以PGC-1α为靶点的天然药物研究进展

依据药物结构,将PGC-1α为靶点的天然药物分为生物碱类、酚类、黄酮类、多糖类、萜类、糖苷类等,并总结促进PGC-1α转录活性的40种天然药物的研究进展,为研究天然药物对PGC-1α的药理作用机制及开发提供新的思路。     

基于PPARs为靶点的抗糖尿病药物研究进展

过氧化物酶体增殖因子活化受体(peroxisome proliferator activatived receptors,PPARs)是由配体激活的转录因子,属于核激素受体超家族。PPAR的激活对调节体内的多种代谢过程有重要的作用,被认为是开发治疗人类代谢综合症药物的分子靶标,也是目前药学界研究的热点。近年来尝试突破传统治疗药物的基本结构,研制开发以PPARs为靶点的新型抗糖尿病药物已成为药物研究的一大热点,就PPARs多重激动剂用于治疗糖尿病的概况作一综述。     

基于人PPARα为靶标的药物筛选细胞模型的建立与应用评价

 目的 构建一种新的、具有生物活性检测能力的人过氧化物酶体增殖物激活受体α（hPPARα）配体药物筛选细胞模型。方法 采用Lipofectamine 2000将含人PPARα基因质粒phPPARα-IRES2-EGFP、含人PPRE报告质粒ptk-PPRE×3-luc及内部对照质粒pRL-CMV共转染293T细胞,并对phPPARα-IRES2-EGFP转染效率进行流式细胞仪（FCM）分析;通过双荧光素酶报告基因法（DLR）检测不同浓度、不同时间阳性药物WY14643干预共转染细胞体系的荧光素酶表达活性;实验还换用RXRα激动剂全反式维甲酸（ATRA）干预,以评价该细胞模型反应的特异性;并用贝特类降脂药苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯对建立的药物筛选细胞模型进行应用能力评价。结果 FCM检测共转染293T细胞phPPARα-IRES2-EGFP质粒转染效率为68%;DLR检测WY14643干预该hPPARα药物筛选模型获得了理想的量-效、时-效关系结果,且该模型不能通过RXRα配体激动剂ATRA激活。苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯干预模型均呈现良好的量-效反应性,且反应强度存在差异（P<0.05）。结论 成功构建了基于hPPARα为靶标的药物筛选细胞模型,为筛选具有生物活性的hPPARα配体激动剂新药提供了一种可靠的新平台。     

中药对核转录因子PPARγ的研究进展

近年的实验研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）具有多种生物效应，在脂肪细胞分化、糖和脂代谢、胰岛素抵抗、炎性反应中起重要作用。现将中药对核转录因子PPARγ的相关研究进展综述如下。     

PPARγ在消化道肿瘤的研究进展

过氧化物酶体增殖因子活化受体（Peroxisome proliferator-activated receptor，PPARs）属激素核受体超家族成员，是Isseman和Green于1990年首先在老鼠身上发现的一类配体依赖的序列特异的核转录因子，因其具有被过氧化物酶体增殖物激活的特性，故而得名。它包括PPARα，β和γ三型，但生物学功能最复杂和研究最多的是PPARY，新近研究表明，PPARγ在肿瘤细胞的生长、分化及凋亡调控等方面起重要作用，现就其近年来在消化道肿瘤方面的研究进展做一综述。     

糖尿病大鼠肾脏PPARγmRNA表达及解毒通络保肾胶囊干预研究

目的：研究糖尿病大鼠肾脏组织过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）mRNA表达及中药解毒通络保肾胶囊的调节作用。方法：42只Wistar大鼠用链脲佐菌素诱发糖尿病后，随机分为DM组、罗格列酮治疗组和解毒通络保肾胶囊治疗组，以正常10只大鼠作为对照。连续处理12周后，应用RT-PCR检测肾皮质过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）mRNA的表达水平。结果：DM大鼠肾皮质PPARγmRNA表达降低，解毒通络保肾胶囊治疗组PPARγmRNA高于DM组（P〈0．05）。结论：解毒通络保肾胶囊对DM肾脏病变有保护作用，其机制可能是通过激活PPARγ途径，调控相关基因表达，改善糖脂代谢，减少细胞外基质的积聚。     

参芪复方对GK大鼠肾PPARγ表达的影响

目的:观察参芪复方对GK大鼠过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)表达的影响及其可能的作用机制.方法:将随机血糖≥11.1 mmol/L的GK大鼠40只随机分为雷米普利组、参芪复方高剂量组、参芪复方低剂量组、模型组4组,设正常SD大鼠10只作为空白组.灌胃8周后,测定各组大鼠血糖,血脂(TG、TC)、肾脏PPARγ...     

