提取基因组DNA,运用二代测序法筛查可疑致病基因变异,再通过Sanger测序验证。结果 该家系先证者皮损表现为面部红色丘疹、前额斑块,全身多处色素减退斑,伴有癫痫病史;先证者母亲皮损表现为面部肤色丘疹,全身多处色素减退斑。经二代测序及Sanger测序验证,先证者TSC2基因40号外显子存在c.5108dupT(p.Ser1704Valfs*2)杂合变异,先证者母亲也存在相同基因变异,其他家庭成员及100名无关正常对照未检测出该位点变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南,TSC2:c.5108dupT(p.Ser1704Valfs*2)为致病变异(PSV1+PM2+PP1+PP4)。结论 本研究新发现的TSC2基因40号外显子c.5108dupT(p.Ser1704Valfs*2)杂合变异是该家系的致病原因。     

典型结节性硬化症1例临床表型及基因变异分析

【摘要】 目的 收集1例典型结节性硬化症患者的临床资料并检测其致病基因变异。方法 收集患者临床资料,应用二代测序法对患者进行致病基因筛查,采用Sanger测序法验证,构建迷你基因质粒转染至人肾上皮细胞系293T细胞,提取RNA进行转录分析。结果 患者临床表型包括反复癫痫发作,伴面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤、肺淋巴管肌瘤病、肾血管平滑肌脂肪瘤及多发性骨质硬化。二代测序提示患者TSC2基因存在可疑致病变异,经Sanger测序验证,患者TSC2基因第4号外显子存在c.336_336+15delGGTAAGGCCCAGGGCG杂合突变,其父母及100名无关健康对照未检测出该位点变异。该突变位点既往未见报道。迷你基因实验显示,患者TSC2基因mRNA序列发生改变,原4号外显子剪切位点丢失,插入74 bp内含子序列,使剪切位置后移90 bp（r.336delins336+16_336+90）。结论 TSC2基因第4号外显子c.336_336+15delGGTAAGGCCCAGGGCG杂合变异可导致异常剪切,可能是该结节性硬化症患者病因。     

播散性浅表性光化性汗孔角化症MVK基因突变分析

目的:检测12例中国汉族播散性浅表性光化性汗孔角化症（DSAP）患者MVK基因突变位点。方法:对中国汉族6个家系和6个散发DSAP患者及100名无亲缘关系的健康对照血样,提取外周血DNA,PCR扩增样本MVK基因的全部外显子及其侧翼序列,Sanger测序法对PCR扩增产物进行测序。结果:在2个家系和1例散发患者中分别检测到c.566C>T,c.722G>T和c.207₂08delAC突变位点。结论:MVK基因与DSAP的发病有关。     

Ⅰ型神经纤维瘤病患者1例及其家系NF1基因突变检测

目的 探索遗传性Ⅰ型神经纤维瘤病新的致病基因变异及表型。方法 应用全外显子测序技术对1例Ⅰ型神经纤维瘤病患者进行全外显子检测，发现可疑突变位点后对先证者及其家系应用Sanger测序技术进行验证。结果 该Ⅰ型神经纤维瘤病先证者检测到NF1基因c.889-2＿889-1insTTTCTG变异，先证者父亲及先证者两个双胞胎儿子均存在NF1基因c.889-2＿889-1insTTTCTG位点杂合变异，先证者之妻未见该位点变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)指南，该变异评级为致病性变异，为新发变异。结论 NF1基因c.889-2＿889-1insTTTCTG变异为新发突变，扩充了NF1基因突变致病位点。     

X连锁隐性鱼鳞病基因型表型分析

目的:分析4例X连锁隐性遗传性鱼鳞病(X-linked ichthyosis, XLI)患者的临床表现及遗传变异。方法:从中国汉族人群收集XLI患者，记录临床特征及家系信息，通过全外显子组测序分析患者基因上的单核苷酸变异(SNV)、插入和缺失(INDEL)及拷贝数变异(CNV)。结果:共收集4例XLI患者，均检测到STS基因缺失。其中1例患者同时伴有一个已报道的FLG基因无义突变：c.5368C>T(p.Gln1790Ter),该患者表现类似表皮松解性鱼鳞病症状。结论:XLI临床表现差异较大，全外显子组测序是一种诊断XLI的有效方法。携带FLG基因突变的XLI患者倾向于更重的临床表现。     

隐性营养不良型大疱性表皮松解症4例COL7A1基因突变分析

【摘要】 目的 分析4例隐性营养不良型大疱性表皮松解症（RDEB）患儿基因突变与临床表型情况。方法 收集4例RDEB患儿临床资料,提取患儿及其父母外周血DNA,使用先天性大疱性表皮松解症多基因芯片进行高通量测序,确定致病基因位点后,采用Sanger测序法进行双向验证。结果 4例患儿基因检测均显示COL7A1基因复合杂合突变,共8个突变位点。例1为中度泛发型RDEB,存在父源c.7828C>T和母源c.448G>A突变;例2为中度泛发型,存在父源c.3625_3635del和母源 c.2726_2728del突变;例3为局限型,存在父源突变c.682+1G>A和等位基因突变c.5532+1G>A,其父母外周血DNA未发现c.5532+1G>A突变;例4为重度泛发型,存在父源c.5196delC和母源c.500_501insAGGG突变。其中c.2726_2728del和c.5196delC突变既往未见报道。结论 4例RDEB患儿均存在COL7A1基因复合杂合突变,可能为其致病原因。其中,双等位基因移码突变携带者的表型重于双等位基因剪切位点、错义和无义、移码和氨基酸缺失及插入组成的复合杂合突变携带者表型。     

自我改善型火棉胶鱼鳞病三家系12R-脂氧合酶基因突变分析

目的:分析3个自我改善型火棉胶鱼鳞病家系基因突变情况。方法:收集3例自我改善型火棉胶鱼鳞病患者临床资料。提取患者及父母外周血DNA,使用先天性鱼鳞病多基因芯片对患者进行高通量测序,确定致病基因位点后用Sanger测序法对患者及父母DNA双向验证。结果:3例出生时均为火棉胶样儿,2~4周膜脱落后,均逐渐出现相似的轻度鱼鳞...     

