普纳替尼相关心血管毒性的研究进展

普纳替尼(ponatinib)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI), 用于慢性髓性白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的二线治疗。该药是针对ABL-T315I突变的BCR-ABL蛋白激酶抑制剂, 对于接受多次治疗或对第一和第二代TKI耐药的患者, 通常有效。然而普纳替尼心血管毒性常见且严重, 可导致动脉闭塞事件、高血压、心肌梗死等心血管不良事件, 发生机制可能与诱导血小板功能障碍、血管内皮功能障碍和心肌细胞损伤等有关。普纳替尼治疗中一旦发生心血管不良事件, 临床通常采取减量或停药措施, 但可能影响患者肿瘤治疗的效果。可考虑依据ABCDE法制定干预措施以降低普纳替尼心血管毒性的风险。     

关注药物性肝损伤研究的热点问题

大部分出现药物性肝损伤(DILI)的患者预后良好, 但有11%～17%的患者会发生慢性化, 6%～10%可出现急性肝衰竭, 甚至死亡或需要进行肝移植。2019年我国DILI发生率为23.8/10万人年, 远高于西方国家, 因此对DILI的研究不容忽视。本文对近年来DILI领域的热点问题进行了总结, 主要包括DILI新型诊断标志物、DILI遗传易感性、特异质型DILI体内外模型、慢性DILI的诊断、DILI治疗方案、DILI预后模型、免疫检查点抑制剂导致肝损伤等, 旨在为临床工作者进一步深入研究提供参考。     

埃克替尼相关局灶增生型IgA肾病和急性肾小管损伤

1例68岁男性肺腺癌患者接受埃克替尼125 mg口服、3次/d和康莱特软胶囊2.7 g口服、4次/d治疗。用药前血清肌酐(Scr)91 μmol/L。用药29 d后患者出现泡沫尿、乏力、胸闷、食欲下降、颈部及胸前皮肤出现红色皮疹等, 未予干预, 共用药76 d。实验室检查示Scr 167 μmol/L, 免疫球蛋白A(IgA)4 090 mg/L, 尿蛋白2 g/L, 24 h尿蛋白2.61 g, 尿红细胞6.8个/高倍视野, 尿α微球蛋白66.9 mg/L。病理检查结果示局灶增生型IgA肾病和急性肾小管损伤, 考虑由埃克替尼引起可能性大。嘱患者低蛋白饮食并予对症治疗, 80 d后, 患者Scr 189 μmol/L、尿蛋白2 g/L。此后患者失访。     

信迪利单抗注射液致重度肝损伤

1例75岁男性患者因肺癌给予信迪利单抗注射液200 mg静脉滴注、第1天, 21 d为1个治疗周期。第5个周期用药3 d后, 患者出现下肢浮肿、全身皮肤黄染。实验室检查:丙氨酸转氨酶(ALT)914 U/L, 天冬氨酸转氨酶(AST)622 U/L, 碱性磷酸酶(ALP)385 U/L, 总胆红素(TBil)152.6 μmo1/L, 直接胆红素(DBil)87.9 μmol/L, 间接胆红素(IBil)64.7 μmol/L, 总胆汁酸(TBA)25.8 μmol/L。经实验室与辅助检查排除其他原因导致的肝损伤, 诊断为药物性肝损伤, 考虑与信迪利单抗有关。先后给予还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁及熊去氧胆酸等治疗, 患者下肢浮肿、全身皮肤黄染症状逐渐消退。25 d后复查ALT 33 U/L, AST 33 U/L, ALP 92 U/L, TBil 18.2 μmol/L, DBil 5.2 μmol/L, IBil 13.0 μmol/L, TBA 7.4 μmol/L。     

基于美国FDA不良事件报告系统数据库的布格替尼风险信号挖掘

目的挖掘布格替尼不良事件(AE)风险信号, 为该药临床安全使用提供参考。方法检索FDA不良事件报告系统数据库, 收集2017年4月1日至2022年3月31日以布格替尼为主要怀疑药物的AE报告。采用国际医学用语词典24.0版的首选术语(PT)和系统器官分类(SOC)对AE进行标准化和分类, 采用报告比值比(ROR)法和比例报告比值比(PRR)法进行布格替尼AE风险信号挖掘, 报告数≥3、ROR≥2且ROR的95%置信区间(CI)下限>1或报告数≥3、PRR≥2且χ2>4的AE定义为阳性信号, 对得到的阳性PT信号进行描述性分析。结果纳入分析的AE报告为1 564例, 涉及672个PT, 采用ROR法和PRR法分析, 获得52个阳性PT, 涉及16个SOC。报告数排在前10位的PT为疲劳、腹泻、恶心、咳嗽、血肌酸磷酸激酶异常、呼吸困难、头痛、皮疹、呕吐和高血压, 均为说明书中常见AE;信号强度排在前10位的PT是垂体梗死、放射性坏死、淀粉酶升高、食管静脉曲张、早饱、脂肪酶升高、血肌酸磷酸激酶异常、肺毒性、活化部分凝血活酶时间延长和光敏反应, 其中排在第1、2、4、5、8、10位...     

