类细胞膜仿生药物缓释涂层冠状动脉支架材料

背景:金属冠状动脉支架植入后发生再狭窄的概率高达20%～30%,为了降低再狭窄发生率,在863项目支持下,探索新型药物涂层支架治疗冠状动脉狭窄的可能性.目的:将约物涂层支架植入小猪冠状动脉狭窄模型,观察其安全性和有效性,以及与金属裸支架的差异性.设计、时间及地点:随机对照,动物实验于2003-11/2004-04在阜外心血管病医院完成.材料:由单体2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基氨基)乙基磷酸酯、甲基丙烯酸十八酯、甲基丙烯酸羟丙酯和甲基丙烯酸(三甲氧)硅基丙酯合成了一种新型类细胞膜涂层材料.方法:21只猪随机分为3组:裸支架组,涂层携载雷帕霉素(120 μ g,支架)组,单纯涂层支架组.将支架预装到输送系统,使用Toshiba CSⅡ型C臂成像仪造影条件下,将药物支架置入小型猪冠状动脉血管,每只猪置入2枚支架.主要观察指标:使用图像分析仪检测管腔直径,管腔面积,支架上平均内膜厚度,支架间平均内膜厚度,内膜面积,面积再狭窄百分比,损伤指数.结果:置入后28 d时,涂层携载雷帕霉素组和裸支架组相比,支架上内膜厚度、支架间内膜厚度、新生内膜面积差异均有显著性意义(P＜0.05),其中新生内膜面积涂层携载雷帕霉素组比裸支架组减少了44.87%:虽面积狭窄百分比差异无显著性意义,但P值(0.053)接近0.05;且涂层携载雷帕霉素组无再狭窄发生.结论;涂层携载雷帕霉素支架可显著抑制支架置入后血管内膜增生和再狭窄发生.     

雷帕霉素-替罗非班复合药物涂层支架的血液及组织相容性

目的:观察雷帕霉素-替罗非班复合药物涂层支架置入后再狭窄、血栓、生化指标和重要器官组织病理学变化情况,评估其血液及组织相容性。方法:实验于2005-03/11在解放军第四军医大学实验外科实验室完成。以聚合高分子材料为药物载体,采用微喷法制备雷帕霉素支架及雷帕霉素-替罗非班复合药物涂层支架。实验分组:8只小型猪按随机数字表法分为两组,复合药物组和雷帕霉素组,每组4只。复合药物组应用雷帕霉素-替罗非班复合药物涂层支架,雷帕霉素组应用雷帕霉素支架。再狭窄模型采用国际公认的小型猪冠状动脉过度扩张再狭窄模型。每只猪于冠状动脉中成功置入上述支架各2枚。术后两组小型猪服用硫酸氯吡格雷75mg/d抗血小板治疗,雷帕霉素组服用3个月,复合药物组服用1个月。实验评估:①观察术后动物行为状态。②支架置入术前、术后2,7d,4,12周分析全血细胞计数、生化指标。③麻醉后处死动物,取出支架置入段血管,行组织病理学观察,计算管腔面积丢失率。管腔面积丢失率(%)=(支架围绕面积-管腔面积)/支架围绕面积×100%。④取肺、肝、肾组织及支架血管段供血的心室壁行组织学观察。结果:8只小型猪均进入结果分析。①术后动物行为学观察:两组术前、术中及术后3个月造影时,动物心率、血压、体质量的变化差异无显著性意义,术后也无明显行为异常及饮食、排尿便异常。②血细胞计数和生化检测结果:复合药物组、雷帕霉素组术后2d白细胞计数均高于术前[分别为(13.1±2.8)×109,(7.2±2.1)×109L-1;(12.5±3.3)×109,(6.3±2.2)×109L-1],差异有显著性意义(t=3.37,3.08,P<0.05);其余各时段两组外周全血红细胞、白细胞、血小板计数差异无显著性意义(P>0.05)。γ-血清谷丙转氨酶、谷氨酰转肽酶及肌酐、尿素氮未见明显改变(P>0.05)。③血管组织病理学检测:两组血管均未见附壁血栓。复合药物组血管腔面积、新生内膜面积高于雷帕霉素组[分别为(4.96±0.35),(4.89±0.46)mm2;(1.12±0.10),(1.05±0.09)mm2],管腔面积丢失率低于雷帕霉素组[(19±9)%,(21±7)%],差异均无显著性意义(P>0.05)。④重要脏器大体形态及病理学检查:证实细胞形态结构正常,无炎性细胞浸泡、出血和坏死。结论:雷帕霉素-替罗非班复合药物涂层支架置入小型猪冠状动脉后3个月的血液相容性及组织相容性良好,并可减少术后抗血小板药物的全身用药量。     

