肝细胞癌的全基因组关联研究进展

目的 肝细胞癌(HCC)是一种十分常见的恶性肿瘤.作为一种复杂性疾病,环境因素和遗传因素共同影响着HCC的发生、发展.全基因组关联研究(GWAS)凭借高通量技术的日益成熟和对单核苷酸多态性(SNPs)的深入认识,已经成为发现复杂性疾病和特定遗传性状易感位点最重要的有效手段.HCC的GWAS为该疾病的病因预防、临床诊断和个性化治疗等领域提供了重要的线索.本文就近年来GWAS在HCC相关遗传易感位点研究中的进展做一综述.     

全基因组关联研究在冠心病中的研究进展

目前认为冠心病( CAD)是一种由多因素交互作用的慢性复杂性疾病,是危害人类健康的重大疾病之一,对CAD遗传机制的研究一直备受关注。近些年,全基因组关联研究( GWAS)的引入使CAD易感基因的研究更加快速、可靠,世界各地的医学研究者应用此研究策略已成功发现了多个CAD遗传易感基因或易感位点。现就近些年 GWAS 的进展、面临的挑战及其发展趋势进行阐述。     

类风湿关节炎易感基因的全基因组关联分析研究进展

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种炎性侵润关节及其周围结缔组织的系统性自身免疫疾病,也是一种具有复杂遗传模式的多基因遗传病。环境因素和遗传因素共同影响RA的发生、发展。它的易感基因研究给临床的诊断、治疗提供了理论基础。新兴的全基因组关联分析作为寻找易感基因的高通量技术,是发现多基因遗传性疾病包括RA易感基因的强大工具。它不仅能够验证已有的易感基因位点,还能够发现新的候选易感位点。近5年来,用全基因组关联分析研究易感基因取得了很多新的进展,为探明RA的发病机制和治疗RA提供了新的契机。本文就近年来全基因组关联分析技术研究RA易感基因的进展做一综述。     

全基因组关联在研究疟原虫耐药基因中的应用

疟原虫多重耐药性的出现以及日趋扩散的耐药形势成为在疟疾防治工作中的最大挑战。新近发展起来的全基因组关联研究（Genome-wide association studies,GWAS）已经广泛应用于多种复杂疾病或性状易感基因分析的工作中。GWAS提供了一种高通量的在全基因组范围内筛选疟原虫耐药基因的强有力的工具,能够进一步明确耐药机制并指导合理用药。本文对GWAS在疟原虫耐药基因分析中的应用进行初步探讨,以期为疟原虫耐药性基因的研究提供参考。     

基于潜变量构建高维单核苷酸多态性基因关联模型

在后基因组时代,单核苷酸多态性(single-nu-cleotide polymorphisms,SNPs)研究已成为生物医学许多研究领域的焦点.随着基因分型技术的发展与成熟,基于大规模SNPs基因分型数据的全基因组关联(genome-wide association,GWA)分析成为多基因复杂疾病遗传易感性和基因定位研究的主要方法.     

FOXE1基因单核苷酸多态性与甲状腺癌易感性研究进展

甲状腺癌(thyroid carcinoma,TC)目前在全世界范围内处于高发阶段,引起甲状腺癌易感因素也是纷繁复杂。近年来在分子遗传学上,通过全基因组关联研究(GWAS)已经筛选出许多甲状腺癌的患病基因。其中,FOXE1基因rs965513、rs1867277两个SNPs位点与甲状腺癌发病密切相关,且FOXE1基因rs965513在欧洲高加索人种中处于第一风险位点,而FOXE1基因rs1867277则在欧洲高加索人种中处于次要风险位点,但FOXE1基因rs965513、rs1867277两个SNPs位点对我国汉族人群患TC易感程度多大、分布频率怎样,还需继续研究探索。本文主要介绍FOXE1基因单核苷酸多态性(SNP)与甲状腺癌易感性最新研究进展。     

单核苷酸多态性在复杂性状疾病易感基因研究中的应用

大多数常见病都是一些复杂性状的遗传病,致病机制是由多个遗传易感基因与环境因素相互作用所致.目前认为一些常见的遗传变异,主要是指单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)与复杂性状疾病的易感有关.本文在以下几个方面对SNPs与复杂性状疾病易感基因研究的策略和方法学问题作了较为详细的综述:(1)SNP特点及其有关网上资源;(2)对直接测序法、单碱基延伸法、TaqMan法、基于实时动态荧光(动力学)PCR的等位基因特异扩增法,变性高效液相色谱(DHPLC)法和OLA/PCR 的SNPs基因分型方法的原理、通量和优缺点进行了比较;(3)SNPs与复杂性状疾病易感基因关联研究的策略.     

