樟帮特色黄连水炒吴茱萸炮制工艺研究

目的采用L9(34)正交设计法优选黄连水炒吴茱萸的最佳炮制工艺。方法以黄连用量、炒制温度和炒制时间为考察因素,吴茱萸中酚酸类(新绿原酸、绿原酸、咖啡酸和隐绿原酸)、黄酮类(芦丁、金丝桃苷和异鼠李素-3-O-芸香糖苷)、生物碱类(去氢吴茱萸碱、吴茱萸碱、吴茱萸次碱、吴茱萸卡品碱和二氢吴茱萸卡品碱)和挥发油类成分为评价指标,优选最佳炮制工艺。结果黄连水炒吴茱萸的最佳炮制工艺为吴茱萸-黄连(10∶1);炒制温度150℃;炒制时间8 min。结论同时以4类成分含量为指标,用以优选黄连水炒吴茱萸最佳炮制工艺的方法稳定可靠、切实可行。     

UPLC同时测定吴茱萸及其炮制品中12种成分含量

目的:利用UPLC法同时测定吴茱萸及其不同炮制品中12种成分的含量。方法:采用Acquity UPLC~? BEH C_(18)(100 mm×2.1 mm,1.7μm)色谱柱;以乙腈-0.1%甲酸溶液为流动相,梯度洗脱;检测波长为330 nm;柱温为40℃;流速为0.2 mL/min。结果:吴茱萸及其炮制品中新绿原酸、绿原酸、咖啡酸、隐绿原酸、芦丁、金丝桃苷、异鼠李素-3-O-芸香糖苷、去氢吴茱萸碱、吴茱萸碱、吴茱萸次碱、吴茱萸卡品碱和二氢吴茱萸卡品碱12种成分线性关系良好,精密度、稳定性、重复性试验的RSD值均小于2.00%,平均加样回收率为98.25%～104.41%。不同年份吴茱萸随陈放时间的增加,12种成分含量均有变化;不同的炮制方法对吴茱萸化学成分含量的影响也有所不同。结论:通过同时测定不同年份吴茱萸及其炮制品中12种成分的含量,可为吴茱萸和不同炮制品的质量研究提供相关参考依据。     

基于UPLC技术的吴茱萸定性定量一体化研究

采用UPLC建立吴茱萸指纹图谱和多成分同步测定方法。采用Waters Acquity BEH C_(18)色谱柱(2.1 mm×50 mm,1.7μm)色谱柱,0.2%甲酸乙腈-0.2%甲酸水为流动相,梯度洗脱,检测波长320 nm。以去氢吴茱萸碱为参照峰,通过对29批吴茱萸进行测定,建立了吴茱萸的UPLC指纹图谱,该指纹图谱可同时对24个共有峰进行检测,采用对照品对新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、金丝桃苷、异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷、去氢吴茱萸碱、吴茱萸碱、吴茱萸次碱、吴茱萸卡品碱和二氢吴茱萸卡品碱共10个色谱峰进行了指认。采用国家药典委员会"中药色谱指纹图谱相似度评价软件"2008A版进行相似度评价,29批药材中有19批药材相似度大于0.9。此外,采用同一色谱条件对吴茱萸中的9个成分进行了同步测定。所测定的9个成分新绿原酸、隐绿原酸、金丝桃苷、异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷、去氢吴茱萸碱、吴茱萸碱、吴茱萸次碱、吴茱萸卡品碱和二氢吴茱萸卡品碱分别在0.000 46~0.138,0.000 146~0.175,0.000 412~0.124,0.000 448~0.134,0.000 452~0.136,0.003 38~0.169,0.000 44~0.132,0.001 07~0.128,0.001 71~0.128μg与各自峰面积积分值成良好线性关系,9种成分的平均加样回收率分别为100.3%,100.4%,101.6%,97.51%,102.9%,101.4%,103.8%,104.0%,95.99%,RSD分别为2.4%,2.0%,3.0%,0.80%,1.9%,2.1%,1.1%,2.2%,2.4%。该文建立的UPLC方法在20 min内实现了对吴茱萸化学成分的全谱分离,与文献报道方法相比,该文在一个色谱条件下同时实现了吴茱萸指纹图谱测定和多成分同步测定,而且所建方法具有专属性强、分离度高、色谱峰纯度高、方法简单易行的特点,为吴茱萸药材同步进行定性和定量分析提供了依据。     

