白细胞介素-13、血管内皮生长因子与呼吸道重塑

支气管哮喘是一种由多种细胞、细胞因子和炎症介质引起的以呼吸道高反应性为特征的变态反应性炎症性疾病,呼吸道慢性炎症,初始时可引起呼吸道功能性改变,由于炎症反复刺激,可演变为呼吸道结构性改变。白细胞介素-13(IL-13)和血管内皮生长因子(VEGF)两种因子通过多种作用机制参与呼吸道重塑的病理生理过程。     

巨噬细胞在支气管哮喘气道重塑中的作用

气道重塑是支气管哮喘典型的病理学改变,其形成是多种因素相互作用的结果。目前认为,巨噬细胞受抗原刺激后持续活化,并释放纤维性生长因子,分泌基质金属蛋白酶,改变细胞外基质的动态平衡,在哮喘气道组织损伤、修复和重塑过程中起重要作用。该文综述了巨噬细胞在哮喘气道炎症和气道重塑中的变化、作用及发生机制。     

气道重塑与支气管哮喘关系的研究概况

目的从气道重塑影响介质方面探讨气道重塑与支气管哮喘发生、发展的关系。方法检索中国期刊全文数据库(CNKI)、重庆维普科技期刊数据库(VIP)和万方数据库,将其中对气道重塑与支气管哮喘关系进行实验研究的文献资料,按照国际Meta分析报告标准《QUOROM声明》中的18项条目及相关要求提取符合纳入标准文献的相关资料,进行气道重塑与支气管哮喘关系的综合评价。结果共检索到59篇气道重塑与支气管哮喘关系实验研究的文献,对其中符合纳入标准且不符合排除标准的25篇文献进行汇总分析;结果显示平滑肌细胞、成肌纤维细胞、基质金属蛋白酶9(MMP-9)及其抑制剂(TIMP-1)、白细胞介素、中性粒细胞等多种与哮喘发作、哮喘病理改变相关的介质对支气管哮喘气道重塑的形成具有较大作用。结论气道重塑作为支气管哮喘的重要病理变化之一,应成为评价哮喘控制状况的一个重要观测指标。     

The influence of propranolol on expression of vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinases-2 from in vitro hemangioma endothelial cells

目的 观察普萘洛尔对体外培养血管瘤内皮细胞血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-2的影响,探讨普萘洛尔治疗血管瘤的机制.方法 用组织块结合酶消化法原代培养血管瘤内皮细胞,并用第Ⅷ凝血因子相关抗原进行鉴定.待细胞处于对数生长期,换无血清培养基孵育48h使细胞同步化,然后分别加入0.5 μmol/L和1μmol/L的普萘洛尔作为干预组,而对照组不加任何干预因素,继续孵育24 h,用Real-time PCR法检测血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-2的表达水平,同期检测血管瘤血管内皮细胞凋亡率,并分析血管内皮生长因子mRNA、基质金属蛋白酶-2 mRNA的表达水平与血管瘤血管内皮细胞凋亡的相关性.结果 0.5 μmol/L普萘洛尔组和1.0μmol/L普萘洛尔组血管瘤内皮细胞凋亡率分别为(22.42±0.83)％,(24.36±1.42)％,比对照组(15.72±0.59)％明显升高(P＜0.01);血管内皮生长因子mRNA相对表达量分别为1.02±0.42、0.93±0.22,比对照组1.61±0.52降低(P＜0.05),基质金属蛋白酶-2mRNA相对表达量分别为0.77±0.18、0.67±0.27,比对照组1.47±0.57降低(P＜0.05),但0.5μmol/L普萘洛尔组血管内皮生长因子mRNA、基质金属蛋白酶2 mRNA与1.0 μmol/L普萘洛尔组比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 普萘洛尔可以促进体外培养的血管瘤内皮细胞凋亡,其机制可能是通过下调血管瘤内皮细胞血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-2的表达,从而促进血管瘤内皮细胞凋亡.     

