米格列奈的合成

苄基丙二酸二乙酯与溴乙酸乙酯缩合,再经水解、脱羧、酯化、酶拆分、水解得(S)-2-苄基丁二酸,再经与顺-八氢异吲哚缩合、成盐等制得糖尿病治疗药物米格列奈,总收率13%.     

米格列奈钙的合成

目的米格列奈钙的合成。方法以苄基琥珀酸为起始原料,经(R)-1-苯乙胺拆分得到(S)-2-苄基琥珀酸,和乙酸酐反应制备成酸酐,与顺式全氢化异吲哚缩合,最后和氯化钙反应得米格列奈钙。结果以苄基琥珀酸计反应的总收率为11.4%。结论该路线操作简单,反应条件温和,适合工业化生产。     

米格列奈治疗2型糖尿病的疗效观察

目的比较国产米格列奈钙和阿卡波糖治疗初发2型糖尿病的疗效、安全性。方法 40例初诊2型糖尿病随机分为2组,米格列奈组患者20例首先给予米格列奈治疗3个月后改予阿卡波糖治疗;阿卡波糖组患者20例首先给予阿卡波糖治疗3个月后改予米格列奈治疗;换药中间有1周药物洗脱期。比较二组用药前后、交叉换药前后的糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后血糖、空腹胰岛素。结果治疗后,组空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白及空腹胰岛素水平均能有效降低。2种药物间作用比较比较未见统计学差异（P〉0.05）。不良反应主要为轻度胃肠道反应。结论国产米格列奈能显著降低餐后血糖且无明显药物不良反应。     

米格列奈

米格列奈（Mitiglinide）由日本桔生制药公司（Kissei）研制，用于治疗2型糖尿病。目前，米格列奈尚处在临床开发状态。桔生制药公司将该药授权给美国的普渡制药公司，但协议现己终止；正在进行的Ⅰ期临床试验将被移交给桔生制药公司的美国子公司继续进行。该公司在日本年进行米格列奈的Ⅲ期双盲比较临床实验；同时，其在美国、加拿大、墨西哥以及授权法国Servier公司在欧洲、非洲和其他一些地区进行的该药Ⅲ期实验也已全面展开。     

米格列奈钙二水合物的合成

目的:合成米格列奈.方法:以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料,经Stobble缩合、水解、还原、成盐、酸化、酰化、酰化、水解、成盐等9步反应得到米格列奈.结果:目标化合物经核磁共振氢谱、质谱及红外等确证其化学结构,总收率为9%.结论:本路线操作简单,成本低.     

米格列奈治疗2型糖尿病的临床应用进展

米格列奈是速效促胰岛素分泌的新一代格列奈类药物,与前两代的那格列奈和瑞格列奈相比,更能有效平稳地降低2型糖尿病患者的餐后血糖。本文通过对米格列奈单独用药及与传统降糖药物联合应用治疗2型糖尿病的疗效进行对比分析,总结该药的临床应用前景。     

国产米格列奈治疗2型糖尿病的疗效和安全性评价

目的比较国产米格列奈和进口那格列奈治疗2型糖尿病的疗效和安全性。方法用随机双盲双模拟平行方法,244例患者经国产米格列奈或进口那格列奈16周治疗,比较两组糖化血红蛋白（HbAlc）、餐后2h血糖（2hPBG）、空腹血糖（FBG）降低情况。结果两组治疗后HbAlc、2hPBG和FBG均较治疗前显著降低,两组自身比较差异有统计学意义（P〈0．05）,两组治疗前后的差值组间比较差异无统计学意义（P〉0．05）。HbAlc达标率、静脉2hPBG、FBG控制情况两组类似,差异无统计学意义（P〉0．05）。两组不良事件发生率之间差异均无统计学意义（P〉0．05）。结论国产米格列奈片治疗2型糖尿病疗效确切,安全性和耐受性良好。     

HPLC法测定米格列奈胶囊含量

目的高效液相色谱法直接测定米格列奈胶囊的含量。方法采用高效液相色谱法测定,水∶乙腈∶甲醇(35∶50∶15)(用0.1mol磷酸二氢钠调pH值至3.0)为流动相,流速:1.0mL·min-1;检测波长:210nm;柱温:30℃。结果米格列奈在18~350μg·mL-1范围内与峰面积呈良好的线性关系(r2=0.9995)。平均回收率为99.7%,RSD为0.8%(n=9)。结论本法简便,快捷,重现性好。     

降糖药米格列奈首次上市

桔井公司的口服速效降糖药米格列奈(暂译名,mitiglin- ide,Glufast)在日本首次获准上市,用于治疗2型糖尿病的餐后高血糖。该药是三磷酸腺苷依赖的钾通道抑制剂,可刺激胰岛素分泌,但对β细胞不会产生过量的负荷。与磺酰脲类药物比     

米格列奈中间体顺式全氢异吲哚的合成工艺改进

目的：改进米格列奈的重要中间体顺式全氢异吲哚的合成工艺。方法：将顺式六氢邻苯二甲酸酐和尿素反应，得顺式六氢邻苯二甲酰亚胺，再经氢化铝锂还原两个羰基，合成顺式全氢异吲哚。结果：合成得到目标产物，纯度大于98％，两步反应的总收率达56．3％，其结构经^1HNMR和ESI-MS确证。结论：该合成工艺所用原料易得，反应条件温和，产物纯度和收率高，适合于工业化生产。     

Mitiglinide for type 2 diabetes treatment

Introduction: Mitiglinide, a rapid-acting insulin secretion-stimulating agent, is approved in Japan for the treatment of type 2 diabetes (T2DM). Rapid-acting insulin secretion-stimulating agents, also known as meglitinides, are not recommended as monotherapy, however, may be added to metformin therapy for those patients with continued postprandial hyperglycemia. Currently, repaglinide (Prandin®) and nateglinide (Starlix®) are the only US Food and Drug Administration-approved agents in this class of drugs.