雷帕霉素和巴曲酶复合药物涂层支架的生物相容性实验研究

目的了解雷帕霉素和巴曲酶复合药物涂层支架（rapamycin-batroxobin eluting stent,RBES）的生物相容性.方法采用微喷法制备聚合物及雷帕霉素和巴曲酶复合药物涂层支架组,聚合物及雷帕霉素涂层支架作为对照组.支架置入小型猪冠状动脉,每组8只猪,每只猪置入上述1枚支架.支架置入前、后即刻及终点时行冠状动脉造影.分析支架置入前及终点时的全血细胞计数、生化指标、血压、心率、体重、全程的行为状态;处死动物后取出支架置入段冠状动脉,行扫描电子显微镜观察及组织学观察测量;取肺、胃、小肠、大肠、肝、肾以及支架血管段供血的心室壁行组织学观察.结果两组均未发现骨髓抑制、溶血、对肝、肾功能及代谢无明显影响,两组中心率、血压、体重的变化差异无显著性,对行为状态无影响.结果所有支架置入成功.实验期（28 d）内两组中冠状动脉无狭窄,内膜面积及内膜面积与中膜面积的比率两组间无显著性差异,未见明确的炎症反应细胞.未发现肺、胃、小肠、大肠、肝、肾以及支架血管段供血的心室壁与RBES涂层支架有关的病理损害.结论RBES置入小型猪冠状动脉后28 d的血液相容性及组织相容性良好.     

雷帕霉素释放生物可降解性血管内支架预防小型猪肾动脉球囊损伤后内膜增生的实验研究

目的 究雷帕霉素释放生物可降解性血管内支架在抑制小型猪肾动脉球囊损伤后内膜增生中的作用。方法将雷帕霉素释放BES与裸BES分别植入到6只实验小型猪球囊扩张后的双侧肾动脉内，8周后处死进行病理学观察，对两种BES的内膜厚度、内膜面积、管腔面积及PCNA染色增殖指数进行比较。结果8周时所有BES在血管内展开良好，雷帕霉素释放BES内膜厚度、内膜面积明显小于裸BES，管腔面积明显大于裸BES，PCNA指数明显小于裸BES（P〈0．05）。结论BES能完成血管内支撑任务；与裸BES相比，雷帕霉素释放BES能有效抑制小型猪肾动脉球囊损伤后血管内膜增生。     

金属裸支架与国产药物洗脱支架置入冠状动脉长病变后的血管重建及生物相容性效应

目的:对比国产雷帕霉素药物洗脱支架(firebird火鸟)和金属裸支架置入冠状动脉长病变血管后的安全性、生物相容性及血管重建作用.方法:选取2005-07/2007-07抚顺矿务局总医院行支架置入治疗冠状动脉长病变(单根血管病变长度≥20mm)患者215例为观察对象.置入药物洗脱支架134例,置入金属裸支架81例.支架均由微刨医疗器械(上海)有限公司提供.置入者为本科从事冠状动脉介入治疗≥10年的副丰任医师.根据病变血管近端及远端血管直径,按1:1比例选择支架,支架长度以超过病变两端3～5 mm为准,置入术中经动脉鞘管注入肝素5 000 U,术后腹壁皮下注射低分子肝素钙0.4 mg共3 d,大部分患者使用球囊进行预扩张.冠状动脉造影定量分析支架内或支架临近血管(5 mm)管腔直径狭窄程度＞50%为血管造影再狭窄.结果:共215例患者238处靶病变完成冠状动脉造影检查随访.①术后1个月复查血常规,凝血相检查,无一例出现造血系统细胞成份、数目、形态不良改变.②随访造影显示无一例支架松脱、移位;无一例血管局部增生反应.③对影响长病变支架再狭窄因素的logistic回归分析发现,支架类型是对长病变支架内再狭窄影响最大的危险因素.④置入后6个月随访置入药物洗脱支架组再狭窄率为15.49%,置入金属裸支架组再狭窄率为47.92%,两组比较差异有显著性意义(P＜0.001),药物洗脱支架组靶病变血管重建率、置入支架后扩张的比例要明显好于金属裸支架组(P＜0.001).结论:国产雷帕霉素药物洗脱支架(firebird火鸟)在置入冠状动脉长病变后无特殊生物相容性反应,在降低再狭窄率及血管重建方面优于金属裸支架.     

雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架置入在冠状动脉病变治疗中的生物安全性:2年随访

背景：多项研究表明,雷帕霉素洗脱支架与紫杉醇洗脱支架能有效降低患者的支架内及支架所在节段的再狭窄发生率。但对比两类洗脱支架的远期疗效方面国内相关资料较少,中长期随访的研究更少。目的：观察雷帕霉素洗脱支架（FirebirdTM）与紫杉醇洗脱支架（Taxus Express2TM）在冠状动脉病变支架置入治疗中的安全性以及生物相容性。设计、时间及地点：非随机同期对照临床观察,2005-04/2008-04牡丹江医学院红旗医院心内科。对象：选择233例（共有268处病变）接受冠状动脉成形及支架置入治疗的患者,雷帕霉素洗脱支架组（雷帕霉素组）82例,紫杉醇洗脱支架组（紫杉醇组）80例和不锈钢裸支架组（裸支架组）71例。方法：所有患者采取股动脉或桡动脉途径行冠状动脉造影。采用定量计算机分析法系统测量血管内径。以标准技术分别置入裸支架及雷帕霉素洗脱支架与紫杉醇洗脱支架。出院后每2～4周定期门诊复查及电话主动跟踪随访,置入后9～12个月复查冠状动脉造影,此后每4周定期门诊复查及电话主动跟踪随访,有缺血相关症状再次复查冠状动脉造影直至随访满24个月结束。主要观察指标：①3组冠状动脉造影特征及支架置入情况。②支架与宿主的生物相容性。③住院期间和随访期间主要不良心脏事件,包括死亡、心绞痛发作、心力衰竭。④随访期间复查冠状动脉造影,冠状动脉直径减少≥50%,则视为再狭窄。结果：雷帕霉素组置入支架101枚,紫杉醇组置入支架98枚,普通组置入支架85枚。3组患者无支架脱落、移位、断裂、置入位置不良等现象,随访观察中未发现明显血小板减少、溶血、白细胞增多等。3组冠状动脉造影特征及支架置入情况比较差异无显著性意义。主要心脏不良事件、血管内再狭窄,雷帕霉素组和紫杉醇组均少于裸支架组（P〈0.05）;雷帕霉素组略少于紫杉醇组,但差异无显著性意义（P〉0.05）。结论：雷帕霉素洗脱支架与紫杉醇洗脱支架在冠状动脉病变治疗中无特殊生物相容性反应,在降低血管再狭窄发生率方面优于金属裸支架。两种药物洗脱支架疗效和安全性相当。     

Triptolide涂层支架对猪冠脉内膜增殖及血管内皮生长因子、细胞间黏附分子-1表达的影响

目的 研究雷公藤内酯醇涂层支架(triptolide eluding stent,TES)置入猪冠状动脉后对血管内膜增生、炎性因子激活、血管损伤、术后再狭窄的影响及支架的安全性.方法 12只健康小型猪随机分为3组,分别植入雷公藤内酯醇涂层支架(100μg)、雷帕霉素洗脱支架(parter)、裸金属支架(每组12枚).每只猪冠状动脉前降支、回旋支、右冠状动脉各植入一枚支架,术后给予抗血小板药物,12周后复查冠状动脉造影(QCA)分析管腔变化、组织病理、血常规、生化结果,免疫组化榆测支架处血管VEGF,ICAM-1,α-actin的变化.结果 各组支架植入顺利,12周内无死亡,血管损伤积分无差异,管腔内均无血栓形成.裸支架组支架部位血管腔面积(3.76±0.61)mm2、最小管腔内径(2.15±0.18)mm小于TES组[(5.13±0.46)mm2,(2.65±0.21)mm]和DES组[(5.01±0.54)mm2,(2.65±0.25)mm,P＜0.01];裸支架内增生内膜面积及内膜增生程度裸支架组大于TES组和乐普支架组(P＜0.05),裸支架组支架部位血管内膜VEGF,ICAM-1,α-actin表达明显强于TES和乐普支架组.支架植入前后各组动物血细胞计数和肝肾功能无明显变化.结论 雷公藤内酯醇洗脱支架能抑制血管新生内膜增殖和炎性因子的表达,在支架植入12周后能有效地预防再狭窄.     