苯甲酸阿格列汀致肝损伤

1例57岁男性2型糖尿病患者口服苯甲酸阿格列汀25 mg、1次/d, 用药前肝功能正常。服用阿格列汀25 d后, 患者出现皮肤黄染、乏力。实验室检查示总胆红素(TBil)65 μmol/L, 丙氨酸转氨酶(ALT)2 856 U/L, 天冬氨酸转氨酶(AST)1 028 U/L, 碱性磷酸酶(ALP)124 U/L。排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病和梗阻性黄疸后, 考虑为苯甲酸阿格列汀导致的肝损伤。停用该药并给予保肝治疗。17 d后, 患者上述症状消失, 实验室检查示TBil 17 μmol/L, ALT 112 U/L, AST 30 U/L, ALP 76 U/L。     

不同性别患者药物性肝损伤临床特征差异研究

目的探讨药物性肝损伤(DILI)临床特征在不同性别患者中的差异。方法通过医院电子病历系统, 收集2005年1月至2021年1月因DILI入住首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心DILI患者的临床资料, 包括性别、年龄、体重指数、基础疾病、用药情况、入院后首次实验室检查结果、DILI临床表现和类型等, 进行回顾性分析。根据性别将患者分为2组, 比较不同性别患者DILI的临床特征。采用Cox回归方法分析DILI患者出现死亡/肝移植的影响因素。结果纳入分析的DILI患者共616例, 男性139例(22.6%), 女性477例(77.4%);中位年龄56(47, 64)岁, 范围18～80岁;致肝损伤药物为中药和/或保健品者345例(56.0%), 西药者148例(24.0%), 中药和/或保健品+西药者123例(20.0%);42例(6.8%)出现死亡/肝移植, 其中肝移植3例, 以肝病为直接死因者19例, 死因与肝病无关者20例。与女性相比, 男性患者尿色加深和腹胀发生率、重度肝损伤发生率和死亡/肝移植发生率均较高[71.9%(100/139)比60.0%(286/477), P=0.01...     

酪氨酸激酶抑制剂相关肺损伤临床特征分析

目的探讨酪氨酸激酶抑制剂(TKI)相关肺损伤的临床特征。方法检索医院信息系统, 收集2014年8月至2019年5月在广州医科大学附属第一医院接受TKI治疗并发生肺损伤患者的电子病历进行回顾性分析。从病历中提取的数据包括患者性别、年龄、原发疾病、临床表现、TKI用药情况、出现肺损伤时间、实验室和影像学检查结果、治疗和转归等。结果纳入本研究的患者共20例, 男性10例, 女性10例;年龄32～75岁, 中位年龄60岁;原发疾病为肺腺癌者16例、慢性粒细胞白血病3例、小肠间质细胞瘤1例;6例有吸烟史;临床表现为咳嗽者19例, 活动后气促17例, 咳痰12例, 胸痛和发热各5例, 乏力1例;13例出现低氧血症。应用表皮生长因子受体TKI者17例, 应用伊马替尼者3例;出现肺损伤的时间为用药后2 d～2年, 中位时间1个月。实验室检查示15例患者C反应蛋白水平升高, 11例涎液化糖链抗原水平升高, 11例降钙素原水平升高, 10例红细胞沉降率升高, 6例乳酸脱氢酶水平升高;13例氧分压降低, 11例血氧饱和度降低, 7例二氧化碳分压降低, 5例二氧化碳分压升高;20例患者均行胸部CT检查, 18...     

