基于质量源于设计理念构建多糖组分干法制粒前馈控制模型

目的:建立多糖组分干法制粒前馈控制模型,用于指导关键工艺参数(CPPs)在设计空间内的调整优化,以减少原料性质波动对药品质量的影响.方法:以黄芪浸膏粉为模型药,通过Box-Behnken设计确定干法制粒CPPs的设计空间,采用混料设计制备具有不同粉体性质的黄芪混合粉,运用方差膨胀因子(VIF)对粉体性质进行多重共线性诊...     

影响高速搅拌湿法制粒产物的穿心莲混合粉体关键物理特性参数研究

该文研究关键粉体物理特性参数对高速搅拌湿法制粒产物性质的影响。以穿心莲提取物为模型药物,采用4种制备工艺,分别与微晶纤维素和淀粉按质量比1∶0.5,1∶1,1∶2混合制备混合粉体,采用高速搅拌湿法制粒。以颗粒收率、团块和细粉比例,颗粒休止角及颗粒Hausner ratio为指标评价制粒产物性质,并通过逐步回归分析方法研究粉体物理特性参数对制粒产物性质的影响。物料休止角、含水量、孔体积、密度以及与水的接触角是影响制粒产物性质的关键粉体物理特性参数。中药浸膏混合粉体关键物理特性参数是影响高速搅拌湿法制粒的重要因素,从物理因素角度分析了关键粉体物料特性参数对中药浸膏粉体制粒的影响。     

逐步回归分析法研究影响山楂叶混合粉压缩成型性的粉体学性质

目的:研究山楂叶混合粉的粉体学性质对其压缩成型性的影响。方法:以山楂叶50%乙醇提取的浸膏粉为模型药物,采用3种制备工艺,分别与2种辅料(微晶纤维素、可溶性淀粉)按质量比1∶0.5,1∶1,1∶2混合制备混合粉体,得18种山楂叶混合粉体。以抗张强度-压力回归方程中斜率为指标评价山楂叶混合粉的压缩成型性,运用逐步回归分析法研究山楂叶混合粉压缩成型性与粉体学性质之间的相关性。结果:山楂叶混合粉压缩成型性与粉体的振实密度(ρ_t),累计孔体积(PV),含水量(MC)及临界相对湿度(CRH)呈正相关,与粉体的50%通过粒径(D50),粒径距(Span),松散密度(ρ_b),Carr指数(CI),豪斯纳比率(HR)及比表面积(SSA)呈负相关。结论:ρ_b,ρ_t,Span,MC和CRH是影响山楂叶混合粉压缩成型性的关键粉体学性质。     

基于多元数据分析研究肿节风颗粒粉体学性质及其与片剂成型性的相关性

目的 以湿法制粒工艺制备的肿节风-微晶纤维素（MCC）颗粒为研究对象,研究颗粒粉体学性质及其与片剂成型性的相关性。方法 通过不同工艺和处方得到6种肿节风-MCC混合粉,采用摇摆挤出和高速搅拌2种湿法制粒方式得到12种颗粒,以粒径、比表面积（SSA）、孔容积（PV）、含水量（MC）、松密度（BD）、振实密度（TD）、压缩度（TI）、休止角（AOR）、Kawakita方程参数a、b为指标评价颗粒的粉体学性质,以颗粒在5、10、15、20、25、30 kN压力下的抗张强度（TS）为指标评价片剂的成型性,运用多元数据分析研究片剂成型性与原料颗粒粉体学性质之间的相关性。结果 基于多元数据分析,将颗粒粉体学性质提取出2个主成分：第1主成分代表形态参数,第2主成分为压缩特性参数。对片剂成型性影响较为显著的是颗粒压缩性、MC和表面形态。结论 多元数据分析可以对肿节风颗粒按照原料粉制备工艺和制粒工艺进行简单快速地分类,并用于分析肿节风片剂的成型性与原料颗粒粉体学性质的关系;通过控制颗粒的压缩性、MC和表面形态,可以得到具有良好成型性的片剂,对片剂制备提供指导。     