小青龙汤和人参五味子汤二步序贯治疗对哮喘小鼠呼吸道炎症与重塑的影响

目的 探讨小青龙汤和人参五味子汤二步序治疗贯治疗对哮喘小鼠呼吸道炎症与重塑的影响.方法 健康雌性昆明系小鼠40只,随机分为4组(每组10只):正常对照组、哮喘组、布地奈德组和二步序贯治疗组.采用卵清蛋白建立小鼠哮喘模型;在致敏阶段,二步序贯治疗组小鼠胃饲人参五味子汤;在激发阶段,布地奈德组小鼠在激发前雾化吸入布地奈德,二步序贯治疗组予以小青龙汤胃饲.采用普通光镜观察哮喘小鼠呼吸道组织病理变化确定呼吸道炎症;免疫组织化学法测定基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白组织酶抑制剂-1(TIMP-1)水平,确定呼吸道重塑程度.结果 正常对照组小鼠呼吸道组织颜色呈粉红色,其余各组小鼠呼吸道组织较正常对照组略苍白,以哮喘组较明显,部分出现黑色斑点或纹理,体积增大.布地奈德组和二步序贯治疗组呼吸道组织炎症改变均较哮喘组明显减轻,差异有统计学意义(Pa<0.01);但二组较正常对照组明显加重,差异有统计学意义(Pa<0.01);布地奈德组与二步序贯治疗组呼吸道炎症改变比较差异无统计学意义(P>0.05).布地奈德组和二步序贯治疗组呼吸道MMP-9、TIMP-1表达水平和MMP-9/TIMP-1明显低于哮喘组,差异有统计学意义(Pa<0.01);但二组与正常对照组比较,呼吸道MMP-9和MMP-9/TIMP-1明显增高,差异均有统计学意义(Pa<0.01);布地奈德组与二步序贯治疗组各指标差异均无统计学意义(Pa>0.05).结论 二步序贯治疗对哮喘小鼠具有抑制呼吸道炎症和重塑的作用,在一定程度上可以替代布地奈德吸入治疗.     

支气管哮喘与呼吸道重塑

支气管哮喘是一种由多种细胞、细胞因子和炎症介质引起的、以呼吸道高反应性为特征的变态反应性炎症性疾病,哮喘时呼吸道重塑与哮喘症状的持续存在、严重程度及呼吸道高反应性密切相关,重度哮喘是呼吸道重塑引起的     

肿瘤坏死因子-α与哮喘及其拮抗剂治疗研究进展

支气管哮喘是呼吸道慢性疾病,发病机制复杂,是由多种炎症细胞及细胞因子参与的气道变态反应性疾病.肿瘤坏死因子-α(TNF-α)作为重要的炎性介质,参与哮喘的发病过程.哮喘时呼吸道上皮细胞、血管内皮细胞释放TNF-α,TNF-α可导致气道高反应和局部炎症,且与气道重建密切相关.研究表明抗TNF药物对哮喘患者气道重塑和重症哮喘有一定治疗作用,能下调血液及呼吸道中TNF-α水平,减低气道炎症反应,为治疗哮喘提供新的思路和方法.     

维生素D3与支气管哮喘

支气管哮喘在世界各国都有逐年上升的趋势,大量研究显示其发生与免疫调节有密切关系,而维生素D3在支气管哮喘有其特定免疫调节机制,可通过调节细胞因子、调节性T细胞、基质金属蛋白酶-9等对支气管哮喘起到一定作用.维生素D3对支气管哮喘免疫调节可为临床有效治疗哮喘提供一定的理论依据,并最终为支气管哮喘患儿提供新的免疫治疗方法.     

支气管肺发育不良分子遗传学研究进展

支气管肺发育不良(BPD)的发病率在我国呈逐年上升趋势,但其病因及发病机制尚不十分清楚,研究表明,BPD的发生不仅与早产及氧体积分数等外源性因素有关,且有较大的遗传易感性。现就肺表面活性物质、基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子、TNF、转化生长因子-β和结缔组织生长因子等在BPD发生发展中的调节作用的研究进展进行综述。     

基质金属蛋白酶及其抑制物与支气管哮喘

基质金属蛋白酶 (MMPs)是主要的蛋白水解酶之一 ,其活性可以受到内源性抑制物组织金属蛋白酶抑制剂 (TIMPs)特异性调节。MMPs与TIMPs的平衡是维持细胞外基质内环境稳定的决定因素。气道炎症和重构是支气管哮喘的重要特征。MMPs及其抑制物TIMPs可以通过对炎性细胞浸润和功能的影响 ,基质沉积和降解等作用参与支气管哮喘的发病机制 ;并且MMPs与TIMPs比例的失衡与气道高反应性及激素治疗的效果均有密切关系。     