糖尿病大鼠肾脏PPARγmRNA表达及解毒通络保肾胶囊干预研究

目的:研究糖尿病大鼠肾脏组织过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)mRNA表达及中药解毒通络保肾胶囊的调节作用。方法:42只W istar大鼠用链脲佐菌素诱发糖尿病后,随机分为DM组、罗格列酮治疗组和解毒通络保肾胶囊治疗组,以正常10只大鼠作为对照。连续处理12周后,应用RT-PCR检测肾皮质过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)mRNA的表达水平。结果:DM大鼠肾皮质PPARγmRNA表达降低,解毒通络保肾胶囊治疗组PPARγmRNA高于DM组(P<0.05)。结论:解毒通络保肾胶囊对DM肾脏病变有保护作用,其机制可能是通过激活PPARγ途径,调控相关基因表达,改善糖脂代谢,减少细胞外基质的积聚。     

中医药对慢性骨筋膜室综合征及肌纤维类型转化中CaN-NFAT及PPAR/PGC-1信号通路的研究进展

抗疲劳能力下降是慢性骨筋膜室综合征患者最重要的临床症状之一。骨筋膜室内压增高后Ⅰ型、Ⅱ型骨骼肌肌纤维比例改变是导致肌纤维抗疲劳能力下降的重要原因。CaN-NFAT 和PPAR/PGC-1信号通路与肌纤维类型转化有密切关系。研究证实中医药可通过激活 CaN-NFAT 信号通路或抑制PPAR/PGC-1信号通路保护机体组织。因此,为更好的分析上述研究特作此综述。     

中药来源过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在治疗糖尿病方面的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptors,PPARs)是配体激活的转录因子核受体超家族成员之一,其激动剂可以用于治疗糖尿病及其并发症。一些中药提取物具有PPARs激动剂活性,已被证实可以治疗实验性糖尿病及其并发症。综述了在中药中发现的已被阐明结构的PPARs激动剂,为其研究开发及糖尿病治疗药物的设计提供参考。     

基于临床疗效挖掘和靶点网络验证的二陈汤治疗高脂血症燥湿化痰功效研究

目的 采用“系统评价定疗效指标-网络药理学预测靶点-交互燥湿化痰类中药定功效-体内验证疗效指标和功效靶点”的集成创新策略,解析二陈汤发挥燥湿化痰功效治疗高脂血症临床证据和作用靶点的现代表征关系。方法 筛选符合纳入标准的二陈汤治疗高脂血症临床随机对照研究,抽提与二陈汤燥湿化痰功效密切相关的临床证候,继而开展临床研究Meta分析。筛选并收集二陈汤和燥湿化痰类中药活性成分及其对应的靶点,运用Cytoscape 3.9.1等软件构建二陈汤燥湿化痰功效的“药物-活性成分-关键靶点”网络,将二陈汤燥湿化痰功效的关键靶点与高脂血症疾病靶点交集,通过Matescape平台对共同靶点进行基因本体（gene ontology,GO）功能及京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）通路富集分析。基于网络药理学和现代药效物质研究,通过高脂饮食构建高脂血症模型,利用qRT-PCR技术对二陈汤燥湿化痰功效治疗高脂血症的作用靶点进行验证。结果 Meta分析显示,二陈汤单独或联合其他治疗在治疗高脂血症患者的总胆固醇（total choleste...     