基于UPLC定量指纹图谱与UPLC-QE-Plus-MS/MS技术的吴茱萸（石虎）标准汤剂量值传递研究

目的 借助UPLC定量指纹图谱与UPLC-QE-Plus-MS/MS技术,研究吴茱萸Euodiae Fructus[石虎Euodia rutaecarpa(Juss.) Benth. var. officinalis (Dode) Huang]标准汤剂的量值传递规律。方法 通过对18批吴茱萸（石虎）样品进行检测,获得吴茱萸（石虎）饮片和标准汤剂的对照指纹图谱,并采用UPLC-QE-Plus-MS/MS技术,对标定的吴茱萸（石虎）共有峰进行鉴定。通过峰个数传递、相似度比较、有效成分含量转移率、出膏率测定等,对吴茱萸（石虎）标准汤剂的量值传递规律进行研究。结果 在饮片与标准汤剂中共标定25个对照指纹图谱共有峰,包括5个生物碱类化合物（去氢吴茱萸碱、evodiaxinine、吴茱萸酰胺、吴茱萸碱、吴茱萸次碱）、12个有机酸类化合物（咖啡酰葡萄糖酸及其同分异构体、阿魏酰葡萄糖酸及其同分异构体、绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸、阿魏酰奎宁酸等）、7个黄酮类化合物（香树素-7-O-β-D-葡萄糖苷、芦丁、金丝桃苷、柠檬黄素-3-O-芸香糖苷、柯伊利素-7-O-芸香糖苷、水仙苷、异鼠李素-3-O-β-D-...     

金丝桃苷和异鼠李素-3-O-半乳糖苷对照品的制备方法

目的建立金丝桃苷和异鼠李素-3-O-半乳糖苷对照品的制备方法.方法结合萃取、聚酰胺柱层析、重结晶等方法对吴茱萸甲醇提取物进行分离纯化,通过MS、1HNMR、13CNMR、HPLC等波谱学方法对其分离产物进行结构鉴定和含量测定.结果该法分离所得金丝桃苷和异鼠李素-3-O-半乳糖苷的纯度分别为99.6%和98.0%.结论该方法简便,产品纯度高,可作为中药药效物质基础研究中的对照品.     

经典名方吴茱萸汤基准样品特征图谱及含量测定研究北大核心CSCD

以特征图谱、指标性成分含量及干膏率为指标,探索吴茱萸汤基准样品的关键质量属性,考察药材-饮片-基准样品的量值传递关系,初步拟定基准样品质量标准。建立15批吴茱萸汤HPLC特征图谱,进行相似度分析,标定共有峰并进行药材归属,并对吴茱萸汤中柠檬苦素、吴茱萸碱、吴茱萸次碱、人参皂苷Rb进行定量检测。结合干膏率、特征图谱相似度及指标性成分含量的转移率进行量值传递的研究。吴茱萸汤基准样品对应实物共标定18个共有峰,特征图谱相似度均大于0.9,吴茱萸、人参、生姜、大枣分别贡献9、5、8、2个色谱峰;不同批次基准样品对应实物的指标性成分含量和药材-饮片、饮片-基准样品转移率如下:柠檬苦素质量分数为0.16%~0.51%,转移率分别为83.66%~115.60%、38.54%~54.58%;吴茱萸碱质量分数为0.01%~0.11%,转移率分别为80.80%~116.15%、3.23%~12.93%;吴茱萸次碱质量分数为0.01%~0.05%,转移率分别为84.33%~134.53%、5.72%~21.24%;人参皂苷Rb质量分数为0.06%~0.11%,转移率分别为90.00%~96.92%、32.45%~67.24%;全方的干膏率为22.58%~29.89%。该实验采用特征图谱、指标性成分含量测定及干膏率相结合的模式,对经典名方吴茱萸汤基准样品的量值传递过程进行分析,初步建立了科学稳定的基准样品质量评价方法,为经典名方吴茱萸汤的后续开发及相关制剂的质量控制提供依据。     

