寻找环氧合酶-2选择性抑制剂的新途径：对经典非甾体类抗炎药的结构改造

典型的环氧合酶-2（COX-2）选择性抑制剂对COX-2抑制选择性高，胃肠道副作用小，但在炎症组织分布选择性低，有心血管方面的副作用。本文分析了典型COX-2选择性抑制剂心血管危险性产生的机制，指出探索更安全的COX-2选择性抑制剂的一个有效途径是对经典非甾体类抗炎药（NSAID）结构的合理改造，保持药物分子在炎症组织分布的高选择性，提高对COX-2抑制的选择性；同时，对经典NSAID结构改造的研究进展进行了综述。     

服用COX-2抑制剂或传统非甾体抗炎药患者发生心肌梗死的危险：一项人群巢式病例-对照研究

目的 明确2000年至2004年问在初级医疗机构服用环氧化酶2（COX-2）抑制剂和其他非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者发生心肌梗死的相对危险性；了解既往有和无冠心病患者、服用和未服用阿司匹林患者发生这种危险的情况。设计 重叠病例一对照研究。参加单位 367个向英国UK QRESEARCH数据库提交资料的初级医疗单位和英格兰、威尔士及苏格兰的所有医疗决策部门和卫生局。研究对象 在研究进行的4年间首次被诊断为心肌梗死的9218人，及86349名年龄、年份、性别和就诊医疗机构配对的对照人群。结果评价 计算与罗非昔布、塞来昔布、萘普生、布洛芬、双氯芬酸和其他选择性和非选择性NSAIDs相关的心肌梗死的校正和未校正几率比及95％可信区间。几率比计算时对吸烟情况、共患疾病、贫富情况和他汀类药物、阿司匹林和抗抑郁药物的使用情况做了校正。结果 与在过去3年内未使用过罗非昔布的患者相比，使用罗非昔布的患者发生心肌梗死的危险性明显增加（校正几率比为1．32，95％可信区间为1．09—1．61）；服用双氯芬酸（校正几率比和95％可信区间分别是L55，1．39～1．72）和布洛芬者（校正几率比和95％可信区间分别为1．24，1．11～1．39）发生心肌梗死的危险性也明显升高。服用其他选择性NSAIDs、萘普生和非选择性NSAIDs的危险性也是增加的；服用这些药物的危险性在〈0．05水平上显著增加，在〈0．0l水平上没有显著增加，但趋势检验时在〈0．01水平上是显著增加的。任何一种NSAIDs与阿司匹林或冠心病之间都没有相互影响。结论 尽管对多种可能的混杂因素进行校正，这些研究结果提示服用罗非昔布、双氯芬酸和布洛芬可以增加发生心肌梗死的危险。没有发现支持服用萘普生可以降低心肌梗死发生率的证据。这是一项观察研究，可能会受到不能完全被校正的残余混杂因素的影响，但还是存在足够的令人担心的理由，警示我们应该对所有NSAIDs的心血管安全性重新评价。     

选择性环氧合酶2抑制剂预防结直肠腺瘤的系统评价

目的 系统性评价选择性环氧合酶（COX）-2抑制剂预防结直肠腺瘤的有效性和安全性。方法 检索Medline（1966至2006年）数据库,OVID（1996至2007年）数据库,EMBASE（1980至2007年1月）数据库,Cochrane图书馆（至2007年1月）以及中国生物医学文献数据库（CBM disk,1997至2007年1月）并鉴定随机对照研究（RCT）的质量。按Jadad质量评分进行评定。用RevMan4．2软件进行荟萃分析。结果 6项随机临床实验中共5708例患者满足纳入标准。选择性COX-2抑制剂与安慰剂比较,能显著降低腺瘤检出率（RR：0．70,95％CI：0．55～0．88,P=0．0003）以及晚期腺瘤检出率（RR：0．69,95％CI：0．53～0．89,P=0．005）。两者发生不良反应事件的危险度差异无统计学意义（RR：1．07,95％CI：0．98～1．17,P=0.11）,但并发心血管等严重事件的危险度差异有统计学意义（RR：1．21,95％CI：1．09～1．33,P=0．0002）。结论 选择性COX-2抑制剂可以有效消退结直肠腺瘤性息肉,可用于结直肠肿瘤的化学预防。但因为其潜在的心血管疾病等风险,尚不可作为常规用药。     