黄芪注射液对2型糖尿病患者巨噬细胞PPARγmRNA表达的影响

目的:观察黄芪注射液对2型糖尿病患者外周血巨噬细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)mRNA表达的影响。方法80例2型糖尿病患者随机分为DM1组(40例):维持原治疗不变;DM2组(40例):加用黄芪注射液治疗;正常对照组:30例健康体检者。3组治疗前,DM1和DM2组治疗后的外周血经分离培养其单核巨噬细胞,采用RT-PCR技术扩增PPARγ基因片段,检测其表达水平,并测其空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC),以稳态模式评估(HOMA)指数作为评价胰岛素抵抗(IR)指标。结果治疗前DM1及DM2组的PPARγmRNA表达比正常组显著降低(P<0.05)。治疗后DM2组的FBG、FINS、HOMA指数、TC较治疗前明显降低,而PPARγ的mRNA表达则明显增加(P<0.05)。治疗后DM1组和DM2组比较,后者HOMA指数及TC水平较前者降低,PPARγmRNA较前者升高。结论:黄芪能改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗,调节脂质代谢,而通过激活PPARγ是其可能机制,从而达到防治糖尿病以及动脉粥样硬化的作用。     

过氧化物酶体增殖激活受体在糖尿病治疗药物研发中的重要作用

 目的综述过氧化物酶体增殖激活受体(DPARs)的结构、功能,以及3种亚型PPARα,PPARδ和PPARγ的各自配体及其在糖尿病治疗中的意义。方法以国内外相关文献为基础进行分析和归纳。结果与结论PPARs成为设计合成糖尿病等人类代谢紊乱治疗药物的有效靶点。     

过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ的研究进展

 目的介绍过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)β/δ亚型成为药物靶标的最新研究进展。方法参阅国内外相关资料,并进行整理、汇总、分析和综述。结果PPARβ/δ在体内分布广泛,受配基激活后对细胞增殖、分化、生存,胚胎植入、发育及外周组织脂代谢都具有重要影响,与某些癌细胞的生长也密切相关。结论PPARβ/δ可望成为多种代谢性疾病特别是以脂代谢紊乱为主要特征的肥胖,2型糖尿病、动脉粥样硬化、代谢综合征等疾病潜在的治疗靶标,对新药研发具有重要指导意义。     

黄连素配合高脂饮食控制对NAFLD大鼠肝组织PPARα mRNA及蛋白表达的影响

目的:观察黄连素对非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)大鼠肝组织过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator activated receptor alpha,PPARα)mRNA和蛋白表达的影响,探讨其作用机制。方法:66只雄性SD大鼠随机分为高脂饮食组56只和正常对照组10只。12 w时,从高脂饮食组中随机抽取6只进行肝脏病理切片,证实造模成功后,将造模组大鼠随机分为5组:黄连素高剂量组、黄连素低剂量组、东宝甘泰组、模型组、自然恢复组。除模型组继续给予高脂饲料外,其余各组均以基础饲料喂养。同时各治疗组给予相应药物灌胃,其余各组灌胃相应剂量蒸馏水。8 w后,所有大鼠腹主动脉取血及肝组织,全自动生化分析仪检测肝脂、血脂及肝功能;光镜观察肝组织病理形态变化;RT-PCR方法检测肝组织PPARαmRNA表达;免疫组织化学方法检测肝组织PPARα蛋白表达。结果:与模型组比较,药物治疗各组及自然恢复组肝脏脂变程度明显减轻;血脂、肝脂及肝功能指数显著降低(P0.01),肝组织PPARαmRNA和蛋白表达均有不同程度的上调(P0.05),尤以黄连素高剂量组最明显。结论:黄连素配合高脂饮食控制可显著促进肝组织PPARαmRNA及蛋白的表达,这可能是其防治NAFLD的重要机制之一。     

消瘀化痰饮对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏PPARα表达的影响

目的:观察消瘀化痰饮对非酒精性脂肪肝(NAFLD)大鼠肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)表达的影响.方法:采用喂饲高脂饲料的方法复制NAFLD大鼠模型,实验分组为正常对照组、模型组、东宝肝泰对照组和消瘀化痰饮高、低剂最组.提取肝脏总RNA,运用半定量RT-PCR方法观察各组大鼠肝脏PPARαmRNA的表达情况,同时测定各组大鼠血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)和肝组织匀浆TC、TG的含量,并做病理切片.结果:模型组大鼠PPARαmRNA的含量明显降低,血脂和肝脏脂质含量明显升高,肝脏呈明显脂肪变性,经药物治疗后,各治疗组大鼠肝脏PPARαmRNA表达明显增强,血脂和肝脏脂质含量显著降低,肝脂变程度明显减轻.结论:消瘀化痰饮能增强NAFLD大鼠肝脏PPARαmRNA的的表达,可能是其治疗NAFLD的分子机制之一.     