细菌脂多糖对哮喘小鼠血清IL-4、IL-8及肺组织VEGF表达的影响

目的：观察细菌脂多糖（LPS）对支气管哮喘小鼠血清IL-4、IL-8及肺组织血管内皮生长因子（VEGF）的影响,探讨LPS在哮喘发生过程中的调节作用。方法：27只BALB/c小鼠随机分为对照组、哮喘组和LPS干预组,每组9只。采用ELISA法检测哮喘小鼠血清IL-4、IL-8的浓度,免疫组织化学染色法检测肺组织中VEGF的表达。结果：哮喘组血清IL-4和IL-8水平明显高于对照组（P<0.05）;而LPS干预组IL-4和IL-8水平明显低于哮喘组（P<0.05）,但仍高于对照组（P<0.05）。哮喘组气道VEGF表达显著高于对照组（P<0.05）;LPS干预组其表达明显低于哮喘组（P<0.05）,但仍高于对照组（P<0.05）。结论：LPS可能通过降低哮喘小鼠血清IL-4和IL-8水平及气道VEGF表达,减轻气道炎症,减少气道血管重塑的发生。     

气道平滑肌细胞在哮喘气道重塑中的作用

气道重塑是气道慢性炎症的结果,包括气道壁增厚和基质沉积、胶原沉积、上皮下纤维化、平滑肌增生和肥大、肌成纤维细胞增殖及黏液腺、杯状细胞化生及增生、上皮下网状层增厚、微血管生成等病理改变.在这些病理变化中,气道平滑肌的改变被认为是导致气道高反应性和哮喘加重的重要因素.有很多因素导致气道平滑肌增生及肥大,如炎症介质、生长因子、细胞因子、细胞外基质蛋白和遗传因子等.最近的研究揭示气道平滑肌也是炎症介质的重要来源.建议在哮喘发病早期应用激素吸入治疗.     

气道平滑肌细胞在哮喘气道重塑中的作用

气道重塑是气道慢性炎症的结果,包括气道壁增厚和基质沉积、胶原沉积、上皮下纤维化、平滑肌增生和肥大、肌成纤维细胞增殖及黏液腺、杯状细胞化生及增生、上皮下网状层增厚、微血管生成等病理改变.在这些病理变化中,气道平滑肌的改变被认为是导致气道高反应性和哮喘加重的重要因素.有很多因素导致气道平滑肌增生及肥大,如炎症介质、生长因子、细胞因子、细胞外基质蛋白和遗传因子等.最近的研究揭示气道平滑肌也是炎症介质的重要来源.建议在哮喘发病早期应用激素吸入治疗.     

全反视黄酸对哮喘大鼠气道反应性和气道重塑的影响

目的：观察全反视黄酸(ATRA)对哮喘大鼠气道反应性、气道重塑和肺组织基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达的影响。方法：40只大鼠随机分为5组,每组8只：盐水组、模型组、ATRA组、棉籽油组和布地奈德（BUD）组。后4组经卵清蛋白（OVA）致敏14 d后激发6周,构建大鼠慢性哮喘模型。ATRA组、棉籽油组和BUD组每次激发前分别给予ATRA 50 μg/kg、棉籽油1 mL和BUD 0.32 mg/kg。5组大鼠行气道反应性检测,并测定肺组织MMP-9表达和气道重塑情况。结果：ATRA干预组的气道反应性与盐水组比较差异无统计学意义（P＞0.05）,MMP-9表达高于盐水组,差异具有统计学意义（P＜0.05）。ATRA干预组的气道反应性和MMP-9表达均明显低于模型组,气道重塑改变减轻,差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论：早期预防性ATRA干预通过减少肺组织MMP-9表达,可在一定程度上减轻哮喘大鼠的气道重塑和气道高反应性。     