选择性环氧合酶-2抑制剂的疗效和不良反应

环氧合酶-2(COX-2)是环氧合酶-1(COX-1)的同工酶,共同参与前列腺素的生物合成。针对COX非选择性抑制剂的缺点,COX-2选择性抑制剂的发现是非甾体类抗炎药（NSAID）研究史上的一个里程碑,为开发疗效高、不良反应少的NSAID开拓了新的前景。在10多年的应用中,选择性COX-2抑制剂的疗效已被广大患者和医务工作者肯定,但越来越多的资料表明,选择性COX-2抑制剂并非是理想中高效低毒的NSAID,本文就其疗效和不良反应进行简要综述。     

全科医生处方集

非甾体抗炎药Nonsteroidal Anti—lnflammatories 注意：在使用长效、大剂量NSAIDs类药物的患者中,无论使用选择性COX-2抑制剂还是非选择性药物,都可能增加发生严重心血管事件和消化道出血的风险。所有NSAIDs类药物和COX-2抑制剂在冠状动脉旁路移植术（CABG）后即刻均禁用。FDA建议评估被选治疗方案或使用这些药物的最低有效剂量。在患有阿司匹林敏感性哮喘的患者中慎用。     

非小细胞肺癌中COX-2、P-gp的表达及其与人乳头状瘤病毒感染的关系

目的研究非小细胞肺癌（NSCLC）中COX-2、P—gp的表达及两者的相关性，以探讨COX-2在NSCLC多药耐药中的作用；分析NSCLC中COX-2、P—gp表达与人乳头状瘤病毒（HPV）感染的相关性。方法应用免疫组化法检测54例NSCLC及16例肺良性病变组织中COX-2、P-gp蛋自表达，应用PCR法检测两组中HPV16／18DNA的表达。结果①NSCLC中COX-2和P-gp表达阳性率分别为59．3％（32／54）和46．3％（25／54），远癌正常组织未见阳性表达；②COX-2阳性组中P—gp的表达阳性率为65．6％（21／32），明显高于COX-2阴性组的18．2％（4／22），两者有显著相关性（r=0．468，P〈0．05）；③肺腺癌中COX-2表达阳性率73．1％（19／26），明显高于肺鳞癌46．4％（13／28）（P〈0．05），NSCLC中COX-2表达与患者性别、年龄、肿瘤分化程度、淋巴结转移、TNM分期和吸烟史等无关（均P〉0．05）；④NSCLC中HPV16／18DNA总检出率为40．7％（22／54），肺良性病变组为6．3％（1／16），两者差异有显著性意义（P〈0．05）；32例COX-2阳性的病例中HPVDNA同时阳性有13例，22例COX-2阴性病例中有13例HPVDNA阴性，两者无相关性（P〉0．05）；HPVDNA阳性组与阴性组间P-gp的阳性表达率分别为40．9％（9／22）及50．0％（16／32），两组间差异无显著性意义（P〉0．05）。结论COX-2可能通过上调P—gp的表达而参与对NSCLC多药耐药的调节；NSCLC中COX-2、P-gp表达与HPV感染无协同作用。     

传统非类固醇类抗炎药物与选择性前列腺G／H合酶2抑制剂的心血管安全性比较

选择性前列腺素G／H合酶2抑制剂（PGHS2也称COX-2）早先被医药界寄予厚望，用来避免传统非类固醇类抗炎药物（NSAID）导致的胃肠道不良反应。这种不良反应是由于抑制了NSAID介导前列腺素E2和I2生成COX-1而产生的。两种不同COX-2抑制剂的随机、对照试验结果证实了它们可减轻NSAID胃肠道不良反应的这一假设。然而，另外5项随机、对照试验又表明，     

环氧合酶-2抑制剂调控Stat5信号转导通路抑制结肠癌细胞增殖的分子机制

目的观察选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂NS-398对结肠癌细胞系SW480中Stats与PPAR8信号转导通路的影响,以期初步阐明选择性COX-2抑制剂抗结直肠癌非COX-2依赖性的作用机制。方法应用RT—PCR检测结肠癌细胞系SW480中COX-2 mRNA表达水平,用选择性COX-2抑制剂NS-398处理结肠癌细胞系SW480,Western印迹检测Stats与PPAR8信号转导通路成员表达,四甲基偶氮唑盐（MTT）法检测细胞增殖状态,流式细胞技术检测细胞周期与凋亡情况。结果结肠癌细胞系SW480中未检测到COX-2 mRNA表达,NS-398（75μmol／L）作用于SW480细胞72h后,G1期细胞比率由31．2％上升至40．6％,S期细胞比率由52．8％下降至41．2％,细胞增殖受抑制。Stats、PPAR8、细胞周期蛋白D1与Bcl—x1表达水平随NS-398作用时间延长而下降。结论选择性COX-2抑制剂NS-398可能通过非COX-2依赖途径影响结肠癌细胞的增殖。     