Areas covered: This review describes the pharmacology, pharmacokinetics, efficacy, safety, and potential role in therapy of mitiglinide therapy. Phase II and III clinical studies have demonstrated that A1C levels should be expected to decrease by 0.17 – 1.1% with mitiglinide therapy. The most common adverse effects in these studies were hypoglycemia related.

Expert opinion: Meglitinides are limited by their cost, frequency of administration, and minimal available data assessing clinical impact; however, mitiglinide shows selective action on the pancreatic β-cells, has greater affinity for β-cells, and limited metabolism when compared to other meglitinides. These properties may allow more utility in patients with chronic kidney disease or at high risk of hypoglycemia. The primary role in therapy for mitiglinide is the treatment of elevated postprandial glucose in patients with T2DM.     

Mitiglinide/voglibose fixed-dose combination improves postprandial glycemic excursions in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus

Objective: We examined the effects of a fixed-dose combination of 10 mg mitiglinide and 0.2 mg voglibose on postprandial glycemic excursions in Japanese type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients.

Research design and methods: After a 2-week baseline period, 11 T2DM patients were treated with mitiglinide alone for 2 weeks and with the mitiglinide/voglibose combination for 6 weeks.

Main outcome measures: Self-monitoring of blood glucose (SMBG) at home before and after unified meals, metabolic parameters during meal tolerance tests, and overall glycemic control parameters.

Results: Postprandial glycemic excursions after all three meals, as assessed by SMBG, were significantly lower in the combination period than in the baseline period, and after lunch and dinner in the combination period than in the mitiglinide period. The meal tolerance test confirmed that the magnitude of postprandial hyperglycemia was significantly lower, with significantly greater early-phase serum insulin secretion and sustained GLP-1 production, in the combination period compared with the baseline period. Overall glycemic control parameters also improved significantly in the combination period compared with the baseline period. These profiles suggest the combination is superior to mitiglinide alone, and may spare insulin secretion.

Conclusion: The mitiglinide/voglibose combination significantly reduced postprandial glycemic excursions in Japanese T2DM patients. This trial was registered with the University Hospital Medical Information Network clinical trials database (no. UMIN000007202).     

那格列奈的合成

目的：合成抗2型糖尿病药物那格列奈。方法：以对异丙基苯甲醛为原料，经氧化、催化氢化、在高温高压碱性条件下，将顺式-对异丙基环己甲酸异构化为反式-异构体，然后与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐缩合、水解，合成那格列奈。结果：反应中间体以及目标产物的化学结构均经过了光谱分析确证，反应总收率为28．7％。结论：本方法步骤简单，易于工业化生产。     

高效液相色谱法测定米格列奈钙原料药的有关物质

目的 建立米格列奈钙原料药的有关物质检测方法.方法 采用高效液相色谱法,Zorbax SB C18色谱柱(250 mm×4.6mm,5μm),以乙腈-0.01 mol/L KH2PO4(用磷酸调节pH至2.5,40∶60)为流动相,检测波长210 nm,流速1.0 mL/min.结果 米格列奈主峰能与相邻杂质峰有效分离.结论 该方法简便、准确,适用于米格列奈钙有关物质的检测,可用于米格列奈钙的质量控制.     

HPLC法测定米格列奈钙中的R-异构体含量

目的:采用高效液相色谱法测定米格列奈钙中的R-异构体的含量.方法:使用Sumichiral OA-3100R手性色谱柱,流动相为正己烷-氯仿-甲醇-三氟乙酸(80:18:2:0.5),流速 1.0 mL·min -1,检测波长 259 nm,柱温35℃,进样量 20 μL,并考察了流动相组成、柱温和流速等色谱条件对分离的影响. 结果:米格列奈钙与R-异构体,分离度为2.26,理论塔板数为5165.结论:该法简便,准确,能有效地进行米格列奈钙中的R-异构体的定量分析.     

气相色谱法测定米格列奈钙中有机溶剂残留量

目的建立米格列奈钙中5种有机残留溶剂的分离和测定方法。方法采用程序升温顶空进样气相色谱法,FID检测器,色谱柱为DB-624毛细管柱（0．32mm×30m,18μm）,载气为氮气,程序升温,测定了米格列奈钙原料中甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿的残留量。结果5种有机溶剂分离完全,在考察范围内线性关系良好,加样回收率均得到满意结果。结论所建立的方法灵敏度高、准确度好,适用于米格列奈钙中残留有机溶剂的检测,可用于米格列奈钙的质量控制。     

磷酸西他列汀的合成

2,4,5-三氟苯乙酸与丙二酸单乙酯钾盐经亲核取代、脱羧、不对称还原、酯水解、与苄氧胺盐酸盐反应后经Mitsunobu反应得到(R)-1-苄氧基-4-(2,4,5-三氟苄基)-氮杂环丁烷-2-酮,再经水解开环后与5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐经缩合并脱保护基得到西他列汀,最后与磷酸成盐得到磷酸西他列汀,总收率约58%,光学纯度99.8%.