安罗替尼致心力衰竭

1例66岁女性左肺浸润性腺癌患者接受安罗替尼12 mg口服、1次/d, 服用2周, 停用1周, 3周为1个周期。规律用药14个月后患者出现心慌、胸闷, 实验室检查示氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)1 698 ng/L, 超声心动图示心尖运动减弱, 左心室舒张功能不全, 考虑为心力衰竭, 怀疑与安罗替尼有关, 停用该药并予对症治疗。8 d后患者上述症状减轻, NT-proBNP 485 ng/L。因病情需要, 患者遵医嘱再次按原剂量口服安罗替尼。3个月后上述症状复现, 并突发心室颤动, 考虑患者的心力衰竭为安罗替尼所致。再次停用安罗替尼, 给予利尿、改善心功能、营养心肌、补钾等治疗11 d后, 病情明显好转。此后患者未再服用安罗替尼。     

安罗替尼致间质性肺水肿

1例57岁男性患者因肺腺癌根治术辅助化疗后出现脑转移接受安罗替尼12 mg口服、1次/d(用药2周、停用1周)+替莫唑胺150 mg口服、1次/d(用药3周、停用1周)联合抗肿瘤治疗。治疗5个月后, 患者出现咳嗽、胸闷、劳力性呼吸困难等症状, 且进行性加重。实验室检查、心电图、心脏超声检查等未见明显异常, 胸部CT检查示两肺出现间质性肺水肿, 考虑与安罗替尼有关。停用安罗替尼与替莫唑胺, 给予糖皮质激素和对症治疗。5 d后, 患者胸闷、咳嗽等症状缓解, 换用贝伐珠单抗联合替莫唑胺抗肿瘤治疗, 未出现不适。1个月后复查胸部CT, 两肺间质性水肿较前吸收。     

第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂相关心脏毒性研究进展

奥希替尼(osimertinib)、阿美替尼(almonertinib)和伏美替尼(furmonertinib)等第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是EGFR基因突变晚期非小细胞肺癌的重要治疗手段, 其心脏毒性不容忽视。目前发现的该类药物的心脏毒性以校正的QT间期延长为主, 其次可见左心室射血分数下降和心力衰竭。这些心脏毒性症状可单独出现, 也可同时发生。第三代EGFR-TKI心脏毒性的相关机制尚不明确, 可能与抑制人表皮生长因子受体-2(HER-2)信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt通路、hERG钾通道(即由hERG基因编码的钾离子通道)、电压门控钠离子通道(Nav1.5)和L型钙离子通道等相关。临床需谨慎应用第三代EGFR-TKI, 提前识别心脏毒性高风险人群并做好治疗药物监测。     

免疫检查点抑制剂相关肝损伤临床特征的回顾性分析

目的探讨免疫检查点抑制剂(ICI)导致免疫相关肝损伤(IMLI)患者的临床表现、治疗和转归。方法收集2018年1月至2022年11月青岛大学附属医院肿瘤内科住院的ICI导致IMLI患者, 对其基本情况、肿瘤治疗情况、IMLI临床表现、治疗及转归进行描述性统计分析。结果共29例患者纳入分析, 男性17例(58.6%), 女性12例(41.4%), 中位年龄65岁;从使用ICI至发生肝损伤的中位治疗周期为3个, 中位时间为78 d。48.3%(14/29)的IMLI患者无明显症状, 51.7%(15/29)的有食欲下降、恶心、腹胀、乏力、发热和黄疸等症状, 13例(44.8%)同时伴有其他系统免疫相关不良事件。29例IMLI的临床分型为肝细胞型18例(62.1%), 胆汁淤积型4例(13.8%), 混合型7例(24.1%)。按美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准(CTCAE)分级, 严重(≥3级)病例占86.2%(25/29);按我国《药物性肝损伤诊治指南》(DILI指南)分级, 严重(≥2级)病例占34.5%(10/29)。29例患者在发生IMLI后均暂停ICI治疗, 28例使用了糖皮...     

安神补脑液致肝损伤2例

2例患者(例1女, 49岁;例2女, 51岁)均因睡眠不佳自行口服安神补脑液10 ml、2次/d。2例患者均无合并用药。例1和例2分别在服用安神补脑液7和10 d后出现乏力、纳差, 实验室检查示丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)分别为1 147、1 271、215 U/L和805、333、227 U/L。停用安神补脑液并予保肝治疗7 d后, 2例患者乏力、纳差等症状得到改善, ALT、AST、ALP分别降至222、396、122 U/L和85、23、129 U/L。例1再次服用安神补脑液, 2 d后出现上腹部不适伴呕吐, ALT 409 U/L、AST 339 U/L;停用该药并给予保肝治疗近4个月后, ALT 32 U/L、AST 22 U/L, ALP 89 U/L。例2未再服用该药, 出院138天复查, ALT 39 U/L、AST 28 U/L、ALP 130 U/L。     