肥胖的全基因组关联研究

肥胖是2 型糖尿病和某些癌症的重要危险因子, 同时也是影响世界范围内公众健康的重要负担。作为一种传统的复杂疾病, 肥胖症被认为是基因与环境交互作用的产物。然而上述两个因素中哪一个对肥胖的产生发挥更大的作用尚存争议。近年来, 通过全基因组关联分析(GWAS) 发现了一些影响肥胖进展的基因位点。GWAS 研究对探寻基因变异在复杂疾病中的潜在作用发挥日益重要的作用。为进一步了解遗传因素导致肥胖的风险, 笔者回顾并收集Pubmed 上近期有关GWAS 研究报道的基因, 总结已发表的关于GWAS 的研究论文, 共找出与人类肥胖患病风险强相关的49 个候选基因。尽管该发现与当前的研究存在相似性, 但这一研究领域的许多单核苷酸多态性(SNPs) 的详细信息和潜在机制尚未阐明。因此, 有必要对人类肥胖症患病风险进行更为深入的研究。     

全基因组关联研究鉴定ANKRD7与CYTL1为饮酒行为新的风险基因

背景 酒精依赖 (AD) 是一种饮酒控制障碍的复杂疾病,由遗传和环境因素共同决定。新近发展的全基因组关联研究 (GWAS) 是鉴定复杂疾病易感基因的强效工具,然而目前只有少数几个酒精依赖的 GWAS研究报道,且报道结果不一致。本研究采用GWAS技术鉴定与酒精相关的表型的基因位点。 方法 初始研究采用 Affymetrix 500 K 单核苷酸多态性（SNP）芯片对904个无血缘关系白种人进行规律性饮酒和酒精消费等行为的全基因组关联分析。然后,根据GWAS的初步结果在3个独立样本进行重复验证,重复样本分别为593 个核心家庭组成的1972个 白种人,761 个无血缘关系的白种人和 2,955 个无血缘关系的中国汉族人。 结果 在全基因组显著性水平发现几个基因与规律性饮酒显著关联,其中 ANKRD7基因最为显著,该基因与酒精消费为建议性关联。此外,ANKRD7 和CYTL1基因的单体型与规律性饮酒行为也明显关联,如 ANKRD7 基因中的单体型块rs6466686-rs4295599-rs12531086（P = 6.51E-08)。ANKRD7 基因rs4295599 位点在酒精消费中的关联作用在白种人群核心家庭及中国人群独立样本中得到重复验证,CYTL1基因rs16836497位点在无血缘关系的 白种人群中得到重复验证。Meta-analyses进一步支持 ANKRD7 或 CYTL1 基因和酒精消费之间的显著关联。 结论 研究表明ANKRD7 和 CYTL1 基因可能在酒精依赖风险差异中发挥重要作用。     