UHPLC-Q-TOF-MS分析枳壳炮制前后成分变化

利用UHPLC-Q-TOF-MS对同一批枳壳药材生品饮片及其炮制品进行分析,比较炮制前后成分变化,探讨粤港枳壳饮片发酵炮制机制的物质基础。通过比对生品与炮制品的正负离子模式离子流出峰,并以化合物炮制前后离子峰面积比为炮制前后变化指数进行比对。结果发现枳壳经发酵炮制后,产生圣草酚-7-O-葡糖苷、橙皮素-7-O-葡萄糖苷、5-去甲基川陈皮素等3个新生成分,并可显著增加柚皮素和橙皮素成分,以及明显增加柠檬苦素,sudachinoid A,黄柏酮酸,诺米林酸等柠檬苦素类衍生物成分。提示粤港枳壳饮片所采用的发酵为主的方法对提升炮制品的生物活性和生物利用率,增强临床疗效具有重要意义,值得加强保护和进一步推广。     

不同炮制方法对吴茱萸指标成分含量的影响与评价

目的:研究不同炮制方法对吴茱萸药材指标成分含量的影响。方法:采用HPLC测定5个不同产地吴茱萸药材及其炮制品中指标成分含量。结果:比较不同炮制方法对吴茱萸指标成分含量的影响,发现吴茱萸炮制品与吴茱萸药材相比较,3个指标性成分含量均下降,其中柠檬苦素含量下降较多,甘草制吴茱萸中吴茱萸碱和吴茱萸次碱总量与吴茱萸药材相比无明显变化,而姜制吴茱萸中3种指标成分含量均低于其他炮制品。结论:不同炮制方法对吴茱萸指标成分含量均产生了一定的影响。该研究为吴茱萸炮制工艺改进及临床用药提供参考。     

吴茱萸及其炮制品中吴茱萸碱、吴茱萸次碱和柠檬苦素成分含量对比分析

目的:通过建立的高效液相色谱法对吴茱萸及其炮制品中吴茱萸碱、吴茱萸次碱和柠檬苦素3个指标性成分含量进行测定,并进行对比分析。方法:采用高效液相色谱法,色谱柱Agi Lent C18(4.6 mm×250 mm,5μm);流动相:乙腈-水(55:45);流速:1 m L·min~(-1);检测波长:225 nm;柱温:25℃。结果:吴茱萸炮制品与生品相比较,3个指标性成分含量均下降,其中柠檬苦素含量下降较多。结论:吴茱萸炮制后对吴茱萸碱、吴茱萸次碱含量影响不大,对柠檬苦素含量影响较大。     

吴茱萸汤提取浓缩中转移规律研究

目的 采用超高效液相色谱法测定吴茱萸汤中主要指标成分的含量，探索吴茱萸汤在提取浓缩过程中主要指标成分的转移规律，为后续工艺制定提供科学依据。方法 使用的色谱柱分别为Waters ACQUITY UPLC Shield RP18和Waters ACQUITY UPLC BEH G₈,两者规格均为直径2.1 mm、柱长100 mm和粒径1.7μm的色谱柱，以0.4 mL/min的流速进行梯度洗脱(乙腈为流动相A, 0.05%和0.1%磷酸水溶液为流动相B),进样量1μL,柱温为25℃和30℃,运行时间55 min,并进行定量分析。通过方法学考察，重复性和稳定性均小于3%,加标回收率在91%～103%,满足含量测定的要求。结果 建立的超高效液相色谱检测吴茱萸汤中去氢吴茱萸碱、吴茱萸碱、吴茱萸次碱、柠檬苦素、6-姜辣素、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re和人参皂苷Rb1含量方法操作简便，灵敏度高。吴茱萸汤从药材到流膏，去氢吴茱萸碱的转移率为20%～30%、柠檬苦素的转移率为40%～50%、吴茱萸碱的转移率为5%～15%、吴茱萸次碱的转移率为4%～7%和人参皂苷Rg1/Re/Rb...     