胃刻宁片致急性肝损伤

1例58岁男性患者因胃溃疡自行口服胃刻宁片1.24 g、3次/d, 同期未合并服用其他药物。1个月后患者出现腹胀、巩膜黄染、尿液发黄和乏力等症状, 实验室检查示丙氨酸转氨酶(ALT)1 272 U/L, 天冬氨酸转氨酶(AST)507 U/L, 总胆红素(TBil)59 μmol/L, 直接胆红素(DBil)34 μmol/L。考虑为胃刻宁片导致的急性肝损伤。停用该药, 予以保肝、利胆、降酶等治疗。10 d后, 患者上述症状消失, 肝功能检查示ALT 163 U/L、AST 43 U/L、TBil 23 μmol/L、DBil 17 μmol/L;1个月后, 患者肝功能检查示ALT 31 U/L、AST 24 U/L、TBil 14 μmol/L、DBil 6 μmol/L。考虑患者的肝损伤可能与胃刻宁片所含的白屈菜有关。     

司美格鲁肽注射液致重度肝损伤

1例25岁女性因减重自行皮下注射司美格鲁肽注射液(司美格鲁肽)0.5 mg, 用药后出现恶心、呕吐等症状, 未予重视;第2周再次皮下注射司美格鲁肽1 mg, 恶心、呕吐等症状加重, 继而出现胃痛、胃胀, 不能缓解。实验室检查示丙氨酸转氨酶(ALT)1 687 U/L, 天冬氨酸转氨酶(AST)809 U/L, 碱性磷酸酶(ALP)167 U/L, 总胆汁酸(TBA)178.8 μmol/L, 总胆红素(TBil)106.3 μmol/L、直接胆红素(DBil)64.0 μmol/L, 间接胆红素(IBil)42.3 μmol/L。排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、梗阻性黄疸, 以及并用药物等原因后, 考虑为司美格鲁肽引起的急性肝损伤, 给予保肝治疗。因治疗效果不佳, 给予人工肝治疗1次, 其后继续予保肝治疗。治疗第17天, 实验室检查示ALT 579 U/L, AST 583 U/L, ALP 180 U/L, TBA 231.8 μmol/L, TBil 344.8 μmol/L、DBil 233.8 μmol/L、IBil 111.0 μmol/L。治疗6个月余患者肝功能恢复正常, ...     

替雷利珠单抗致肝损伤和糖尿病酮症酸中毒

1例63岁女性食管癌患者, 既往无慢性肝病和糖尿病史, 手术后接受替雷利珠单抗200 mg静脉滴注、1次/21 d单药治疗。替雷利珠单抗第4个周期治疗后39 d发现肝功能异常, 丙氨酸转氨酶494 U/L, 天冬氨酸转氨酶442 U/L, 碱性磷酸酶1 161 U/L, 总胆红素21.4 μmol/L。停用替雷利珠单抗。经肝脏病理学检查及相关实验室检查排除其他原因导致的肝损伤, 考虑其与替雷利珠单抗有关。给予甲泼尼龙(32 mg/d口服)及保肝治疗后, 患者肝功能逐渐好转。甲泼尼龙治疗2周后, 减量至16 mg/d, 减量2周后发现患者空腹血糖升高至19.4 mmol/L。甲泼尼龙减量至8 mg/d, 2 d后血糖升至33.7 mmol/L, 血乳酸3.66 mmol/L, 尿酮(++++), 诊断为糖尿病酮症酸中毒, 停用甲泼尼龙。实验室检查示空腹和餐后血胰岛素和C肽水平明显降低, 提示胰岛功能损伤, 考虑为替雷利珠单抗所致的1型糖尿病。经补充胰岛素、纠正酸中毒等治疗后患者肝功能好转。8个月后随访, 患者肝功能恢复正常, 但需长期依赖胰岛素控制血糖。     