雷帕霉素/雌二醇复合洗脱支架体外释放度及体内对猪冠状动脉内膜增殖的抑制效应

目的:目前认为雷帕霉素等药物抑制血管内皮细胞引发的血管再内皮化延迟是引起晚期支架内血栓的主要原因。将促内皮化药物雌二醇与雷帕霉素联合应用,制备复合洗脱支架,初步考察其体外释放度及体内抑制猪冠状动脉内膜增殖的效果。方法:实验于2006-05/12在复旦大学附属华山医院临床药学研究室及解放军第二军医大学附属长海医院心内科实验室完成。①考察雌二醇在10-10￣10-5mol/L剂量区间对10-8/10-7mol/L雷帕霉素抑制血管内皮细胞增殖行为的影响。②采用气体喷涂法依次喷涂2mL雷帕霉素层涂层液和1mL雌二醇层涂层液制备得到雷帕霉素/雌二醇复合洗脱支架,并用10mL体积分数为0.2的甲醇在37℃100r/min水浴振荡器中对支架进行体外释放度考察。③在猪冠状动脉球囊扩张模型中,植入雷帕霉素/雌二醇复合洗脱支架、雷帕霉素洗脱支架和裸支架,术后28d考察支架血管段新生内膜面积、内膜平均厚度及支架内皮化程度。结果:①雌二醇在剂量为10-8mol/L时对雷帕霉素的抑制作用最强,使10-8/10-7mol/L雷帕霉素对血管内皮细胞的增殖抑制率从50.33%,90.88%分别下降到18.45%,73.01%。②制备的雷帕霉素/雌二醇复合洗脱支架体外持续释放1个月,30d时雷帕霉素和雌激素的释放百分数分别为41%和97%。③植入小型猪冠状动脉28d后,雷帕霉素/雌二醇复合洗脱支架和雷帕霉素洗脱支架的内膜面积和平均厚度均较裸支架明显减少,而两组比较无明显差异;复合洗脱支架再内皮化程度明显优于雷帕霉素洗脱支架。结论:雷帕霉素/雌二醇复合洗脱支架有改善雷帕霉素洗脱支架内皮化延迟的临床前景。     

冠状动脉支架表面涂层材料对置入效果的影响

目的:阐述冠状动脉内支架的临床应用进展,并探讨冠状动脉支架的表面涂层材料对置入后支架内血栓形成和再狭窄的影响.方法:作者以"冠脉内支架,表面涂层,血栓,再狭窄"为检索词,在中国期刊全文数据库(CNKI:2002/2008)及Medline数据库(PubMed:1974/2006)中,采用电子检索的方式进行文献检索.排除Meta分析及重复性研究,共检索到25篇文献,从冠状动脉内支架置入治疗进展,不同表面涂层材料及其对支架内血栓形成和再狭窄的影响等方面进行探讨.结果:冠状动脉内药物洗脱支架置入是治疗冠心病的常用方法,效果明显,并发症很少.冠状动脉内支架表面涂层材料有雷帕霉素、紫杉醇、肝素、二烯丙基三硫化物、地塞米松以及不可降解的聚合物等,均能促进内皮细胞修复,抑制平滑肌细胞增殖,防治支架内血栓形成和再狭窄,保持支架的通畅.由于残留的涂层材料刺激平滑肌细胞增殖,近年使用的可降解的聚合物涂层能进一步提高支架的通畅率.如肝素化聚氨酯涂层、聚乳酸聚羟基乙酸共聚物雷帕霉素涂层和聚砜-聚氧化乙酸共聚物雷帕霉素涂层具有良好的组织相容性,抑制内膜增生,改善再狭窄,有望成为新的冠状动脉内支架涂层材料.结论:冠状动脉内药物洗脱支架置入和阿司匹林、氯吡格雷联合应用是冠状动脉血运重建的良好方法,随着涂层材料的不断更新,支架的通畅率将得到进一步提高.     

冠状动脉支架涂层材料对置入后发生血管再狭窄的影响

目的:了解抗增殖作用药物涂层支架的种类和特点及其在临床应用中的有效性和亟待解决的问题.方法:作者以"冠状动脉内支架;心血管疾病;细胞增生;药物涂层;再狭窄"为检索词,在中国期刊全文数据库中,采用电子检索的方式进行文献检索.纳入与抗增殖作用药物涂层支架预防血管再狭窄有关的文章.排除Meta分析及重复性研究,共入选16篇文献.结果:经皮冠状动脉腔内成形和支架置入后的最突出问题是血管再狭窄.血栓、炎症和平滑肌增生是支架内再狭窄的3个重要阶段,其中血管内膜增生是再狭窄的最主要机制.目前最常用的抗增生药物为紫杉醇和雷帕霉素及其衍生物.雷帕霉素通过抑制内膜、平滑肌细胞等增生抑制血管内再狭窄发生发展,而紫杉醇通过促进内皮细胞和平滑肌细胞等凋亡抑制血管内再狭窄发生发展.结论:抗增殖药物涂层支架已成为当前最有希望降低再狭窄发生率的手段,但是血管再狭窄是一个多因素的复杂问题,药物涂层支架的研究和应用还处于探索阶段,正确地评价药物涂层支架将有赖于大样本的临床科学试验.