遗传性非息肉病性结直肠癌分子病理学特点与临床应用

近年来结直肠癌发生率仍呈上升趋势,在发达国家及国内一些发达城市和地区,结直肠癌已成为主要致死性病因之一.随着分子生物学及遗传学的发展,近来人们在分子水平及遗传学角度对结直肠癌的发生机制、病因、临床特点及应用等方面进行了广泛深入地研究,尤其对遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)的分子遗传学研究使利用HNPCC分子病理学特征前瞻性地筛选HNPCC家系成为可能,该病的临床处理模式也因此发生了较大改观[1].     

遗传性非息肉性结直肠癌近年研究进展

每年全世界大肠癌的发病数估计在94万左右,约有10％为遗传性,其中遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）是遗传性大肠癌最普遍的一种形式,为常染色体显性遗传病,占总的大肠癌（CRC）发生率的2％-7％。1913年Aldred Warthin首次对HNPCC综合征进行了描述。该病多发于近段结肠,常并发肠外肿瘤,如子宫内膜、胃、小肠、肾、输尿管及卵巢肿瘤等,并且会提高与HNPCC有血缘关系的人群肺、乳腺和前列腺癌症的发生率,又被称为Lynch综合征,根据有无肠外肿瘤分为无肠外肿瘤型（LynchⅠ型）和有肠外肿瘤型（LynchⅡ型）。     

遗传性非息肉性大肠癌研究进展

遗传性非息肉性大肠癌（hereditary nonpolyp-osis colorectal cancer,HNPCC）又称Lynch综合征,分为两类：LynchⅠ综合征（又称遗传部位特异性结异性结直肠癌）和LynchⅡ综合征（又称癌症家族综合征）,LynchⅠ综合征家系中,结直肠癌是唯一的一种恶性肿瘤;     

微卫星不稳定技术能够检测Lynch综合征

新近发表于Int J Cancer的一篇报道显示,年轻的结直肠癌患者用微卫星不稳定（microsatellite instability,MSI）技术能够检测出是否患有Lynch综合征。又称为遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）。     

遗传性结直肠癌发病的分子基础诊断及其临床防治

结直肠癌是一种严重危害人类生命健康的常见疾病,普通人群中患结直肠癌的几率约为5%~6%[1],按流行病学分类,结直肠癌分为遗传性结直肠癌和散发性结直肠癌,其中遗传性结直肠癌约占结直肠癌发病总人数的20%,遗传性结直肠癌是一个常染色体遗传疾病,目前研究表明微卫星不稳定性可能     

DNA错配修复系统和微卫星不稳定性与结直肠癌

结直肠癌(CRC)是消化系统常见的恶性肿瘤之一。其发生发展涉及到一系列遗传学改变。已有大量的研究证实，微卫星不稳定性(MSI)存在于遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)，部分散发性结直肠癌(SCRC)胃癌等当中，MSI是错配修复基因的异常造成的。DNA错配修复基因的突变可以解释90％以上的HNPCC，少部分的HNPCC肿瘤和散发性MSl 的肿瘤可由其他途径所致，比如基因的甲基化。     

典型的遗传性非息肉病性结肠直肠癌9个家系报道

遗传性非息肉病性结肠直肠癌(hereditary non-polyposis colorectal carcinoma,HNPCC)又称Lynch综合征,为常染色体显性遗传性疾病,外显率约50%,临床上约占大肠癌的5%～15%.我们收集了9个家系40例严格符合Amsterdam标准的HNPCC患者,报告如下.     

