普拉格雷的合成

邻氟溴苄与环丙基氰经格氏反应得环丙基-2-氟苄基酮,用NBS溴化得α-环丙羰基-2-氟苄溴,于碱存在下与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐发生亲核取代,再经乙酰化反应得到抗血小板药普拉格雷,总收率约26%.     

普拉格雷的合成

目的合成普拉格雷。方法邻氟苯乙酸钠和格氏试剂反应生成伊万诺夫试剂,然后和环丙基甲酸甲酯反应得到环丙基-2-氟苄基酮,经无溶剂溴化反应得到α-环丙羰基-2-氟苄基溴,再与5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮缩合、乙酰化得到普拉格雷。结果该方法普拉格雷的总收率为35%。结论此工艺收率高、成本低、易于工业化。     

普拉格雷的合成工艺研究

目的：优化抗凝血药普拉格雷的合成工艺。方法：以2-噻吩乙胺为原料与多聚甲醛反应得到4,5,6,7-四氢噻唑[3,2-c]吡啶（3）,3被三苯甲基保护后用丁基锂拔掉噻吩α位氢,经硼化、氧化、脱保护得到关键中间体2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻唑[3,2-c]吡啶（6）;邻氟苯乙酸与环丙烷甲酸甲酯反应得到环丙基-2-氟苄基酮（8）,8溴代得到关键中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基溴（9）;6与9缩合后乙酰化得到目标化合物。结果：本研究革除了原文献中剧毒的溶剂、试剂,缩短了合成路线,简化了操作,合成总收率由文献的35.5%提高到72.9%。结论：本方法操作简单,收率高,适合工业化生产。     

盐酸普拉格雷合成工艺的改进

目的 改进盐酸普拉格雷的合成工艺,以便于放大生产,提高产品纯度.方法 以邻氟苯乙酸和环丙烷甲酸甲酯为原料合成环丙基-2-氟苄基酮,再用NBS溴代得到α-环丙基羰基-2-氟苄基溴,在碱存在下,与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐发生亲核取代反应,再经乙酰化和成盐反应制得盐酸普拉格雷.结果 优化后的合成工艺操作简便,成本低廉,可获得高纯度的盐酸普拉格雷.结论 新工艺总产率达到48％,有利于工业生产.     

2-氧代-5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成

N-乙氧羰基-4-哌啶酮经Vilsmerier氯化甲酰化反应、在碳酸钾作用下与巯基乙酸乙酯环合制得6,7-二氧-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5-二羧酸二乙酯(4),再经肼解、叠氮化、重排及脱保护反应制得2-氨基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羧酸乙酯盐酸盐(8),8经重氮化、水解后再由氢氧化钾碱解、成盐,制得普拉格雷的关键中间体2-氧代-5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]毗啶,总收率约25％.     

（＋）-生物素的合成

(3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-6-(3-甲氧基丙基)四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2-酮在甲酸中和浓盐酸反应制得(3aR,8aS,8bS)-1,3-二苄基-2-氧代十氢咪唑并[4,5-c]噻吩并[1,2-α]氯化锍鎓盐,再经缩合开环、水解后脱羧得剑(+)-生物素,总收率73%.     

氯吡格雷硫酸氢盐的合成

(R)-邻氯扁桃酸经甲酯化、苯磺酰化得到(R)-2-苯磺酰氧基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯,再与4,5,6,7.四氢噻吩并-[3,2-c]吡啶盐酸盐经亲核取代反应制得氯吡格雷硫酸氢盐,总收率约83%.     

硫酸氢氯吡格雷位置异构体的合成

3-噻吩甲醛与硝基甲烷经缩合、KBH_4 还原、与甲醛缩合、环合得到4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶,然后与α-溴代邻氯苯乙酸甲酯反应,得到硫酸氢氯吡格雷的位置异构体α-(2-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶基-6(7H)-乙酸甲酯盐酸盐,可作为前者质量研究的参照物.     

莫西沙星的合成

1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(5)经水解、缩合和甲氧基化制得抗菌剂莫西沙星,总收率为71.5%(以5计).缩合剂(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶可由8-苄基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶经D-(-)-酒石酸拆分和氢解脱苄制得.     

盐酸普拉格雷合成路线图解

普拉格雷(prasugrel,1),化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶,是由美国礼来公司和日本第一制药三共株式会社共同研发的口服抗血小板药,临床用其盐酸盐,2009年7月经FDA批准在美国上市,商品名Efient,临床主要用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件[1,2].