响应面法优化芪白平肺颗粒干法制粒工艺

为了确定芪白平肺颗粒的最佳制粒工艺条件,该研究考察了辅料、送料速度、轧轮转速、轧轮压力对干法制粒工艺的影响。以颗粒一次成型率、吸湿性和溶化性为指标确定了辅料种类及用量,再通过单因素考察试验并结合Box-Behnken响应面法,以送料速度、轧轮转速、轧轮压力为自变量,颗粒一次成型率为因变量,优化干法制粒工艺参数,得到芪白平肺颗粒最佳工艺条件为:稀释剂乳糖最佳比例为干浸膏-乳糖 1:2;轧轮压力6.4 MPa、轧轮转速10.9 Hz、送料速度7.2 Hz。通过3批放大工艺验证,显示优化后的工艺参数制备出的芪白平肺颗粒具有成型率高、溶化性好、吸湿率低等优点。结果表明芪白平肺颗粒干法制粒优化后的工艺参数合理、可行、重复性好,为以后该产品产业化应用提供依据。     

基于AHP-CRITIC混合加权法和Box-Behnken设计-响应面法优化羌芩颗粒成型工艺及其物理指纹图谱研究

目的 优化羌芩颗粒的干法制粒成型工艺,并对颗粒进行质量控制。方法 以颗粒成型率、吸湿率（H）、溶化率和休止角（α）的综合评分为指标,采用Box-Behnken设计-响应面法结合AHP-CRITIC混合加权法建立干法制粒关键工艺参数（critical process parameters,CPPs）和关键质量属性（critical quality attributes,CQAs）的数学模型,通过该模型构建干法制粒的设计空间,并进行蒙特卡洛验证。采用单形格子设计对满足制粒工艺的甘露醇、麦芽糊精、糊精进行辅料配比筛选,确定最佳辅料配比并进行验证。采用粉体学评价方法对羌芩颗粒各项物理质量属性指标进行综合表征,建立由松装密度（D_a）、振实密度（D_c）、α、豪斯纳比（IH）、H、含水量（HR）、颗粒间孔隙率（I_e）、卡尔指数（IC）、比表面积（SSA）、粒径＜50 µm百分比（Pf）、分布宽度（span）、分布范围（width）、均匀性（HG）共13个二级物理质量指标构成的颗粒物理指纹图谱,评价不同批次间颗粒质量的一致性。结果 羌芩颗粒干法制粒CPPs的设计空间为送料频率37～45 Hz,滚轮频率8.0～11.8 Hz,滚轮压力40～50 kg/cm²。最佳辅料配比为甘露醇86%,糊精14%。15批样品物理指纹图谱的相似度均大于0.95。结论 优选后的羌芩颗粒干法制粒成型工艺稳定可行,中间体物理性质质量评价科学合理,可为中药新药的开发及工业化放大生产提供参考。     

基于质量源于设计理念辨识影响三叶片抗张强度的颗粒关键质量属性与范围

目的:以改变流化床工艺条件制备的9批三叶片颗粒为研究对象,抗张强度为产品主要质量属性,辨识颗粒粉体学性质中影响抗张强度的关键质量属性(CQA),并确立设计空间(design space,DS)。方法:采用正交试验制备不同性质的三叶片颗粒,测定颗粒的粉体学性质。采用正交偏最小二乘法(OPLS)建立颗粒粉体学性质与抗张强度间关系模型。根据OPLS提取综合变量的特性,找出对抗张强度解释作用最强的自变量,再绘制抗张强度与自变量的等高线图,求得设计空间。结果:确定关键质量属性为中值粒径(D50)和颗粒孔隙率(ε)。建立D50,ε与抗张强度间的关系模型,在抗张强度范围固定的情况下,找到合适的设计空间,75.7%ε78.2%,0.390 mmD500.582 mm。结论:建立的OPLS可明确各因素对抗张强度的影响程度大小,拟合效果良好。设计空间范围明确,可为确立三叶片流化床制粒的工艺参数提供实验依据。     

桂枝茯苓胶囊混合过程离散元仿真研究：参数标定

混合过程是中药口服固体制剂成型共性关键环节之一。该文以桂枝茯苓胶囊浸膏粉和丹皮酚细粉为研究对象，分别测量了2种粉体的休止角、松密度和粒径，用于混合过程离散元仿真参数标定。在Hertz-Mindlin with JKR V2接触模型和颗粒缩放的基础上，采用离散元法首先标定了丹皮酚细粉和桂枝茯苓胶囊浸膏粉的仿真固体密度，然后通过Plackett-Burman试验设计筛选出对休止角模拟测定影响显著的关键接触参数，通过Box-Behnken试验设计建立了关键接触参数与模拟休止角之间的回归模型，基于回归模型对每种粉末的关键接触参数进行了优化。结果桂枝茯苓胶囊浸膏粉关键接触参数最佳组合为颗粒-颗粒静摩擦系数为0.51,颗粒-颗粒滚动摩擦系数为0.31,以及颗粒-不锈钢静摩擦系数为0.64,丹皮酚细粉关键接触参数最佳组合为颗粒-颗粒静摩擦系数为0.4,颗粒-颗粒滚动摩擦系数为0.19,丹皮酚细粉和桂枝茯苓胶囊浸膏粉颗粒间接触参数的最佳组合为碰撞恢复系数为0.27、静摩擦系数0.49和滚动摩擦系数0.38。验证结果表明，2种单一粉体休止角模拟值和实测值的相对误差小于1%,而两粉末质量比1∶1的混合粉体...     