乳腺癌组织中的COX-2和VEGF的表达及其临床意义

目的探讨环氧化酶-2（COX-2）和血管内皮细胞生长因子（VEGF）在乳腺癌组织中的表达及其表达之间的关系。方法S-P免疫组织化学方法检测60例乳腺癌石蜡包埋组织中COX-2和VEGF的表达，分析其表达之间的关系及其与临床病理参数的关系。结果乳腺癌组织中COX-2阳性表达率为81．7％（49／60），VEGF阳性表达率为86．7％（52／60）。在淋巴结无转移组COX-2和VEGF表达明显低于有转移组COX-2的表达（P〈0．05）。VEGF在COX-2阳性表达组中的阳性率（95．9％）明显高于阴性组（45．5％）（X^2=19．79，P=0．000）。结论乳腺癌组织中COX-2和VEGF的高表达可能有利于淋巴结转移；乳腺癌组织中COX-2的表达可能有促进肿瘤血管生成的作用。     

对应用选择性环氧酶2抑制剂或传统非甾体类抗炎药物老年患者上消化道出血的观察研究

目的 对应用选择性环氧酶2(COX2)抑制剂和非选择性的非甾体类抗炎药(NSAIDs)的老年患上消化道出血的比率进行比较。设计 观察性队列研究。设置 利用来自加拿大安大略2000年4月17日～2001年3月31日的官方数据，以确认基于人群的．初次使用NSAID的队列患。对象 年龄≥66岁，开始服用非选择性NSAIDs(n=5391)、双氯芬酸(diclofenac)加米索前列醇(misoprostol)(n=5087)．罗非昔布(rofecoxib)(n=14583)或塞来昔布(celecoxib)(n=18908)，以及随机选择的没有服用NSAIDs的对照组(n=100000)。衡量结局的主要指标 每个药物组因上消化道出血入院的比值比(经过调整潜在的混杂因子)。结果 与对照组相比，多变量模型表明，在服用非选择性NSAIDs(调整比值比为4．0，95％可信区间为2．3～6．9，)、双氯芬酸加米索前列醇(3．0，1．7～5．6)以及罗非昔布(1．9，1．3～2．8)时，上消化道出血的短期危险性是增加的，而塞来昔布并没有增加(1．O，0．7～1．6)。与塞来昔布相比，非选择性的NSAIDs(4．4，2．3～8．5)、双氯芬酸加米索前列醇(3．2，1．6-6.5)以及罗非昔布(1．9，1．2～2．8)的上消化道出血危险性显增加。与罗非昔布相比，非选择性NSAIDs的上消化道出血危险性显增加(1．9，1．0-3．5)。结论 选择性COX2抑制剂的近期上消化道出血的危险性要低于非选择性NSAIDs。     

选择性及非选择性COX-2抑制剂对结肠癌细胞生长的影响

目的探讨选择性及非选择性环氧合酶-2（cylooxygenase-2,COX-2）抑制剂对体外培养的结肠癌细胞生长的影响及凋亡的诱导作用。方法体外培养HT-29、SW480及LS174-T三种结肠癌细胞,分别加入不同浓度的非选择性COX-2抑制剂阿司匹林（aspirin）、选择性COX-2抑制剂塞来昔布（celecoxib）及美洛昔康（meloxicam）作用于HT-29及SW480细胞。采用MTT法检测结肠癌细胞增殖;用免疫细胞化学法及免疫印迹技术分别检测结肠癌细胞增殖细胞核抗原（PCNA）及细胞COX-2的表达;流式细胞技术分析对结肠癌细胞周期的影响;用Annexin V／PI染色结合流式细胞术检测细胞凋亡。结果aspirin、celecoxib及meloxicam均能有效抑制体外培养的HT-29、SW480结肠癌细胞生长,并具有良好的量-效关系。Western blot表明,HT-29细胞表达COX-2,而SW480细胞不表达COX-2。Aspirin及celecoxib处理组细胞PCNA表达较对照组明显下调。10mmol／L的aspirin及50μmol／L的celecoxib能诱导HT-29及SW480细胞凋亡,凋亡率分别为4．8％,17．7％;5．1％,20．4％。结论选择性及非选择性COX-2抑制剂均能有效抑制结肠癌细胞生长,这种作用亦存在于COX-2阴性表达的结肠癌细胞。     