遗传性非息肉病性结直肠癌的分子生物学研究现状

遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)不同于散发的结直肠癌,其发病机制至今仍未研究透彻。它的发病基础主要是DNA错配修复基因系统的缺陷,如hMLH1、hMSH2等,不能把复制过程中出现的DNA序列的错误纠正过来,从而引起了肿瘤的发生。另外,它还与微卫星不稳定性有关,如CpG岛的甲基化。转化生长因子β/Smad、Wntβ/-catenin信息通路参与了HNPCC的侵袭和转移过程。     

遗传性非息肉病性结直肠癌家庭肠外肿瘤病变特点分析

目的　通过分析遗传性非息肉病性结直肠癌 (HNPCC)肠外肿瘤的病变特点来探讨其发病规律。方法　采用Amsterdam标准Ⅱ收集HNPCC家系 ,对收集的 9个家系进行病例查阅、随访和回顾。结果　在 9个家系中 ,有 2 1例肠外肿瘤发生 ,4例为同步肿瘤 ,1 7例为异步性肿瘤。常见的为胃癌和子宫内膜癌。结论　大肠外肿瘤是HNPCC家系的重要组成部分 ,我国常见的为胃癌和子宫内膜癌。对其家系成员应定期随访监测     

新版Bethesda指南、微卫星不稳定性检测和免疫组化检查诊断遗传性非息肉性结直肠癌的准确性

背景：挑选适当个体进行遗传性非息肉性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）基因检测有一定难度。最近，美国国立癌症研究所（National Cancer Institute）在新版Bethesda指南中给出了一套新的推荐方案，以明确哪些HNPCC个体应行微卫星不稳定性检测。     

中国部分地区结直肠癌遗传易感性与遗传性非息肉病性结直肠癌流行状况分析

目的了解结直肠癌患者的遗传易感性与结直肠癌人群中遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的流行状况。方法结直肠癌患者分为两部分：第一部分为作者连续调查的结直肠癌患者,第二部分来源于近年来公开发表的有关中国人HNPCC发病率的文献。采用阿姆斯特丹标准Ⅰ、Ⅱ和日本标准等诊断HNPCC。结果17．2％的患者具有恶性肿瘤遗传易感性,5．2％的患者具有结直肠癌遗传易感性;多原发恶性肿瘤、多原发结直肠癌等分别占13．1％、10．1％;多原发恶性肿瘤（P=0．001）、多原发结直肠癌（P=0．000）等的发生均与恶性肿瘤家族史相关;低龄结直肠癌（≤50岁）患者占21．4％,其发生与恶性肿瘤家族史（P=0．000）、结直肠癌家族史（P=0．000）等均呈密切相关;符合阿姆斯特丹标准Ⅰ、Ⅱ和日本标准等HNPCC的检出率分别为1．24％、2．15％和2．93％,南、北地区间的差异没有统计学意义（P〉0．05）。结论恶性肿瘤家族史、多原发恶性肿瘤和低龄结直肠癌（≤50岁）是3种恶性肿瘤及结直肠癌遗传易感性的临床标志。多原发恶性肿瘤、低龄结直肠癌等与恶性肿瘤家族史相关。我国HNPCC的流行率与西方国家相当。     

多重连接依赖的探针扩增技术检测中国人遗传性非息肉病性结直肠癌错配修复基因大片段缺失

目的了解中国人遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)家系hMSH2和hMLH1基因大片段缺失特点。方法采用多重连接依赖的探针扩增(MLPA)技术和GeneMapper分析技术检测17个HNPCC家系先证者hMSH2和hM-LH1基因种系大片段缺失。结果在3个家系中分别发现hMSH2基因第8外显子、1~6外显子和1~7外显子3种大片段缺失类型,未发现hMLH1基因大片段缺失。大片段缺失占hMSH2和hMLH1基因总种系病理性突变的19%。结论中国人HNPCC错配修复(MMR)基因大片段缺失发生率较高,hMSH2基因缺失可能更为常见。在分子遗传学检测中有必要开展MMR基因大片段缺失的检测。     

遗传性非息肉病性结直肠癌8个家系临床及病理分析

目的分析遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）家系临床及病理特点。方法收集符合Amsterdam标准Ⅱ的8例HNPCC家系资料,绘制家系图谱。结果HNPCC发病率为1.59%,8个HNPCC家系总发病人数为31例,其中结直肠癌患者为25例,肠外相关肿瘤6例,8例先证者中6例为女性,2例为男性,4例发病年龄小于40岁,发病部位位于右半结肠为2例,左半结肠3例,直肠3例,组织学分型以中至低分化腺癌为主;均未出现淋巴结及远处转移;8例先证者错配修复（MMR）蛋白表达异常的为5例。结论HNPCC先证者发病年龄轻,组织学分型较好,家系成员发病率高,对其家族成员进行定期检查和及时治疗将能有效地预防其发生并降低死亡率;MMR基因突变检测对提高HNPCC的诊断起重要作用。     