吴茱萸苦味拆分组分物质基础研究

目的:研究疏毛吴茱萸苦味拆分组分——95%乙醇洗脱组分的物质基础。方法:采用硅胶柱色谱、ODS反相柱色谱以及HPLC等现代分离技术与方法进行分离纯化,根据化合物的理化性质和波谱学数据进行结构鉴定。结果:从疏毛吴茱萸苦味拆分组分———95%乙醇洗脱组分中分离并鉴定了7个化合物,分别为水仙苷(narcissin)(Ⅰ)、异鼠李素-3-O-半乳糖苷(isorhamnetin-3-O-galactoside)(Ⅱ)、金丝桃苷(hyperoside)(Ⅲ)、异槲皮苷(isoquercitrin)(Ⅳ)、紫丁香苷(syringoside)(Ⅴ)、β-谷甾醇(Ⅵ)、去氢柠檬苦素(dehydrolimonin)(Ⅶ)。结论:吴茱萸苦味拆分组分———95%乙醇洗脱组分的物质基础有黄酮、柠檬苦素类等成分。化合物Ⅰ,Ⅳ,Ⅴ为首次从该植物中分离得到。     

基于传统煎煮方法的吴茱萸标准汤剂质量标准研究

目的 建立吴茱萸标准汤剂的质量标准。方法 按照传统煎煮方法制备15批吴茱萸标准汤剂,测定其出膏率。采用薄层色谱法以吴茱萸碱、吴茱萸次碱为对照品进行定性鉴别,采用超高效液相色谱法建立柠檬苦素、吴茱萸碱、吴茱萸次碱的含量测定方法,并计算其转移率。结果 15批吴茱萸标准汤剂出膏率均值为27.75%,薄层色谱斑点清晰,吴茱萸碱、吴茱萸次碱的分离度好,比移值适当,可同时鉴别小极性和大极性成分。柠檬苦素、吴茱萸碱、吴茱萸次碱平均转移率分别为26.10%、2.82%、3.76%。结论 建立了吴茱萸标准汤剂的质量标准,测定方法全面、准确,可为吴茱萸配方颗粒和含吴茱萸的中药经典名方标准的制定提供参考。     

UPLC-ESI-Q-TOF-MS/MS分析异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷大鼠肠道菌群代谢产物的研究

目的:分析异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷经体外培养大鼠肠道菌群代谢转化的产物。方法:在离体培养的大鼠肠道菌群中,加入异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷,采用HPLC检测代谢进程,采用超高效液相色谱串联电喷雾飞行时间质谱(UPLC-ESI-Q-TOF-MS-MS)对转化产物进行分析,结合对照品、化合物精确分子量和CID-MS-MS裂解碎片信息进行化合物结构解析。结果:从异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷的大鼠肠道代谢产物中鉴定了槲皮素-3-O-葡萄糖苷、异鼠李素-3-O-葡萄糖苷、槲皮素、山奈酚和异鼠李素,另一化合物是否为5,7,3’,4’-四甲氧基黄酮-3-O-葡萄糖苷还需进一步确证。结论:肠道菌群代谢对异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷的转化主要是苷水解、脱羟基和甲基化,增加了化合物疏水性和化学多样性。     

西藏沙棘叶黄酮类化学成分的研究

目的:研究西藏沙棘叶中黄酮类成分。方法:采用大孔吸附树脂、聚酰胺等柱色谱法分离纯化,通过MS、1H-NMR和13C-NMR等光谱数据鉴定化合物结构。结果:从西藏沙棘叶乙醇提取物中分离得到9个黄酮类化合物,分别鉴定为:槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖-7-O-α-L-鼠李糖苷(1)、异鼠李素-3-O-β-D-半乳糖-7-O-α-L-鼠李糖苷(2)、异鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖-7-O-α-L-鼠李糖苷(3)、异鼠李素-3-O-α-L-阿拉伯吡喃糖-7-O-α-L-鼠李糖苷(4)、异鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖苷(5)、异鼠李素-7-O-α-L-鼠李糖苷(6)、山柰素-3-O-β-D-槐二糖-7-O-α-L-鼠李糖苷(7)、异鼠李素-3-O-β-D-槐二糖-7-O-α-L-鼠李糖苷(8)、槲皮素-7-O-α-L-鼠李糖苷(9)。结论:其中,化合物2、4、6、9为首次从该植物中分离得到。     