全基因组关联分析对银屑病遗传学研究的启示

银屑病是一种常见的免疫异常性增殖性皮肤病.临床特征为皮肤表面履盖大量厚实的鳞屑性斑片.虽然已有大量家族性研究资料表明银屑病的发病存在着遗传因素,但是该病的遗传模式至今尚不清楚.大量研究表明:复杂性疾病的遗传学研究除了MHC的一些位点的相关结果比较恒定外,绝大多数的研究结果变异较大.全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)是一种对全基因组范围内的常见遗传变异(单核苷酸多态性和拷贝数变异)进行总体关联分析的方法,在全基因组范围内进行整体研究,能够一次性对疾病进行轮廓性概览,适用于包括银屑病在内的复杂疾病的研究.运用全基因组关联分析对银屑病进行的三个研究,刊登在今年2月的<自然-遗传学>杂志,结果发现了几个银屑病的遗传学易感位点,提示在免疫学和其它领域的几个信号通路可能参与了该病的发病机制.无论是以往的关联研究还是现在的全基因组关联分析研究,均提示银屑病与涉及人类免疫性疾病的免疫反应的MHC位点(如HLA-Cw6和其他MHC变异位点)紧密相关.还有两个与银屑病高度相关的与炎症反应密切关联的非MHC基因(IL-12B和IL23R),也在银屑病的发病机制中起着重要作用.最近运用抗IL-12p40的生物制剂有效治疗银屑病的临床试验,进一步证实了IL-12/23在银屑病病理生理过程中关键作用.在中国人群中进行了银屑病易感基因的GWAS研究发现:位于1q21上的晚期角质化包膜(late cornified envelope,LCE)基因簇中LCE3A和LCE3D的区域异常与银屑病显著性相关.与此同时,国际上另一个研究小组对西班牙、荷兰、意大利和美国人群中进行的银屑病易感基因的GWAS研究发现,LCE基因簇中LCE3B和LCE3C区域的缺失与银屑病显著性相关.这些相互独立的研究有力地证实LCE基因参与银屑病的发病.到目前为止,虽然已经有了一些针对某些基因的有效靶向治疗手段,但是将诸如LCE等基因用于未来的靶向性治疗,可能更有意义.对LCE基因认识的不断深化,不仅有利于对新的药物靶位的确定,而且对治疗的个体化也有着十分重要的意义.为了阐明银屑病的内在发病机制,未来我们亟需对更大样本的研究,以及其他易感基因位点的鉴定及其下游的功能研究;同时可以预见,利用全基因组关联分析发现的银屑病的易感基因以及其后续的深入研究,将对阐明银屑病发病机制、疾病预警、临床诊断及新药开发起到决定性的作用.     

原发性痛风和高尿酸血症相关基因研究现状

目的:现有研究显示,原发性痛风和高尿酸血症是一类多基因遗传性疾病,是遗传因素和环境因素共同作用的结果。但目前对痛风和高尿酸血症的遗传易感性研究尚不完善,还不能预测哪些人群易患痛风和高尿酸血症。全基因组关联分析(Genome-wide association study,GWAS)是近年来发展起来的用于识别、鉴定复杂性疾病致病易感基因的手段,通过对病人和正常对照人群的筛查,结合计算机技术和统计分析手段,可从整个基因组变异来识别、鉴定微效基因及其与相关疾病的相互作用。笔者对近几年发现的尿酸相关基因进行总结分类,为进一步认识痛风和高尿酸血症的分子机制提供依据,为进一步深入研究痛风和高尿酸血症的病因提供有益参考。     

9p21染色体单核苷酸多态性与冠心病相关性的研究进展

冠心病是全世界范围内导致死亡的疾病,全基因组关联研究(GWAS)发现了许多与冠心病相关的易感基因位点。本文综述9p21染色体单核苷酸多态性(SNP)和冠心病的关系,9p21风险基因的表达不仅增加冠心病的发病率,同时提高心肌梗死的发病率,并与早发冠心病和再发心肌梗死相关联,但目前基因造成冠心病高发的具体作用途径仍不清楚。     

单核苷酸多态性与复杂性状疾病

单核苷酸多态性(SNPs)是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异而引起的DNA序列多态性,频率大于1%.SNPs在人类基因组中广泛存在,并通常以二等位基因的形式出现,便于进行大规模和高通量分析,因此是继限制性酶切长度多态性(RFLP)和微卫星之后的第三代遗传标记.SNPs在生物学诸多领域具有广阔的应用前景.本文简要叙述了SNPs与复杂性状疾病(如肿瘤、高血压、糖尿病等)的关系,以及SNPs在复杂性状疾病的致病基因定位、发病机制的阐明、个体化用药和药物设计等领域的应用.     

中国科学家发现白癜风易感基因

由安徽医科大学张学军教授领衔的研究团队历时5年，运用全基因组关联分析研究（GWAS）成功发现了白癜风易感基因，首次在国际上明确白癜风是自身免疫性疾病，为最终征服白癜风这种复杂疾病奠定了第一步基础。据分绍，本研究首次在国际上以强有力的证据指出由遗传因素导致的自身免疫异常是白癜风发病的主要原因，为全面揭示白癜风的发病机制提供了新的契机，并且为疾病预警、临床诊断及新药开发奠定了理论基础。同时，该研究也建立了第一个亚洲人群白癜风病例一对照的全基因组关联分析数据库，为今后白癜风易感基因的深入研究打下了坚实的基础。     

