多发性骨髓瘤的信号通路及其靶向治疗的研究进展

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤。目前,广泛认可的治疗方法包括蛋白酶体抑制剂、化疗、免疫调节剂、干细胞移植和单克隆抗体治疗。随着新的治疗选择以及创新诊断方法的应用,患者生存期显著延长,但由于复发、耐药性的存在,它仍然是一种不可治愈的疾病。MM细胞的生长和存活依赖于肿瘤微环境中的细胞和非细胞成分,如骨髓基质细胞、内皮细胞和细胞因子,这种相互作用的累积效应使MM细胞内多种信号转导途径异常激活,最终导致MM细胞的增殖、存活、迁移和耐药性发生改变。探究这些信号通路与 MM 发病以及疾病进展之间的关系,寻找针对信号通路的新治疗靶点,是阐明MM发病机制以及治疗MM患者最有效的方法之一。目前针对信号通路的靶向治疗药物部分已在临床应用中取得成效,但部分仍处于基础研究。未来,针对信号通路的靶向治疗将是MM患者治愈的关键。本文就近年来MM的信号通路及其靶向治疗的研究进展进行综述。     

Survivin基因调控Notch1信号通路抑制骨髓瘤细胞增殖及侵袭的机制

目的 探讨Survivin基因调控Notch1信号通路对骨髓瘤细胞增殖及侵袭的影响.方法 RT-PCR检测42例骨髓瘤组织及正常骨髓组织中Survivin基因的mRNA表达;NC-siRNA和Survivin-siRNA转染人骨髓瘤细胞株RPMI8226,Western blot检测48 h后各组细胞中Survivin蛋白的表达;台盼蓝拒染法和Transwell小室分别检测细胞活率及侵袭能力;Western blot检测MMP-2、MMP-9、Notch1、Hes1蛋白的表达.结果 Survivin基因在骨髓瘤组织中的mRNA表达显著高于正常骨髓组织(P﹤0.01);转染siRNA后RPMI8226细胞中Survivin蛋白的表达显著降低(P﹤0.01);与对照组及NC-siRNA组的比较,Survivin-siRNA组细胞活率、细胞侵袭数及MMP-2、MMP-9、Notch1、Hes1蛋白表达均显著降低(P﹤0.01).结论 RNA干扰Survivin基因的表达可降低RPMI8226细胞活率及侵袭能力,其机制与抑制Notch1信号通路有关.     

Notch信号通路与乳腺癌

Notch信号传导通路是影响细胞命运决定的重要通路之一,相邻细胞间通过Notch受体传递信号可以调节包括干细胞在内的多种细胞的分化、增殖和凋亡,影响器官形成和形态发生。Notch信号传导通路中某些分子的基因突变与多种肿瘤的发生发展有关。Notch信号在肿瘤中的作用多样,在不同类型肿瘤中呈现出不同的促癌或抑癌功能。在深入研究Notch信号传导通路的基础上,以其作为靶点设计药物。本文综述了Notch信号通路的组成、其激活方式和主要相关分子以及Notch信号通路在乳腺癌中的作用。     

肝细胞生长因子及其受体在多发性骨髓瘤中的研究进展

 肝细胞生长因子（HGF）是一个多功能的细胞因子,作用于细胞表面的跨膜受体c-Met发挥生物学作用。许多肿瘤的生长、侵袭和转移都与HGF-c-Met信号转导通路异常有关。HGF及其受体c-Met与多发性骨髓瘤（MM）的发生、转移、侵袭及预后关系密切     

Notch及Wnt信号通路与子宫内膜癌

Notch信号通路是少数反复调节细胞增殖和凋亡的信号转导系统;Wnt信号通路是一个多环节、多作用位点的生长发育调控信号通路.二条通路的异常激活或结构性活化与子宫内膜癌的发生发展有关,本文就Notch及Wnt信号通路与子宫内膜癌发生发展的研究概况作一综述,为未来子宫内膜癌的治疗提供理论参考.     

cAMP信号通路与多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）细胞克隆性增殖涉及细胞内多个信号通路.环腺苷酸（cAMP）信号通路作为一种重要的细胞内信息传递系统,与包括骨髓瘤细胞在内的多种恶性淋巴细胞增殖和凋亡的失调相关.靶向调变cAMP信号通路可以诱导包括骨髓瘤细胞在内的多种恶性淋巴细胞增殖阻滞和凋亡,其机制涉及线粒体介导细胞凋亡和cAMP调控多种细胞内递质.对cAMP介导骨髓瘤细胞凋亡深入研究分析,将为临床治疗MM提供可能途径和潜在靶点.     