正交试验法优选姜制吴茱萸的炮制工艺

目的:对姜制吴茱萸的炮制工艺进行优选研究,为规范吴茱萸的炮制工艺提供技术参数。方法:采用L9(34)正交试验设计,以吴茱萸碱、吴茱萸次碱及柠檬苦素的含量为指标,考察姜用量、闷润时间、炒制温度、炒制时间4因素对姜制吴茱萸炮制工艺的影响。结果:姜用量、炒制温度、炒制时间对柠檬苦素含量有显著影响,药材与干姜比例为100∶7.5,闷润4 h,160℃炒制8 min为最佳炮制条件。结论:为规范姜制吴茱萸炮制工艺提供了部分科学依据。     

淡竹叶黄酮类成分的研究

目的 研究淡竹叶Lophatherum gracile Brongn.黄酮类成分。方法 淡竹叶提取物采用ODS、MCI、Sephadex LH-20进行分离纯化,根据理化性质及波谱数据鉴定所得化合物的结构。结果 从中分离得到20个化合物,分别鉴定为芦丁(1)、槲皮素(2)、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷(3)、槲皮素-7-O-α-L-鼠李糖-3-O-β-D-芸香糖苷(4)、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖-(1-6)-O-α-L-鼠李糖-(1-2)-O-β-D-木糖糖苷(5)、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖-(1-2)-O-α-L-鼠李糖-(1-6)-O-β-D-葡萄糖-(1-2)-O-α-L-鼠李糖糖苷(6)、山柰酚(7)、山柰酚-3-O-β-D-芸香糖苷(8)、异鼠李素(9)、异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷(10)、异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖-(2-1)-O-β-D-葡萄糖苷(11)、异鼠李素-7-O-α-L-吡喃鼠李糖-3-O-β-D-芸香糖苷(12)、异鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖苷(13)、异鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖苷-1-烯-4-羰基-十二烷基(14)...     

UPLC-QTOF-MS法分析沙棘果实、叶和枝的成分

目的 UPLC-QTOF-MS法分析沙棘Hippophae rhamnoides L.果实、叶和枝的成分。方法沙棘果实80%乙醇提取物的分析采用硅胶、大孔树脂、Sephadex LH-20、半制备液相色谱进行分离纯化,根据理化性质及波谱数据鉴定所得化合物的结构。通过UPLC-QTOF-MS对沙棘果实、叶和枝不同部位化学成分进行分析。结果从中分离得到6个化合物,分别鉴定为柽柳黄素-3-O-β-D-葡萄糖-7-O-α-L-鼠李糖苷(1)、异鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖-7-O-α-L-鼠李糖苷(2)、1-甲基-1,2,3,4-四氢咔啉-3-羧酸(3)、异鼠李素-3-O-β-D-槐二糖-7-O-α-L-鼠李糖苷(4)、芦丁(5)、异鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖苷(6)。共鉴定30个化合物,包括8个鞣质类和22个黄酮类,其中25个化合物为3种部位的共有成分。结论化合物3为首次从沙棘属植物中分离得到。该方法准确稳定,重复性好,可用于沙棘的质量控制。     