偏头痛相关的基因研究进展

偏头痛是一种常见的神经系统疾病,其发病机制尚未明确。目前认为,偏头痛作为一种复杂遗传性疾病是通过遗传因素与环境因素共同作用所致。目前有关偏头痛的遗传研究仅在几种单基因遗传的偏头痛中取得统一认识,近年来全基因组关联分析（genome-wide association study,GWAS）技术应用于偏头痛遗传研究并取得大量成果。偏头痛侯选基因亦在部分研究中取得重复验证。     

染色体9p21单核苷酸多态性与冠心病/心肌梗死相关性的研究进展

冠状动脉性心脏病(CAD)及其严重临床类型心肌梗死是当今社会造成人类死亡的首要原因,其病因复杂,目前研究认为CAD是由遗传因素和环境因素共同作用而发病的多基因遗传病.全基因组关联研究(GWAS)发现了许多与CAD相关的易感基因位点,其中染色体9p21多态性和CAD及心肌梗死相关性成为研究热点,但目前基因造成CAD高发的具体作用途径仍不清楚,对近年相关研究进展作一综述.     

高血压易感基因位点定位成功

最近 ,由国家人类基因组南方研究中心、复旦大学遗传学研究所和上海市高血压研究所等多家单位联合组成的课题组成功定位了一处高血压易感基因的精细位点。此项研究宣告了我国多基因疾病的研究实现零的突破。人类基因疾病可分为单基因疾病和多基因疾病。与单基因疾病相比 ,多基因疾病涉及的易感基因数量多 ,发病原理也更为复杂。对引起多基因疾病的易感基因的定位和克隆 ,已成为当前国际上疾病基因组学研究的重点。高血压是人类心脑血管疾病中危害最大的一种多基因疾病 ,目前世界各国的科学家都在竞相寻找引起高血压的易感基因。我国科研人员…     

常见复杂性疾病的遗传学和遗传流行病学研究:挑战和对策

近年复杂性疾病遗传学和遗传流行病学研究日益增多,已完成的人类基因组单体型图(HapMap)计划进一步推动了复杂疾病的易感基因的研究,全基因组关联研究已经成为现实,随之而来的问题是如何合理设计研究、合理处理和解释大量的数据信息。分析基因与环境以及基因之间的交互作用和减少关联研究的假阳性是对复杂性疾病遗传学和遗传流行病学研究领域的重要挑战。     

IgA肾病的遗传学和免疫生物学发病机制的研究进展

IgA肾病是多基因多因素参与的复杂性疾病,糖基化异常IgA1分子的形成被认为是IgA肾病致病的关键环节,而近年来关于IgA肾病的全基因组关联分析(GWAS)研究发现数个易感基因与IgA肾病发病相关,主要涉及获得性免疫、先天性免疫及补体系统区域,进一步提示遗传因素及免疫生物学因素在IgA肾病发病机制中起关键作用,逐步揭示IgA肾病错综复杂的遗传发病和进展机制.如何将这些研究成果更好的与临床结合,对易感人群进行早期诊断和个体化治疗,这是未来面临的又一挑战.     

中国人群冠心病相关基因的精细定位研究

目的：全基因组关联研究（genome?wide association studies,GWASs）已发现了多个冠心病（coronary heart disease,CHD）易感区域。然而,这些易感区域内的致病基因和真正致病位点尚不清楚。本研究旨在通过对报道的易感区域进行靶向测序来鉴定CHD相关基因和变异。方法：基于GWAS Catalog数据库筛选满足GWAS显著水平的CHD易感位点,经过多个数据库评估和基因功能检索,系统筛选了19个CHD易感区域内的关键基因。针对上述易感基因,在192例中国人群冠心病患者和192例健康对照中进行捕获测序。通过Logistic回归和计数法评估常见、罕见变异与CHD发生之间的关联。对于鉴定的CHD相关变异,采用功能注释和表达数量性状（eQTL）分析来评估其潜在的生物学功能。结果：5个常见变异关联P值<0.05,功能注释表明其中rs12970与心血管组织中APOA1表达增加显著相关。鉴定了3个功能性罕见变异：WDR35 rs139543775、KLHDC10 rs60941031、CTSH rs3129。结论：通过在GWAS报道的区域中进行精细定位研究,为CHD遗传研究提供了新线索,但是仍需进一步大样本研究和功能实验来验证。