沙利度胺及其类似物相关肝损伤文献病例分析

目的了解沙利度胺及其类似物相关肝损伤的临床特征。方法检索国内外相关数据库(截至2022年8月31日), 收集沙利度胺及其类似物来那度胺、泊马度胺相关肝损伤的病例报告类文献, 记录患者性别、年龄、原发病、用药情况、肝损伤发生情况(发生时间、临床表现、肝功能状况、肝损伤分型等)以及处置和转归情况, 进行描述性统计分析。结果纳入分析的患者共18例, 男性11例, 女性7例;年龄36～93岁, 平均60岁;原发病为多发性骨髓瘤者16例, 浆细胞白血病和骨髓增生异常综合征各1例;应用沙利度胺者9例, 来那度胺6例, 泊马度胺3例;开始用药至发生肝损伤的时间为4～232 d, ≤60 d者15例;肝细胞损伤型9例, 胆汁淤积型7例, 因缺少数据未判定分型2例。18例患者均有不同程度肝功能异常, 主要为丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高(16例)、总胆红素升高(14例)、碱性磷酸酶升高(12例);15例有临床表现记录, 主要为黄疸(13例)、乏力(7例)和恶心(4例)。诊断肝损伤后18例患者均停用沙利度胺或其类似物, 其中4例予对症支持治疗;13例停药后7～28 d肝功能好转或恢复正常, 5例死亡(2...     

吉非替尼致皮疹和肾病综合征

1例65岁男性患者肺腺癌Ⅳa期患者既往有镜下血尿10余年, 尿潜血波动在(+～++)。因肿瘤靶点基因检测示表皮生长因子受体L858R突变(+), 接受吉非替尼250 mg口服、1次/d治疗。治疗前实验室检查示血清白蛋白(ALB)37.2 g/L, 血清肌酐(Scr)73 μmol/L, 尿潜血(++)。治疗2 d后患者全身出现皮疹、大量泡沫尿、双下肢重度浮肿。2周后实验室检查示尿潜血(++++), 尿蛋白(++++), ALB 28.3 g/L, Scr 111 μmol/L。Scr峰值达135 μmol/L, ALB最低21.5 g/L。考虑为吉非替尼所致的药疹和肾病综合征, 停用吉非替尼, 给予对症治疗。3 d后皮疹和水肿逐渐消退, 抗肿瘤药物改用奥希替尼。肾脏病理学检查诊断为IgA肾病, 考虑吉非替尼在原发性IgA肾病的基础上导致肾病综合征。17 d后患者皮疹完全消退, 水肿明显好转。8个月后随访, ALB 37.9 g/L, Scr 130 μmol/L, 尿蛋白(++), 肾损伤仍未完全恢复。     

原发肝外肿瘤患者PD-1/PD-L1抑制剂相关肝损伤的发生情况及影响因素分析

目的探讨原发肝外肿瘤患者程序性细胞死亡1受体(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抑制剂相关肝损伤的发生情况及其影响因素。方法收集2021年1—7月在复旦大学附属中山医院接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的原发肝外肿瘤患者电子病历进行回顾性分析, 筛选出发生PD-1/PD-L1抑制剂相关肝损伤者, 统计分析肝损伤的发生时间、临床类型和严重程度等。根据是否发生肝损伤将患者分为肝损伤组与无肝损伤组, 比较2组患者年龄、性别、原发肿瘤类型、合并疾病、有无肝转移、PD-1/PD-L1抑制剂治疗方案、联合用药和基线肝肾功能等临床特征, 应用多因素logistic回归方法分析肝损伤发生的影响因素, 计算比值比(OR)及其95%置信区间(CI)。结果纳入分析的患者共386例, 其中29例发生PD-1/PD-L1抑制剂相关肝损伤, 发生率为7.5%。29例患者中, 男性25例, 女性4例;年龄19～90岁;使用信迪利单抗者7例, 纳武利尤单抗、特瑞普利单抗各5例, 帕博利珠单抗4例, 替雷利珠单抗、阿替利珠单抗各3例, 卡瑞利珠单抗、度伐利尤单抗各1例;开始用药至发生肝损伤的中位时间为44(...     

左炔诺孕酮分散片致慢性乙型肝炎患者急性肝损伤

1例37岁慢性乙型肝炎女性患者因月经紊乱自行口服左炔诺孕酮分散片(1.5 mg/d, 每个月连续口服21 d、停药7 d)治疗。3个月后相继出现恶心、呕吐、纳差和黄疸, 实验室检查示丙氨酸转氨酶93 U/L, 天冬氨酸转氨酶68 U/L, γ-谷氨酰转移酶100 U/L, 总胆红素206.1 μmol/L, 直接胆红素138.9 μmol/L。经实验室检查排除慢性乙型肝炎再活动和其他嗜肝病毒感染后, 考虑肝损伤与左炔诺孕酮有关。停用左炔诺孕酮, 给予保肝及对症治疗后症状逐渐消失, 2个月后肝功能恢复正常。肝穿刺病理学检查结果支持慢性乙型肝炎合并急性药物性肝损伤的诊断。