基于UPLC-Q-TOF/MS和模式识别技术阐释樟帮特色黄连水炒吴茱萸的炮制科学内涵

目的 分析黄连水炒吴茱萸炮制前后的化学成分变化，为深入阐明该饮片的炮制机制提供科学依据。方法 采用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间串联质谱法（UPLC-Q-TOF/MS），Titank C₁₈色谱柱（2.1 mm×100 mm，1.8 μm），流动相为0.1%甲酸水溶液（A）-乙腈（B）进行梯度洗脱（正离子模式：0~0.01 min，5%B；0.01~20 min，5%~35%B；20~25 min，35%~45%B；25~50 min，45%~95%B；50~52 min，95%B；52~52.1 min，95%~5%B；52.1~55 min，5%B。负离子模式：0~0.01 min，5%B；0.01~25 min，5%~30%B；25~40 min，30%~55%B；40~45 min，55%~95%B；45~47 min，95%B；47~47.1 min，95%~5%B），柱温40 ℃，流速0.25 mL·min^-1；电喷雾离子源（ESI），分别在正、负离子模式下扫描，扫描范围均为m/z 50~1 250。采用对照品比对、数据库匹配和文献参照对黄连水炒吴茱萸炮制前后化学成分进行鉴定，并通过MarkerView? 1.2.1软件对所得数据归一化处理，应用SIMCA-P 14.1软件对生品和炮制品的MS数据进行主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘法-判别分析（OPLS-DA），筛选炮制前后差异性成分。结果 共鉴定出50种化合物，其中黄连水炒吴茱萸48种、生品44种，炮制后新增了丹参素、降氧化北美黄连次碱、氧化小檗碱、原阿片碱、13-methylberberrubine、canadine共6种化合物，（S）-7-hydroxysecorutaecarpine、wuchuyuamide Ⅱ在炮制后未被检出，酚酸类和黄酮类成分在炮制后总体含量明显下降，柠檬苦素类成分含量总体有所上升，生物碱类成分含量总体下降不明显。PCA及OPLS-DA结果表明吴茱萸炮制前后化学成分的组成和含量存在明显差异，共筛选得到槲皮素、二氢吴茱萸次碱、去氢吴茱萸碱等12个炮制差异性成分。结论 黄连水炒吴茱萸中主要含有酚酸、黄酮、柠檬苦素及生物碱类成分，其炮制前后化学成分的组成和含量均发生了一定变化，炮制辅料的加入和热水浸泡是造成这一差异的主要原因，可为该樟帮特色炮制品种的炮制机制阐释提供实验依据。     

萸黄连的炮制研究进展

萸黄连为“相反为制”改变饮片药性的代表性炮制品之一,首载于《韩氏医通》,炮制方法为吴茱萸汁与净黄连拌匀闷润后炒干即得,即通过吴茱萸制黄连在保留黄连泻火解毒功效的基础上降低了黄连的苦寒之性,使黄连寒而不滞,可清气分湿热,对肝气犯胃、呕吐吞酸等病症有良好疗效。作为相反为制、药汁制的代表品种,萸黄连饮片收录于2020年版《中华人民共和国药典》和多个地方炮制规范中,其炮制工艺研究及优选一直备受关注。现代研究表明,萸黄连除含有小檗碱、药根碱、巴马汀等黄连中的成分外,还含有吴茱萸碱、吴茱萸次碱、柠檬苦素等吴茱萸中的成分,具有抗炎、抗菌、抗肿瘤等药理活性。该文对近20年萸黄连相关的研究报道进行整理归纳,从萸黄连的炮制历史及工艺、药效药性、质量评价和临床应用等方面进行综述,发现萸黄连在各省市炮制规范收载的炮制方法及标准差异较大,主要涉及吴茱萸汁的制备方法、吴茱萸汁的用量和炮制终点的判断标准等方面;此外,不同研究期间萸黄连炮制前后主要成分的变化情况差异较大,推测与萸黄连的炮制工艺和质量标准不同有关。该综述可为完善萸黄连的质量评价体系提供参考。     

吴茱萸药材HPLC含量测定方法的优化

目的:优化吴茱萸药材HPLC含量测定方法.方法:流动相[乙腈-四氢呋喃(25:15)]-0.02%磷酸水溶液(35:65),流速1 mL·min-1,检测波长220 mm.结果:柠檬苦素、吴茱萸碱、吴茱萸次碱色谱峰与其它色谱峰分离良好,样品中柠檬苦素、吴茱萸碱、吴茱萸次碱色谱峰的DAD光谱与对照品基本一致,进样量在0.1968～3.936,0.1536～3.072,0.0974～1.948μg线性关系良好,平均回收率分别为97.8%,100.7%,98.4%,RSD分别为1.7%,1.3%,1.1%(n=6).结论:建立的吴茱萸药材HPLC含量测定方法,测定结果准确,可信.