Notch信号通路调控肿瘤细胞凋亡机制研究进展

Notch信号通路在许多肿瘤细胞中异常表达,因其高表达相关性,表现为原癌或抑癌基因作用。当肿瘤细胞因外部刺激或细胞内信号影响Notch信号表达后,Notch信号通过与其他细胞信号通路的“串扰”,或直接调控凋亡蛋白,从而促进或抑制肿瘤细胞凋亡。本文综述了Notch信号通路促进和抑制肿瘤细胞凋亡及其作用机制,通过Notch信号通路在各种凋亡途径中的不同作用机制,为Notch信号通路抗肿瘤治疗提供理论支持。     

Notch信号通路相关基因与乳腺癌发生发展的研究新进展

Notch信号通路是一条进化上十分保守的信号转导途径,广泛存在于生物进化过程中,相邻细胞间通过Notch受体与配体的相互作用转导细胞信号,调节细胞的增殖、分化和凋亡,影响器官形成和形态的发生。近年大量研究表明Notch信号分子的异常表达在乳腺癌发生过程中起着重要的调控作用,但该基因表达异常的内在机制还不清楚,本文就Notch基因表达及其表达机制与乳腺癌的发生关系进行综述。     

Notch信号通路相关基因与乳腺癌发生发展的研究新进展

Notch信号通路是一条进化上十分保守的信号转导途径,广泛存在于生物进化过程中,相邻细胞间通过Notch受体与配体的相互作用转导细胞信号,调节细胞的增殖、分化和凋亡,影响器官形成和形态的发生。近年大量研究表明Notch信号分子的异常表达在乳腺癌发生过程中起着重要的调控作用,但该基因表达异常的内在机制还不清楚,本文就Notch基因表达及其表达机制与乳腺癌的发生关系进行综述。     

Notch信号通路与肿瘤细胞凋亡的研究进展

Notch信号通路是一种生物进化中高度保守的信号转导通路,在多种细胞的增殖、分化和凋亡中起到关键作用.目前Notch信号通路的配体和受体,以及信号转导途径已经基本研究阐明,有关Notch信号通路与肿瘤细胞凋亡的研究也取得了较大的进展.本文综述了Notch信号通路对血液恶性肿瘤和实体肿瘤细胞凋亡的影响及机制的最新研究结果...     

乏氧及Notch1在多发性骨髓瘤中的作用

多发性骨髓瘤(MM)存在明显的骨髓乏氧微环境,骨髓高表达乏氧诱导因子-1α(HIF-1α),其与预后不良相关.Notch信号通路是造血微环境中调控细胞增殖与分化的重要信号转导系统,与多发性骨髓瘤的发生和耐药有关.新近研究显示乏氧与Notch通路在多种恶性肿瘤发生发展中存在密切联系.乏氧微环境、HIF-1α及Notch相关信号通路的相互作用为开拓MM分子靶向治疗提供理论依据.     

Notch信号转导通路与乳腺癌靶向治疗

Notch信号转导通路参与调控细胞增生、分化及凋亡.异常的Notch信号转导通路可以诱导转基因鼠乳腺癌的发生,而在乳腺癌患者中,高表达Notch受体和(或)配体则与预后不良相关,因此靶向抑制Notch信号转导通路可能对乳腺癌治疗有益.     

Notch信号通路对肝癌细胞迁移的调控机制研究

目的：探讨Notch信号通路对肝癌细胞迁移的调控机制。方法体外培养HepG2、MHCC97H、Huh-7肝癌细胞株和HL-7702正常肝细胞株,Transwell小室检测细胞迁移能力,蛋白免疫印迹法检测各细胞系Snail、E-cadherin蛋白表达水平,实时定量RT-PCR检测Snail、E-cadherin mRNA表达水平;采用DAPT阻断Notch信号通路,比较其对细胞迁移能力和Snail、E-cadherin蛋白及mRNA表达水平的影响。结果 HepG2、MHCC97H、Huh-7细胞株迁移能力高于HL-7702细胞株（P﹤0.05）,HepG2、MHCC97H、Huh-7肝癌细胞株迁移能力比较差异无统计学意义（P﹥0.05）。HepG2、MHCC97H、Huh-7细胞Snail蛋白及mRNA高于HL-7702细胞,E-cadherin蛋白及mRNA表达低于HL-7702细胞（P﹤0.05）,HepG2、MHCC97H、Huh-7细胞间Snail、E-cadherin蛋白及mRNA表达差异无统计学意义（P﹥0.05）。HepG2、MHCC97H、Huh-7细胞经DAPT处理后迁移能力低于未经DAPT处理的细胞株（P﹤0.05）,HL-7702细胞DAPT处理与未经DAPT处理迁移能力比较差异无统计学意义（P﹥0.05）。DAPT处理后,HepG2、MHCC97H、Huh-7细胞株Snail蛋白及mRNA表达水平降低,E-cadherin蛋白及mRNA表达增加,与未经DAPT处理的细胞株比较差异具有统计学意义（P﹤0.05）,HepG2、MHCC97H、Huh-7细胞间Snail、E-cadherin蛋白及mRNA表达差异无统计学意义（P﹥0.05）。结论 Notch信号通路可能是通过调控Snail、E-cad-herin通路调控肝癌细胞的迁移过程。     