遗传性非息肉病性结直肠癌家系内在特性量化描述方法学的探讨

目的探讨描述遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）家系内在特性的量化方法学。方法将不同来源的符合Amsterdam标准（AC）Ⅰ或Ⅱ的HNPCC家系按照年龄和结直肠癌构成比分组,采用自定义的量化参数与家系内恶性肿瘤累及世代数、患者例数、家系类型等描述HNPCC临床表型。结果家系首发恶性肿瘤中位诊断年龄（FMA-DFMT）和家系首发结直肠癌（CRC）中位诊断年龄（FMA-DFCRC）均为非正态分布;在符合ACⅠ的HNPCC家系中,大部分家系的FMA-DFMT、FMA-DFCRC为35～50岁,分别占73．6％（39／53）、69．8％（37／53）,中位数分别为44．0岁和43．5岁;家系首发恶性肿瘤中CRC构成比（FPCRC-FMT）、家系结直肠癌患者构成比（FP．CRCP）小于0．6的家系分别占13．2％（7／53）、7．5％（4／53）;FMA-DFMT、FMA—DFCRC与患者例数、累及世代数、家系类型、FPCRC-FMT、FP-CRCP等参数之间均无相关性（均P〉0．05）。结论与传统方法相比较,应用量化参数能更准确地描述HNPCC家系的临床表型特点。     

遗传性非息肉病性结直肠癌患者的临床特点及hMSH2与hMLHl种系突变的筛查

目的 分析我国遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)患者的临床特点，报告hMSH2和hMLHl基因突变筛查结果。方法 共收集了28个家系，其中15个家系符合阿姆斯特丹Ⅰ标准，13个家系符合日本临床诊断标准。记录的数据包括患者性别，结直肠癌发生的部位，诊断年龄，是否具有同时和／或异时结直肠癌及结肠外癌，肿瘤的组织病理特点等。通过PCR及变性高效液相色谱分析(DHPLC)筛查hMSH2和hMLHl基因的突变，然后对DHPLC图形异常的样本进行测序。结果 126例患者共诊断170例次恶性肿瘤(23例患有多原发癌)。98例(77．8％)的患者患有结直肠癌，且发病年龄早(平均45。9岁)，右侧癌多见。共在12个家系中发现8种hMSH2或hMLHl基因序列改变，其中hMSH2基因的第3个外显子的无义突变即G204X是发现的首例我国蒙古族家系错配修复(MMR)基因突变。结论 HNPCC患者是恶性肿瘤(尤其是结直肠癌)的高发人群。DHPLC是一种非常有效的筛选hMSH2和hMLHl基因突变的方法。在我国hMLHl基因尤其是其前九个外显子的突变较hMSH2基因的突变更常见。     

遗传性非息肉病性大肠癌错配修复基因突变的检测方法

大肠癌在我国乃至全世界是一常见的恶性肿瘤 ,近年随着人们生活条件及饮食结构的改变 ,其发病有明显上升的趋势。我国每年新增病例约 2 5万 ,占恶性肿瘤发病率的第 4位 ,发达地区已上升到第 3位。遗传性非息肉病性大肠癌 (HNPCC)是一种特殊类型的大肠癌 ,它是由于DNA错配修复基因 (MMR)发生胚系突变所致的一种单基因的显性遗传性疾病 ,又称Lynch综合征 ,约占大肠癌总数的 1 5 %～ 1 8%。由于HNPCC家族成员到 65岁时结、直肠癌发病率为 68%～ 75 %,因此发现HNPCC患者及其家系 ,对家系成员进行定期检查 ,早期发现和及时治疗将有效地…     