选择性COX-2抑制剂对角膜移植术后新生血管形成的抑制作用

目的：探讨选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂在角膜移植术后新生血管形成中的抑制作用。方法：SD大鼠及Wistar大鼠各20只,在SD大鼠与Wistar大鼠之间建立角膜移植动物模型,分为选择性环氧化酶-1（COX-1）抑制剂小剂量阿司匹林给药组、选择性COX-2抑制剂西乐葆给药组、非选择性COX抑制剂消炎痛给药组及生理盐水阴性对照组。对角膜移植术后角膜混浊、水肿、新生血管形成情况评分得出角膜排斥反应指数（RV）,对角膜移植术后新生血管形态计算得出新生血管反应区域。并进行角膜病理切片检查。结果：选择性COX-1抑制剂组及阴性对照组大鼠在7 d时RV值＞5,排斥反应已经发生,选择性COX-2抑制剂组及非选择性COX抑制剂组未发生排斥反应。裂隙灯检查及角膜病理切片检查可见选择性COX-2抑制剂组及非选择性COX抑制剂组术后7d出现植床周围少许新生血管。选择性COX-1抑制剂组及阴性对照组术后7 d时新生血管接近创口。选择性COX-2抑制剂组及非选择COX抑制剂组角膜新生血管反应区域及RV值均少于选择性COX-1抑制剂组及阴性对照组。结论：COX-2选择性抑制剂可抑制角膜移植术后新生血管的产生。     

扶他林治疗膝关节骨性关节炎疗效观察

膝关节骨性关节炎（OA）是一种常见的骨关节病；由于尚缺乏根除病变的药物，一般常用非因体抗炎药（NSAIDs）等行对症治疗。但普润NSAIDs如布洛芬、带普生等往往疗效不持久或副作用多而不能耐受。本研究用目前较受推崇的选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂双氟芬酸钠-扶他林治疗膝关节OA，对疗效、耐变性及远期疗效作观察分析。1对象及方法1．1对象1996年6月～1997年3月间我院门诊及病房收治的膝关节OA病人中无扶他林使用禁忌症者48例，其中男18名；女30名（男：女=0.6：1）；平均年龄56.3岁（45～72岁）；平均病程1.2年（3月～4年）…     

选择性COX-2抑制剂引起心血管风险的研究进展

非甾体抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drugs,NSAIDs）是一种有效的、广泛使用的抗炎镇痛药物,其对环氧合酶（cyclooxygenase,COX）亚型（COX-1、COX-2）的抑制作用将引起不同的反应,选择性COX-2抑制剂将显著增加不良心血管事件的风险,随着此类药物使用的增加和临床循证证据的积累,其带来的心血管风险引起了越来越多学者的关注。笔者通过归纳分析最新发表文献对选择性COX-2抑制剂引起心血管风险的研究进行综述,以期辅助临床合理用药,减少不良反应,提高用药安全性。     

COX-2蛋白在鼻咽癌中的表达及其临床意义

目的探讨COX-2（cyclooxygenase-2）蛋白在鼻咽癌组织中的表达及其临床意义。方法分别应用免疫组化方法（nac）和蛋白印迹方法（WesternBlot）检测47例鼻咽癌组织（其中用IHC33例,Western Blotl 4例）及24例鼻咽部炎症组织中COX-2蛋白的表达。结果COX-2蛋白在鼻咽癌组织的阳性表达率为81．8％（27／33）,在鼻咽炎组织的阳性表达率为25％（3／12）,两者表达差异有统计学意义（P=0．001）。WesternBlot结果显示,在两种组织中COX-2蛋白表达的相对值分别为1．258±0．034和0．487±0．076,在鼻咽癌组表达显著增高（P=0．000）。结论COX-2蛋白的高度表达在鼻咽癌的发生、发展中起重要作用,选择性COX-2抑制剂有望成为鼻咽癌化疗的重要药物。     

没有COX-2抑制剂的生活医生需要拓宽解决老年人疼痛的方法

一些环氧化酶-2抑制剂（COX-2抑制剂）已经在很多国家被撤出市场。由于顾虑潜在的心血管不良反应，很多同类药物在临床中的使用也受到很大限制。正如Kearney和其同事所指出的（见本期第276页）：这种担心是必要的，因为与安慰剂或者其他非甾体抗炎药（NSAIDs）相比，长期使用COX-2抑制剂可以增加心肌梗死的危险性。COX-2抑制剂撤出市场或限制使用是不是让我们失去了一个更好的治疗选择呢？可能不是的。尽管COX-2抑制剂具有良好的胃肠道安全性，发生胃肠道溃疡的几率较低，但是有充分的证据表明其他药物和非药物性方法也有效，而且同样安全、费用更低。     