仙曲片粉体学性质考察及处方设计

目的考察仙曲片粉体学性质,并进行处方设计。方法在质量源于设计(QbD)理念的基础上,确定颗粒流动性、可压性作为关键质量属性,原料吸湿性、流动性、压缩成型性及颗粒含水量作为关键物料属性,进行合理的处方设计。结果原料易吸湿,流动性差,可压性良好,故处方设计时将片剂中原料含有量提高至90%。湿法制粒后,颗粒成型率高,粒度分布均匀,流动性、压缩成型性良好,吸湿率显著降低。结论将QbD理念应用到仙曲片粉体学性质考察中时,可在确定原料物理特性的同时为处方设计提供参考,而且辅料用量减少,处方重复性良好。     

肿节风混合粉的粉体学基本性质与吸湿性的相关性研究

目的研究肿节风与可溶性淀粉、微晶纤维素(MCC)的混合粉的粉体学基本性质与吸湿性的相关性。方法通过4种工艺、2种处方得到8种肿节风混合粉,以粒径(D90)、比表面积(SSA)、孔容积(PV)、含水量(MC)为指标评价混合粉的粉体学基本性质,以吸湿动力学参数[表面吸湿速率常数(k1)、扩散速率常数(k2)]和吸湿热力学参数[平衡吸湿率(EMC)、临界相对湿度(CRH)]为指标评价混合粉的吸湿性,运用回归分析研究吸湿性与粉体学基本性质之间的相关性。结果对于肿节风-可溶性淀粉混合粉,k1与PV呈正相关,与D90呈负相关;k2与MC呈负相关;EMC与PV呈正相关,与SSA、MC呈负相关;CRH与PV呈正相关且与D90呈负相关。对于肿节风-MCC混合粉,k1与D90、SSA、MC均呈负相关;k2与PV呈正相关且与SSA、MC呈负相关;EMC与MC呈负相关;CRH与SSA、PV、MC均呈正相关。结论不同的辅料由于其本身性质的差异可能会引起肿节风混合粉吸湿性与粉体学基本性质相关性的变化。     

基于制剂原料物理特性的哮喘颗粒干法制粒工艺优选

目的利用粉体的物理性质,优选哮喘颗粒干法制粒工艺。方法通过考察哮喘颗粒制剂原料的休止角、压缩度、水分等物理特性,指导干法制粒处方筛选,以颗粒一次成型率、脆碎度和制粒过程质量评分为指标,采用L9(34)正交试验方法,同时采用基于信息熵的评价方法优选哮喘颗粒干法制粒工艺参数。结果确定最佳辅料为糊精,最佳干法制粒工艺参数:轧轮压力为7 MPa,轧轮转速为10 r/min,送料速度为18 r/min。结论制剂原料的物理特性研究可指导制剂处方的筛选,制得颗粒成型性好,硬度适中,流动性好,优选的干法制粒工艺稳定合理。     

确定性筛选设计结合设计空间法优化黄芩提取物的纯化工艺

药典中对黄芩提取物的精制过程许多工艺参数不明确,该研究采用确定性筛选设计结合设计空间法优化黄芩提取物的纯化工艺。首先采用确定性筛选试验,同时研究黄芩提取物的纯化工艺过程中的药液质量分数(X_1)、第一次酸沉pH(X_2)和第一次保温时间(X_3)等9个方法参数对黄芩水提物精制效果的影响。以黄芩苷得率为评价指标,用逐步回归法建立评价指标与方法参数的定量模型,并确定其中3个最关键的影响参数。然后以模拟实验测定误差法计算获得基于达标概率的评价指标与3个关键方法参数之间的设计空间并成功验证。最终所确定的3个关键参数为第二次静置温度,第一次静置温度和第二次酸沉pH。推荐的操作空间为第二次静置温度为5～7℃,第一次静置温度为13～15℃,第二次酸沉pH为1.5～1.7。在此操作空间范围内,黄芩提取物纯化工艺中黄芩苷得率达到80%以上,达标概率达到0.96以上。该研究优选了药典中黄芩提取物纯化工艺的各个参数对黄芩苷得率的影响,为工业生产黄芩提取物提供了参考。     