遗传性非息肉病性结直肠癌中COX-2的表达及与MMR基因表达的分析

目的研究遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）中环氧合酶2（COX-2）的表达及与错配修复基因（MMR）的关系。方法选择2008年5月~2011年10月19个家系的家族遗传性非息肉病性大肠癌20例;选择同期本院收治的散发性大肠癌23例为对照组,采用免疫组化及PCR技术检测两组患者COX-2表达及MMR基因表达情况。结果 HNPCC大肠癌中COX-2高表达率为40.0%,散发性大肠癌中COX-2的高表达率为91.3%,两组比较差异有统计学意义（χ2=10.172,P〈0.05）。HNPCC大肠癌中MMR表达缺失率为70%,散发性大肠癌中MMR表达缺失率为13%,两组比较差异有统计学意义（χ2=9.872,P〈0.05）。MMR表达缺失的遗传性大肠癌及散发性大肠癌COX-2高表达率（21.4%、66.7%）均明显低于MMR阳性表达者（83.3%、95.0%）,差异有统计学意义（χ2=7.357、5.039,P〈0.05）。相关性分析显示,HNPCC大肠癌MMR表达缺失率与COX-2低表达率呈正相关（r=1.176,P〈0.05）,散发性大肠癌患者中,MMR表达率与COX-2高表达率呈正相关（r=1.869,P〈0.05）。结论遗传性非息肉病性结直肠癌中COX-2的表达较散发性大肠癌减低,MMR基因表达缺失率增高,COX-2、MMR基因表达情况在遗传性非息肉型结直肠癌的筛查及发病机制的研究中有重要意义。     

DNA甲基化与结直肠癌

DNA甲基化是肿瘤常见的表观遗传学改变,是一种在原核和真核生物基因组中常见的复制后修饰,参与体内多种重要的生理过程,同时在肿瘤的发生和发展中也起着重要的作用。近年来,DNA甲基化成为表观遗传学研究的热点,一些甲基化事件可望成为早期诊断结直肠癌的重要分子靶标,因此对结直肠癌DNA甲基化进行深入研究,对于结直肠癌的临床早期诊断、治疗和预防都具有重要的指导意义。现就结直肠癌中的DNA甲基化研究进展作简要综述。     

修订Bethseda标准筛选遗传性非息肉病性结直肠癌患者的队列研究

目的研究修订Bethseda标准筛选遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的价值及在结直肠癌中的构成比。方法对2004年8月至2005年12月进行手术治疗的连续110例患者建立队列、多重荧光聚合酶链反应方法检测肿瘤的微卫星不稳定（MSI）状态,对于MSI结直肠癌患者检测hMSH2、hMLH1和hMSH6基因种系突变。结果110例患者中共检出MSI结直肠癌患者23例（20．9％）。在23例MSI结直肠癌患者中,共发现病理性突变7个（30．4％）,占所有结直肠癌6．4％;其中hMSH6基因种系突变3个,hMSH2基因突变3个,hMLH1基因突变1个。结论以修订Bethesda标准,MSI结直肠癌检出率为20．9％,HNPCC检出率6．4％;在中国人错配修复基因种系突变中hMSH2和hMSH6错义突变比较多见。     

结直肠癌的DNA甲基化研究进展

结直肠癌的发生是肠上皮细胞上一系列的遗传学和表观遗传学改变的结果。众多研究表明,几乎所有的结直肠癌中都存在基因异常甲基化,尤其是启动子区域基因的异常甲基化在结直肠癌的发生发展中扮演着重要角色。对甲基化基因的研究发现,结直肠癌中存在一个独特的分子群,即CpG岛甲基化表现型,而且这类肿瘤存在高甲基化聚集现象。近年结直肠癌表观遗传学研究进展迅速,在结直肠癌发生发展、早期诊断、治疗及预后评价中具有重要的指导意义,有望成为一种重要的生物学标志。本文就DNA甲基化在结直肠癌表观遗传学中的研究进展做一综述。