9例色素异常性皮肤淀粉样变患者GPNMB基因序列分析

目的:研究色素异常性皮肤淀粉样变(ACD)患者的临床特征及GPNMB基因突变情况.方法:回顾性分析9例ACD患者的临床资料,对患者及部分患者父母进行GPNMB基因检测和序列分析,采用Mutation-Taster预测突变位点的致病性.结果:9例患者中:c.565C>T纯合突变6例,其中4例经家系验证符合常染色体隐性遗传...     

A novel homozygous mutation 371delA in TGM1 leads to a classic lamellar ichthyosis phenotype

Malformation of the cornified cell envelope (CCE) arising from mutations of the transglutaminase (TGase) 1 gene (TGM1) is the cause of some cases of lamellar ichthyosis (LI). However, genotype/phenotype correlation in TGM1 mutations has not yet been fully clarified. We report a typical case of LI caused by a novel mutation in TGM1. The patient, a 33-year-old woman, showed thick, lamellar scales on the entire body surface. Immunofluorescence labelling with anti-TGase 1 antibodies was negative in the patient's epidermis. In situ TGase activity assay detected markedly reduced TGase activity in granular layers of the patient's epidermis. Electron microscopy revealed incomplete thickening of the CCE during keratinization in the epidermis. Sequencing of the entire exons and exon-intron borders of TGM1 revealed that the patient was a homozygote for a novel deletion mutation 371delA in exon 3. This mutation leads to a frameshift resulting in a premature termination codon 43 bp downstream from the mutation site. According to the protein modelling of TGase 1, the truncated protein from this mutated allele loses the entire catalytic core domain of TGase 1. Thus, the present homozygous mutation is expected to cause total loss of TGase 1 activity, resulting in large, dark, lamellar scales on the entire body, the classic phenotype of LI, in this patient.     

板层状鱼鳞病TGM1基因突变研究

目的 探讨一个板层状鱼鳞病家系转谷氨酰胺酶1基因(TGM1)的突变.方法 提取板层状鱼鳞病患者及家族成员的基因组DNA,采用PCR扩增TGM1基因所有的外显子及其邻近的剪切点并进行双向直接测序,并对TGM1基因的同源性进行分析.结果 板层状鱼鳞病患者TGM1基因存在异常:外显子3的第504位碱基由胞嘧啶突变为胸腺嘧啶,使第142位氨基酸由精氨酸(R)转变为半胱氨酸(C),即R142C错义突变;外显子7的第1122位碱基由胞嘧啶突变为胸腺嘧啶,使348位氨基酸由精氨酸(R)突变为终止密码(R348X),导致其编码的蛋白缺失了C端的470个氨基酸.其父亲为R142C杂合子,母亲为R348X突变杂合子;R142C错义突变位于TGM1基因保守区域.结论 该板层状鱼鳞病患者存在转谷氨酰胺酶1基因的R142C错义突变和R348X无义突变.     

不伴竹节发的不典型迟发Netherton综合征一例

【摘要】 患者女,24岁,因躯干、四肢反复起环状红斑、鳞屑伴瘙痒9年就诊。皮损组织病理：角化过度伴灶性角化不全,角层内中性粒细胞聚集,角层下水疱,真皮浅中层血管周围淋巴细胞伴少量嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润。直接免疫荧光：IgG、IgM、IgA、C3均为阴性。全外显子测序SPINK5基因显示,第25号外显子发生c.2423 C＞T（p.T808I）错义变异,第31号外显子c.2965?1G＞A剪切位点变异,二者构成的复合杂合关系可能是患者罹患Netherton综合征的原因。结合临床表现及基因检测结果,诊断为Netherton综合征。     

Novel mutations of TGM1 in a child with congenital ichthyosiform erythroderma

We report novel mutations in the transglutaminase (TGase) 1 gene (TGM1) in a Japanese boy with non-bullous congenital ichthyosiform erythroderma (NBCIE). The patient showed fine, grey or light-brown scales on an erythematous skin. An in situ TGase activity assay detected markedly reduced TGase activity in the patient's epidermis. Electron microscopy revealed incomplete thickening of the cornified cell envelope during keratinization in the epidermis. Sequencing of the entire exons and exon-intron borders of TGM1 revealed that the proband was a compound heterozygote for two novel mutations, 9008delA and R388H. In lamellar ichthyosis, most previously reported TGM1 mutations have been located in the central core domain or upstream of the TGase 1 molecule. In the present NBCIE patient, the frameshift mutation 9008delA resulting in a premature termination codon at the tail of the TGase 1 peptide was in the beta-barrel 2 domain (C-terminal end domain) of the peptide, far from the active sites of the TGase 1 molecule, and the mis-sense mutation R388H was in the core domain.