基于制剂原料物理特性的止颤颗粒干法制粒处方与工艺研究

目的：研究止颤颗粒制剂原料物理特性,优选止颤颗粒处方及成型工艺。方法：用粉体综合测试仪、2000型激光粒度分布仪等仪器测定止颤颗粒制剂原料物理特性,以颗粒成型率,脆碎度和外观评分为指标,采用单因素与正交试验为评价方法,筛选颗粒最佳辅料与最佳制粒工艺参数。结果：制剂原料休止角较小,黏性较小,压缩度较小;最佳处方组成为84%的浸膏粉, 1%的硬脂酸镁,0.7%三氯蔗糖和0.5%红茶香精,余为糊精;干法制粒最优工艺参数为水平转速30 r·min-1、辊轮转速5 r·min-1、辊轮压力5 Mpa。结论：制剂原料的物理特性研究结果可以指导干法制粒制剂处方的筛选;所制得的颗粒载药量高,成型率较高,外观好,口感好,优选的干法制粒工艺参数稳定,可行。     

响应面法优化降脂胶囊干法制粒工艺

目的:研究降脂胶囊干法制粒工艺的影响因素,确定降脂胶囊干法制粒的最佳工艺。方法:以颗粒一次成型率、吸湿率及流动性为指标确定了降脂胶囊辅料种类及用量,在单因素试验的基础上,以颗粒一次成型率为指标,对轧轮压力、轧轮转速、送料速度3个因素进行响应面试验研究,从而得到最佳干法制粒工艺参数。结果:降脂胶囊原料(浸膏粉+葡萄籽提取物)与辅料最佳配比为原料∶微晶纤维素∶磷酸氢钙=100∶4∶6,干法制粒最佳工艺参数为轧轮压力5.8 MPa,轧轮转速22 r/min,送料速度20 r/min。按照优选的工艺进行3批干法制粒工艺验证,制成的颗粒具有堆密度高、吸湿率低、流动性较好的优点。结论:该实验结果可靠,优选的干法制粒工艺合理、可行,为产业化应用提供了依据。     

丹参提取物混合粉的粉体学性质与微丸成型的相关性研究

中药提取物具有诸多不良特性,导致以其为原料制备的中药微丸成型性较差。该研究以丹参提取物为模型药物,与不同比例的微晶纤维素、乳糖、淀粉混合,采用挤出滚圆法制备微丸。以90%累积平均粒径、粒径的跨度、松密度、紧密度、压缩度、豪森比及休止角等指标表征混合粉的粉体学性质,以Feret粒径、横纵比、得率、密度及脆碎度等指标评价微丸的成型性,采用聚类分析法、主成分分析及偏最小二乘回归法分析物料粉体学性质与微丸成型性的相关性。结果显示,粉体的粒度与微丸的粒径、密度及得率呈负相关,与脆碎度呈正相关;粉体的粒径跨度、密度、压缩度及休止角与微丸的粒径、密度及得率呈正相关,与脆碎度呈负相关。结果表明,挤出滚圆法制备微丸的成型性与物料粉体学性质有一定的相关性。该研究为建立符合中药提取物特点的微丸成型技术和方法提供了研究基础。     

Box-Behnken效应面法优化黄芩汤颗粒剂成型工艺

目的:采用单因素实验结合Box-Behnken设计优化黄芩汤颗粒剂的成型工艺。方法:在单因素考察的基础上,以黄芩汤颗粒的合格颗粒收率(Y_1/%)、溶化时间(Y_2/min)及吸湿性(Y_3/%)的总评归一值(OD)作为评价指标,利用4因素3水平Box-Behnken效应面法对辅料/浸膏比例(X_1)、乙醇浓度(X_2)、剪切时间(X_3)和流化床干燥温度(X_4)等影响因素进行考察,优化黄芩汤颗粒剂成型工艺。结果:经优化确定最佳成型工艺:辅料/浸膏比例为2.5,乙醇浓度为70.0%,剪切制软材时间为40.0min,流化床进口干燥空气温度为100.0℃。验证实验表明,实际数据与理论预测基本一致,偏差较小。结论:通过Box-Behnken效应面法可以用于黄芩汤颗粒剂的成型工艺的优化,所得颗粒剂符合各项相关指标的规定。     