Notch signaling deregulation in multiple myeloma: A rational molecular target

Despite recent therapeutic advances, multiple myeloma (MM) is still an incurable neoplasia due to intrinsic or acquired resistance to therapy. Myeloma cell localization in the bone marrow milieu allows direct interactions between tumor cells and non-tumor bone marrow cells which promote neoplastic cell growth, survival, bone disease, acquisition of drug resistance and consequent relapse. Twenty percent of MM patients are at high-risk of treatment failure as defined by tumor markers or presentation as plasma cell leukemia. Cumulative evidences indicate a key role of Notch signaling in multiple myeloma onset and progression. Unlike other Notch-related malignancies, where the majority of patients carry gain-of-function mutations in Notch pathway members, in MM cell Notch signaling is aberrantly activated due to an increased expression of Notch receptors and ligands; notably, this also results in the activation of Notch signaling in surrounding stromal cells which contributes to myeloma cell proliferation, survival and migration, as well as to bone disease and intrinsic and acquired pharmacological resistance. Here we review the last findings on the mechanisms and the effects of Notch signaling dysregulation in MM and provide a rationale for a therapeutic strategy aiming at inhibiting Notch signaling, along with a complete overview on the currently available Notch-directed approaches.     

细胞因子信号转导抑制因子与多发性骨髓瘤

 细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）通过作用于细胞因子信号转导通路（主要是JAK／STAT通路）,负反馈调节细胞因子信号转导;而细胞因子信号转导通路又可以调节SOCS的表达,从而形成一个负反馈调节环。在多发性骨髓瘤（MM）的发病机制中,IL-6是肿瘤细胞生长和生存的一个重要因素。最近,发现SOCS基因的甲基化可以使SOCS失活。SOCS甲基化后导致IL－6信号转导的持续增强,从而支持了MM细胞的生存和增生。     

Montelukast enhances cytocidal effects of carfilzomib in multiple myeloma by inhibiting mTOR pathway

Montelukast is an anti-asthmatic medication, and has recently showed its inhibitory effects on the proliferation of cancers. The purpose of this study was to identify the cytotoxic effects of montelukast on multiple myeloma (MM) cells and the combination effects of montelukast and carfilzomib in the treatment of MM. Results revealed that montelukast induced a dose- and time-dependent cytotoxicity in MM cells lines and significantly suppressed the colony formation of myeloma cells. Furthermore, montelukast enhanced the cytotoxicity of carfilzomib in MM cell lines. This anti-tumor effect was associated with decreased c-Myc via the inhibition of mTOR signaling pathway. Moreover, the combination of montelukast and carfilzomib induced apoptosis of myeloma cells effectively, even in the presence of bone marrow stromal cells (BMSCs). It is more important to note that the co-treatment exhibited similar cytocidal effects in carfilzomib-resistant cell lines (U266R and 8226R). In addition, the combined effects were noted in two MM xenograft mice models and 7 cases of human CD138⁺ myeloma cells (4 newly diagnosed cases and 3 relapsed cases) with no cytotoxicity on peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from 5 healthy donors. Our data suggested that montelukast enhanced the cytotoxicity of carfilzomib in both carfilzomib-sensitive and carfilzomib-resistant MM cell lines. These findings may facilitate the development of therapeutic strategies and provide a promising therapeutic combination regimen for the treatment of refractory myeloma.     

细胞融合在多发性骨髓瘤骨病发病机制中的作用探讨

目的 探讨人骨髓基质细胞与人骨髓瘤细胞株RPMI 8226的融合细胞在多发性骨髓瘤骨病发病过程中可能的机制.方法 细胞示踪绿色荧光探针(CMFDA)及红色荧光探针(CMTMR)分另别标记的细胞通过化学促融剂聚乙二醇(PEG-1000)诱导融合,建立细胞融合模型.染色体核型分析,确定融合细胞是否发生细胞核的融合;鉴定融合细胞干性基因及促融相关性基因SIRPα、DC-STAMP的表达情况.结果 PEG-1000能够介导骨髓基质细胞与RPMI 8226细胞融合;超过80％的融合细胞染色体数目在80条左右;融合细胞不仅表现出骨髓基质细胞的特征及干性相关基因c-myc、Klf-4、OCT-4表达阳性,而且融合相关性基因SIRP α及DC-STAMP也表达阳性.结论 骨髓基质细胞与RPMI 8226细胞间可形成融合细胞,融合细胞具有进一步成融的潜力,可能是促进多发性骨髓瘤骨破坏的重要原因之一.     

多发性骨髓瘤的治疗现状

 多发性骨髓瘤（MM）的治疗取得了突破性进展。20世纪90年代开始,应用造血干细胞移植治疗MM明显提高了疗效,中位总生存期达到5年。近年来,随着多种靶位治疗药物（沙利度胺、硼替佐米、雷利度胺）的临床应用,使得各类型骨髓瘤的预后有了显著改善,据统计中位总生存期又提升了50 %。临床资料最新估计,65岁以下患者中位生存期约为10年,老年患者约5～6年。目前正在研制的新药物必将进一步提高患者的疗效。