非甾体抗炎药肾损害

非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX），减少前列腺素（pG）的产生而发挥作用，具有抗炎、解热、镇痛等作用，因此，在发热、疼痛以及风湿性疾病等疾病的治疗中广泛应用。按照对环氧化酶的两种异构酶（COX-1和COX-2）的作用特性，可将NSAIDs分为传统的NSAIDs和选择性COX-2抑制剂两大类。     

环氧化酶-2抑制剂对Ⅰ型单纯疱疹病毒复活的抑制作用

目的：证实选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂可阻断前列腺素在Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV—1）复活中的作用。方法：用HSV—1感染小鼠角膜，待30d病毒在二三叉神经节内的潜伏感染建立后，腹腔注射氯诺昔康（Lomoxj—can），处理后的小鼠和对照组均用紫外线B光照射170mJ／cm^2，诱导HSV—1复活，将角膜擦拭液和三叉神经节匀浆分别和指示细胞-293细胞共同培养，以鉴别有无病毒复制。结果：腹腔给予氯诺昔康注射的小鼠角膜和三叉神经节内包含的病毒复发率比对照组小鼠明显减少（X^2角膜=22．43，P角膜〈0．01；X^2三叉神经节=29．16，P三叉神经节〈0．01）。结论：选择性COX-2抑制剂能显著抑制紫外线诱导的Ⅰ型单纯疱疹病毒的复活。     

环氧合酶抑制剂与心血管事件的发生和预防

2004年,罗非昔布（万络）因致心血管疾病风险而撤市。市场上能增加心血管疾病风险的相关药物和环氧合酶（COX-2）抑制剂以及非选择性非甾体抗炎药（NSAID）也遭到质疑。本文论述是否新的证据能改进现有的临床实践和监管条例。过多的抑制COX-2会增加心血管疾病的发生风险,除非同时对血小板血栓素合成的抑制达95%以上,这可通过全血分析检测。最近研究证实,对乙酰氨基酚（扑热息痛）也是一种COX-2选择性抑制剂。流行病学调查指出,对乙酰氨基酚作为一种易得的非处方药物,也存在增加心血管事件的风险。目前尚无足够证据认为罗非昔布的替代药品是安全的。对NSAID的药品监管及处方应遵循“首要不伤害”的预警性原则,药品应强制性加注此类药物心血管风险的告示,以警示处方者和患者。     

非甾体抗炎药（包括环氧化酶-2抑制剂）在治疗膝关节骨关节炎所致疼痛中的作用：随机安慰剂对照临床试验的汇总分析

目的评价包括选择性环氧化酶-2抑制剂(昔布类)在内的非甾体抗炎药(NSAIDs)在膝关节骨关节炎患者中的镇痛作用。试验设计对随机安慰剂对照的临床试验进行系统回顾和汇总分析。文献回顾本项研究共对23项研究中的10845例患者进行了回顾性分析，患者的平均年龄为62．5岁，其中7807例患者接受了适当剂量的NSAIDs治疗，3038例患者接受了安慰剂治疗。患者入选时，经100mm视觉模拟尺(VAS)测定的权重疼痛分数基线的平均值为64．2mm，症状存在的平均时间为8．2年。主要观察指标总体疼痛程度的变化。结果各项临床试验的方法学质量可以接受，但是其中13项试验在随机化之前排除了对NSAIDs治疗没有反应的患者。一项试验报告了长期疗效的数据，结果提示治疗1～4年期间，NSAIDs的疗效与安慰剂相当。汇总所有入选试验的数据显示，在治疗2～13周后疼痛程度的差值为VAS10．1mm(95％可信区间为7．4～12．8)，优于安慰剂15．6％。来自不同试验所得到的结果之间差异很大，随机效应模型显示，疼痛改善的效应量为0．32(0．24～0．39)。10项没有排除对NSAIDs治疗没有反应患者的试验中，结果比较一致，疼痛改善的效应量为0．23(0．15～0．31)。结论NSAIDs能够在短期内减轻骨关节炎患者的膝关节疼痛，其疗效略优于安慰剂，但是现在的分析不支持对这种疾病长期应用NSAIDs。由于口服NSAIDs可以导致严重的不良反应，因此只推荐有限制的使用。