硼替佐米的合成工艺改进

对硼替佐米合成工艺进行优化：以异戊醛与R-（+）-苯乙胺为起始原料经缩合、加成、催化氢化和成盐得到中间体5;另外以L-苯丙氨酸为原料,经酯化、酰化及水解得中间体9;最后中间体5与中间体9经缩合、水解制得目标产物硼替佐米,总收率38.2%(以异戊醛计)。     

硼替佐米的合成

L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐与吡嗪-2-甲酸经酰胺化、酯解得到(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酸,再与(R)-(1-氨基-3-甲基)丁基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐(6)缩合、脱保护得到硼替佐米,总收率约27%(以6计)。     

硼替佐米为主化疗方案治疗多发性骨髓瘤不良反应的临床分析

目的 观察含硼替佐米为主化疗方案治疗多发性骨髓瘤(MM)的毒副作用及处理方法.方法 回顾分析20例含硼替佐米为主方案治疗MM的临床资料,按国际肿瘤组织的毒性判定标准评价不良反应.结果 发生胃肠道反应10例,白细胞减少11例,血小板减少13例,周围神经病变症状9例,感染14例,经对症、暂时停药后均有所改善.出现少见不良反应抗利尿激素分泌失调综合征1例、急性心功能不全1例.结论 硼替佐米为主化疗方案治疗MM毒副作用患者基本可耐受,但也有少见不良反应的发生,需要引起重视.     

皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤临床护理

目的 探讨皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗程疗效及安全性,为临床提供不同给药方式提供依据.方法 选取在我院明确诊断并初次治疗的50例多发性骨髓瘤患者,随机分为对照组及研究组各25例.两组均予BDT治疗方案,对照组应用硼替佐米静脉注射,研究组应用硼替佐米予皮下注射,比较两组临床疗效及治疗过程中不良反应.结果 对照组OR率为68.0％,研究组OR率为72.0％,组间差异比较无统计学意义(x2=0.095,P＞0.05).两组化疗过程中均未出现死亡病例;对照组血液学、神经系统、皮损、胃肠道、其他毒副反应占比分别为32.0％、32.0％、24.0％、52.0％、32.0％,研究组分别为28.0％、8.0％、28.0％、40.0％、28.0％;其中两组血液学毒副反应均以血小板减少为主,神经系统毒副反应均以皮肤感觉异常、乏力为主,皮损均以皮肤过敏、带状疱疹为主,胃肠道均以腹泻、恶心、便秘为主.两组血液学、皮损、胃肠道、其他毒副反应差异均无统计学意义(P＞0.05),研究组患者神经系统毒副反应发生率低于对照组(P＜0.05).结论 皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤,能有效降低神经系统毒副反应发生率,相对提高临床用药安全性.     

硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的临床观察及护理

目的:观察硼替佐米联合地塞米松及沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的疗效与安全性。方法:回顾性分析15例接受硼替佐米联合地塞米松及沙利度胺方案治疗的多发性骨髓瘤患者的临床资料。结果:15例患者接受治疗2～6个疗程。总有效率为80%,其中完全缓解(CR)6例(40%),非常好的部分缓解(VGPR)2例(13%),部分缓解(PR)2例(13%),轻微反应(MR)1例(7%),疾病稳定(SD)1例(7%)。治疗后骨髓瘤细胞、血清M蛋白量、血沉(ESR)均较治疗前下降,经统计学分析差异有统计学意义(P<0.01)。治疗的主要不良反应是感染、乏力、血小板减少和肢体麻木等,但可以耐受。结论:硼替佐米联合地塞米松及沙利度胺方案治疗多发性骨髓瘤安全有效,症状护理、饮食护理、口腔及肛周护理,有助于化疗取得较好的效果。     

硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的效果观察

目的探讨硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤效果。方法本次实验以我院2010年1月至2011年1月所收治的10例多发性脑髓瘤患者为实验对象,所有患者均接受硼替佐米联合地塞米松治疗,回顾分析患者的临床治疗效果。结果经过临床治疗,10例患者中,完全缓解3例,部分缓解6例,轻微缓解1例。患者均发生一定程度的不良反应,但对症处理后全部接触。讨论本次实验结果表明,硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤,具有较为理想的临床疗效,因而临床应用价值较高。     

硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的疗效观察

目的旨在对硼替佐米联合地塞米松应用于治疗多发性骨髓瘤(MM)中的临床疗效进行分析与探讨。方法将44例多发性骨髓瘤病患分为硼地组(22例);对照组(22例)。其中硼地组:采用硼替佐米联合地塞米松予以治疗;而对照组:则采用传统方法治疗。并对两种的治疗反应率及不良反应进行对比、分析。结果硼地组治疗总反应率明显高于对照组,P<0.05,具统计学意义。而两组在不良反应上无明显差异。结论硼替佐米联合地塞米松应用于多发性骨髓瘤的治疗中,其疗效显著,不良反应也较轻;具有较好的耐受性,可以有效改善病患的预后,极具临床推广价值。     

硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的效果研究

目的:观察硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的疗效和不良反应。方法:16例多发性骨髓瘤(MM)患者采用硼替佐米联合地塞米松(PD)方案化疗,按照欧洲骨髓移植协作组(EMBT)标准判断疗效,并按照美国国立癌症研究院的常规毒性判定标准(NCICTCAE)3.0版判定不良反应。结果:16例多发性骨髓瘤患者,其中4例完全缓解(CR),6例部分缓解(PR),2例轻微反应(MR)。总有效率为75.0%。患者均发生一定程度的不良反应,但对症处理后基本缓解。结论:硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤疗效理想,不良反应轻微,患者可耐受。     

低剂量硼替佐米治疗老年性多发性骨髓瘤1例并文献复习

1病例资料患者,男,81岁。2013年4月因肺部感染入院,入院后无骨痛等症状,常规检查中发现血清球蛋白明显升高,达57.3g/L,血清白蛋白减低至33.2g/L,血清IgA为61.20g/L,IgG、IgM均正常,尿轻链70.90mg/L（正常值0-3.9mg/L）,肌酐、尿酸正常,尿素氮略高,骨髓细胞学检查发现骨髓瘤细胞23%,诊断为“多发性骨髓瘤IgA型”,患者既往有慢性阻塞性肺疾病及冠心病史,家属起初拒绝化疗及靶向治疗,4个月后肺部CT平扫发现右侧肋骨骨质破坏,逐步出现骨痛症状,此时尿轻链达3250mg/L,开始给予硼替佐米＋糖皮质激素方案治疗,硼替佐米1.0mg/m2,地塞米松20mg,使用时间为第1d,4d,8d,11d,21d为一疗程,共进行了4个疗程,期间未出现消化道反应、中性粒细胞减少、周围神经病变等不良反应,曾出现血小板减少,给予机采血小板输注后好转,复查尿L-轻链289mg/L、IgA3.89g/L,复查骨髓细胞学检查达基本缓解,骨痛明显缓解,后因基础病（慢性阻塞性肺病、冠心病）导致的肺部感染、心功能不全死亡。     

多发性骨髓瘤骨病发病机制的研究及治疗进展

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是恶性克隆性浆细胞疾病,骨髓瘤骨病(Myeloma bone disease,MBD)是其重要的临床表现之一.其发病机理与骨吸收增加及骨生成减少有关,对骨髓瘤骨病病理机制的研究促进了新的靶向性药物研发.现就目前已知参与MBD发病机制及治疗新进展作一综述.     