布地奈德对慢性支气管哮喘小鼠肺组织HIF-1α和VEGF表达及气道重塑的影响

目的：研究布地奈德对慢性哮喘小鼠缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子(VEGF)表达的调控和对血管生成、气道重塑的影响。方法：30只雌性BALB/c小鼠随机分为对照组、模型组和治疗组,每组10只。卵清蛋白（OVA）激发试验建立哮喘小鼠模型,治疗组从第28天开始每日在OVA激发前1 h雾化吸入布地奈德100 μg/kg,对照组以PBS代替OVA。苏木精-伊红染色分析气管管壁厚度变化,Masson染色分析肺组织胶原沉积,免疫组织化学染色法检测肺组织血管生成情况,免疫组织化学染色法和Western blot检测HIF-1α、VEGF表达水平。分析气管管壁厚度、血管面积百分比与VEGF、HIF-1α表达的相关性。结果：模型组较对照组气道管壁增厚,肺组织胶原沉积、血管面积、HIF-1α和VEGF表达显著增加;治疗组较模型组气道管壁厚度、肺组织胶原沉积及血管面积减少,HIF-1α和VEGF表达显著下降。气道管壁厚度、血管面积分别与HIF-1α及VEGF表达呈正相关,HIF-1α与VEGF表达亦呈正相关。结论：布地奈德通过抑制HIF-1α、VEGF表达,明显减轻哮喘小鼠肺组织血管生成和气道重塑。     

吸入糖皮质激素对支气管哮喘患儿血清基质金属蛋白酶9及基质金属蛋白酶抑制物1的影响

目的 观察吸入糖皮质激素对支气管哮喘(哮喘)患儿血清基质金属蛋白酶9( MMP-9)及基质金属蛋白酶抑制物1( TIMP-1)的影响,探讨糖皮质激素降低呼吸道重塑的机制.方法 哮喘患儿50例.给予糖皮质激素信必可都保(布地奈德/福莫特罗粉吸入剂),每吸含布地奈德80 μg、福莫特罗4.5 μg,每日2次,疗程12周,采用ELISA法测定布地奈德/福莫特罗粉吸入剂吸入前后,血清MMP-9、TIMP-1水平及肺功能指标[第1秒最大呼气量(FEV1)、最大呼气流速峰值(PEF)]的变化,并对二者进行相关性分析.结果 使用吸入糖皮质激素布地奈德/福莫特罗粉剂后,哮喘患儿血清MMP-9水平由吸入前的(43.25±13.26) μg?L-1下降至(29.62±12.47) μ.g? L-1,TIMP-1由吸入前的(119.88±32.56)μg?L-1上升至(143.15±45.36) μg?L-1,差异均有统计学意义(Pa＜0.01).PEF及FEV1变异占预计值百分比分别由吸入前的(76.15±3.26)％,(73.12±4.63)％,上升至(85.42±4.73)％,(86.49±3.72)％,PEF及FEV1变异占预计值百分比与MMP-9/TIMP-1比率均呈负相关(r=-0.402、-0.364,Pa＜0.05).结论 糖皮质激素可通过调节MMP-9/TIMP-1的平衡,降低胶原沉积,从而干预呼吸道重塑的发生.     

表皮生长因子受体对哮喘小鼠气道重塑的影响及机制

目的：探讨哮喘小鼠气道重塑与表皮生长因子受体（EGFR）、肝素结合性表皮生长因子（HB-EGF）的关系以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂（AG1478）对气道重塑的干预作用。方法：建立哮喘小鼠气道重塑模型,对肺组织切片行Masson和过碘酸雪夫（PAS）染色分别显示胶原沉积和气道黏膜杯状细胞增生情况。应用免疫组化和RT-PCR方法分别检测HB-EGF的蛋白和EGFR、HB-EGF mRNA表达的变化。结果：哮喘组出现气道重塑的特征性改变,HB-EGF、EGFR表达水平增高。AG1478干预组较哮喘组气道重塑有所改善,EGFR、HB-EGF表达降低（P<0.05）。结论：EGFR参与哮喘小鼠气道重塑,其酪氨酸激酶抑制剂AG1478可缓解气道重塑过程。AG1478可能通过下调EGFR及HB-EGF的表达以及抑制依赖于EGFR下游的细胞信号转导级联反应来缓解哮喘气道重塑过程。［中国当代儿科杂志,2010,12（2）：137-140］     

Airway remodeling: a potential therapeutic target in asthma

Background  

Apart from airway inflammation, airway remodeling is one of the main pathological features of asthma. However, it remains unclear when airway remodeling starts in children and whether it could be a potential therapeutic target in asthma.