水提干法制粒的中药配方颗粒溶化性与粉体物理属性相关性研究

目的 为加快实现中药生产过程中对中药配方颗粒的质量控制,从粉体物料属性出发,探究其对水提工艺下干法制粒的中药配方颗粒溶化性影响机制。方法 以60种中药配方颗粒及中间体混合粉为研究对象,通过对各品种混合粉粉体属性进行测定,建立粉体物性参数与颗粒溶化性关联模型。采用二维矩阵热点图对各品种间及物性指标间相似性进行分析,结合系统聚类分析对其进行归类,并运用多元统计方法初步筛选影响水提工艺下中药配方颗粒溶化性的关键因素。结果 各品种间粉体物性参数相关系数在-0.951～1.000,并按照各品种物理属性大致可以分为5类,结合变量投影响应值（variable importance for the projection,VIP）、自变量回归系数与方差膨胀因子（variance inflation factor,VIF）分析,最终筛选出其休止角（α）、含水量（HR）、吸湿性（H）与比表面积（SSA）4个指标为影响中药配方颗粒溶化性的关键物料属性（critical material attributes,CMAs）。结论 基于中药粉体物料属性与数据分析初步探寻影响水提条件下干法制粒的中药配方颗粒的溶化性机...     

饮片细粉对肠炎宁半浸膏片压缩成型的影响研究

目的 研究半浸膏颗粒中饮片细粉含量对其物理性质和压缩性能的影响。方法 以肠炎宁片为模型药物,测定含不同饮片细粉比例的肠炎宁颗粒的粉体学性质、压缩过程参数、抗张强度等指标,采用不同压缩方程对片剂抗张强度-压力、孔隙率-压力、抗张强度-孔隙率的变化规律进行拟合,阐明肠炎宁半浸膏片的成型机制,并用主成分分析对粉体学性质、压缩过程参数及拟合系数之间的相关性进行分析。结果 当肠炎宁颗粒中的饮片细粉含量小于6%时,随着饮片细粉含量的增加,粒子间的结合力增强,粉体的成型性增强;当含量超过6%后,饮片细粉弹性作用增强,粒子间结合力减弱,抑制成型。结论 从压缩成型角度说明了肠炎宁半浸膏片中饮片细粉含量的临界值为6%,可为半浸膏片的处方工艺优化提供较好的理论和实验依据。     

温肾壮骨颗粒的干法制粒工艺研究

目的优选温肾壮骨颗粒(WZG)干法制粒的最佳工艺条件,提高生产效率,保证产品的质量和疗效。方法采用正交试验,以制粒的难易程度、颗粒的成型率和溶化性为评价指标确定辅料的种类及用量;通过单因素考察试验并结合Box-Behnken响应面法,以送料速度、轧轮转速、轧轮压力为自变量,颗粒一次成型率为因变量,优化干法制粒工艺参数。结果最佳辅料配比为加入与干膏粉用量比为1∶3的糊精,1∶15的羧甲基淀粉钠,1∶90的微粉硅胶;最佳制粒工艺为轧轮压力9.5 MPa、轧轮转速14.0 Hz、送料速度13.2 Hz。通过3批放大工艺验证,显示优化后的辅料及工艺参数制备出的WZG具有成型率高、溶化性好、吸湿率低等优点。结论所选工艺合理、可行,为今后该产品的产业化应用提供技术参考和依据。     

多变量建模评估高剪切制粒工艺对颗粒产品性能的影响

目的：为了研究高剪切制粒应用于一种可食用中草药山楂叶的提取物颗粒物的制备过程的可行性,及进一步通过响应曲面、偏最小二乘、多层感知神经网络探究制粒过程参数对颗粒关键质量属性的影响。方法：采用山楂叶提取物作为制粒的粉体,通过实验设计方法结合响应曲面、偏最小二乘、多层感知神经网络考察了高剪切制粒过程中制粒时间、叶轮转速和粘合剂用量对颗粒产物的影响。最后通过响应曲面方法建立了山楂叶提取物在高剪切制粒工艺的设计空间。结果：实验结果表明通过响应曲面、偏最小二乘、多层感知神经网络技术均能够增进制粒过程的理解并同时控制颗粒产物的质量。颗粒物的关键质量属性主要受制粒时间、叶轮转速和粘合剂加入量的影响。响应曲面的重叠图表明在越长的制粒时间内,叶轮转速和粘合剂加入量所构建的设计空间的操作范围最小。结论：研究表明通过不同的模型有助于表征高剪切制粒过程,同时能够深入理解制粒行为。