HPLC法测定硼替佐米原料药中的异构体

摘 要 目的：建立同时测定硼替佐米原料药中3种光学异构体含量的方法。 方法: 采用HPLC法,色谱柱：ChiralPAKAY-H正相手性柱（250 mm×4.6 mm,5 μm）;流动相：正己烷 乙醇 甲醇 三氟乙酸（90∶7.5∶2.5∶0.1）;流速：0.8 ml·min^-1;检测波长：270 nm;柱温：40℃;进样量：5 μl。结果: 硼替佐米与3种光学异构体之间的分离度均大于2.0;3种光学异构体的线性范围均为0.6～20 μg·mL^-1（r≥0.999 7）;平均回收率分别为104.1%,105.5%,92.0%,RSD分别为2.3%,2.4%,2.7%（n=9）;定量限和检测限均分别为3 ng和1 ng。结论:该方法快速、准确度高,可用于测定硼替佐米中的光学异构体。     

RP—HPLC法测定硼替佐米原料药中主药的含量

目的：建立以反相高效液相色谱法测定硼替佐米原料药中主药含量的方法。方法：色谱柱为Phenomenex—C18,流动相为甲醇一磷酸盐缓冲液（pH2．0）=60：40,检测波长为254rim,流速为1．0mL·min-1。结果：硼替佐米检测浓度的线性范围为50．72～152．16pg·mL。（r=0．9999）;平均回收率为99．62％,RSD=0．39％（n=6）。结论：本方法灵敏度高、专属性强、操作简便,可用于该原料药的含量测定。     

硼替佐米对佐剂性关节炎模型大鼠的免疫调节作用及其机制研究

目的:研究硼替佐米对佐剂性关节炎模型大鼠的免疫调节作用及其机制。方法:取大鼠随机分成正常对照组、模型组、阳性对照组(甲氨蝶呤0·5mg·kg-1,3d1次)和硼替佐米低、高剂量组(0·2、1·0mg·kg-1,每日1次),每组10只,后4组用完全弗氏佐剂建立佐剂性关节炎模型,建模给药后第16天开始尾静脉注射相应药物,给药15d。评价建模给药后各组小鼠关节炎指数(3d1次),检测建模给药30d后各组大鼠外周血CD3+T、CD4+T、CD8+T细胞含量和CD4+T/CD8+T细胞比例,以及血清中γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素(IL)-4、IL-17水平。结果:与正常对照组比较,模型组大鼠关节炎指数评分更高,外周血CD4+T、CD4+T/CD8+T细胞比例及血清中IFN-γ、IL-4表达均明显增强(P<0·05)。与模型组比较,硼替佐米高剂量组和阳性对照组大鼠关节炎指数评分更低,外周血CD4+T、CD4+T/CD8+T细胞比例及血清中IFN-γ、IL-17表达均明显降低(P<0·05),仅硼替佐米高剂量组IL-4表达明显增加(P<0·05);硼替佐米低剂量组上述指标均无明显差异。结论:硼替佐米可能通过调节T细胞功能及其释放的细胞因子水平减缓佐剂性关节炎模型大鼠的关节肿胀程度。     

硼替佐米对淋巴瘤细胞株体外药物敏感性及临床意义的研究

目的研究以7种人非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞株为实验对象,以细胞抑制率、半数抑制浓度(IC50)为指标,研究硼替佐米(Bortezomib,BZM)对7种淋巴瘤细胞株的体外敏感状况,从而为临床用药提供实验理论依据。方法 MTT法检测细胞抑制率,并计算半数抑制浓度IC50值。结果 7种淋巴瘤细胞株均对BZM敏感,但BZM对不同淋巴瘤细胞株的敏感性存在差异。结论 BZM对B细胞型、T细胞型淋巴瘤细胞株均敏感。     

A phase II study of PS-341 (Bortezomib) in advanced or metastatic urothelial cancer. A trial of the Princess Margaret Hospital and University of Chicago phase II consortia

Summary Background: Based on evidence of activity in epithelial tumors in preclinical and Phase I studies, its novel mechanism of action, and its tolerability we undertook a study of bortezomib [PS-341], a reversible proteasome inhibitor, for patients with advanced or metastatic urothelial cancer. Patients and methods: Patients with advanced or metastatic unresectable urothelial carcinoma were enrolled onto this multicenter, phase II trial. Patients with measurable disease were treated with bortezomib 1.3 mg/m2/day (twice weekly for 2 weeks out of 3) by intravenous infusion on days 1, 4, 8, and 11 every 21 days. A two stage phase II design was used. Results: Twenty-one patients were enrolled and twenty were eligible and received treatment. Eighty-five percent of patients had previous chemotherapy regimens. No objective responses were observed, median time-to-progression was 8.1 weeks (95% confidence interval [CI] 6.4 to 9), and median overall survival is estimated to be 15 weeks (95% CI 3.6 - NA). A total of 15 patients experienced a grade 3-4 adverse event. The most common were alkaline phosphatase (20% patients), lymphopenia (20% patients), myalgia (15% patients), dyspnea (15% patients) and thrombosis/embolism (15% patients). Conclusion: Single-agent bortezomib is an ineffective treatment for progressive-cisplatin-refractory urothelial carcinoma and should not be considered for future clinical trials in this population of patients.     

Spotlight on Bortezomib: potential in the treatment of hepatocellular carcinoma

Introduction: This study reviews the evidence for the use of Bortezomib (BZB), a first-in-class proteasome inhibitor in advanced Hepatocellular carcinoma (HCC). This review aims to delineate the role of BZB within the management of non-surgical and metastatic HCC, either as an alternative or as an adjunct to the current treatment paradigm.

Areas covered: In addition to BZB pharmacology and mechanism of action, safety and tolerance profiles of the drug obtained from clinical trials are explored. The utility of BZB as a therapeutic agent either alone or in combination with other therapies against HCC, including its application in both preclinical and clinical settings has been reviewed. In particular, we highlight the importance of preclinical evaluation of BZB as a combinatorial agent in synergism with other therapies for the use in the management of HCC.

Expert opinion: There has been much interest surrounding the use of BZB, a first-in-class proteasome inhibitor for HCC therapy. The discernment of outcomes of BZB clinical trials for HCC need to take into consideration the disease-specific factors that can affect survival outcomes including patient selection and aetiological differences. Further preclinical testing of BZB in combination with other therapeutic modalities can be important for eliciting enhanced anti-HCC effects.     

不同冻干保护剂对硼替佐米冻干粉针的影响研究

目的研究Emprove低内毒素蔗糖、Emprove低内毒素甘露醇、Emprove低内毒素甘氨酸3种不同类型冻干保护剂对硼替佐米冻干粉针性能的影响。方法以硼替佐米冻干粉针和空白冻干粉针的外观和复溶效果为指标,考察预冻时间、冻干保护剂用量、冻干时间、叔丁醇体积分数的影响。比较了硼替佐米冻干粉针和空白冻干粉针的含水量、p H值和硼替佐米的质量分数。结果 3种冻干保护剂均能在适宜条件下制备硼替佐米冻干粉针,以Emprove低内毒素蔗糖为冻干保护剂,预冻时间24 h,用量15%,冻干时间15 h,叔丁醇体积分数40%;以Emprove低内毒素甘露醇为冻干保护剂,预冻时间6 h,用量4%,冻干时间6 h,叔丁醇体积分数40%;以Emprove低内毒素甘氨酸为冻干保护剂,预冻时间6 h,用量4%,冻干时间6 h,叔丁醇体积分数20%;所得产品饱满、平整,完全复溶。冻干后含水量5%,p H值和硼替佐米的质量分数变化不显著。结论 Emprove低内毒素蔗糖、Emprove低内毒素甘露醇、Emprove低内毒素甘氨酸均适合用作硼替佐米冻干粉针剂制备的冻干保护剂,实验为难溶性药物冻干制剂的制备提供了参考。