基于AMPK/PPARα/PGC-1α信号通路探讨金合欢素改善代谢综合征大鼠骨骼肌能量代谢紊乱作用机制北大核心CSCD

目的:探究金合欢素对代谢综合征大鼠骨骼肌能量代谢紊乱的影响,并初步探讨其作用机制。方法:通过果糖诱导自发性高血压(SHR)大鼠建立代谢综合征大鼠模型,灌胃给予金合欢素25、50 mg/kg, 7 w后检测收缩压(SBP)、胰岛素抵抗数指数(HOMA-IR),试剂盒检测血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)的含量;ELISA法检测腓肠肌组织中ATP含量;采用qPCR法测定大鼠腓肠肌中线粒体DNA(mtDNA)拷贝数;Western Blot法检测UCP 3、线粒体融合蛋白(MFN2)、线粒体裂变因子(MFF)、线粒体动力相关蛋白(Drp1)、线粒体途径凋亡指标蛋白(Cytochrome c)、能量代谢相关蛋白AMPK、p-AMPK、PPAR α、PGC-1α的表达。结果:与正常对照组相比,模型对照组大鼠SBP、HOMA-IR、体质量以及血清中LDL-C、TG含量显著升高(P<0.01),血清中HDL-C、腓肠肌质量、ATP含量、mtDNA拷贝数显著降低(P<0.01),腓肠肌组织线粒体中UCP 3、MFN2、Cytochrome c蛋白表达显著下调(P<0.01),MFF、Drp1蛋白表达显著上调(P<0.01),腓肠肌组织中AMPK蛋白磷酸化表达、PPAR α、PGC-1α蛋白表达显著下调(P<0.01);与模型对照组相比,金合欢素各组能明显改善代谢综合征大鼠SBP、HOMA-IR、体质量以及血清中HDL-C、LDL-C、TG的含量;升高腓肠肌质量和ATP含量、mtDNA拷贝数,明显上调UCP 3、MFN2、Cytochrome c蛋白表达,下调MFF、Drp1蛋白表达(P<0.05或P<0.01),促进大鼠腓肠肌线粒体融合并抑制其分裂;上调AMPK蛋白磷酸化、PPAR α、PGC-1α蛋白表达(P<0.01)。结论:金合欢素可能通过激活AMPK/PPAR α/PGC-1α通路,促进代谢综合征大鼠骨骼肌线粒体融合并抑制其分裂,增强线粒体功能进而改善代谢综合征大鼠骨骼肌能量代谢紊乱。     

参麦注射液通过PPARγ途径改善COPD大鼠炎症及氧化应激状态的实验研究

目的:研究参麦注射液对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠炎症及氧化应激状态的改善效应及过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)途径在该效应中的作用。方法:SD大鼠随机分为正常对照组、COPD组、参麦注射液5 ml/kg、10 ml/kg、15 ml/kg组、参麦注射液15 ml/kg+GW9662 10 mg/kg组、GW9662 10 mg/kg组、布地奈德0.2 mg/kg组,建立COPD模型后给予不同剂量的参麦注射液或联合使用PPARγ抑制剂GW9662干预。检测肺功能以及肺组织的病理特征、PPARγ表达量、炎症指标和氧化应激指标含量。结果:与正常对照组比较,COPD组大鼠的肺功能减退且出现了明显的病理改变,肺组织中PPARγ的基因和蛋白表达量及SOD、GPx的活力明显降低,TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1、MDA的含量明显增高;与模型组比较,参麦注射液5 ml/kg、10 ml/kg、15 ml/kg组大鼠的肺功能、病理改变均明显改善,肺组织中PPARγ的基因和蛋白表达量及SOD、GPx的活力明显增高,TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1、MDA的含量明显降低;与参麦注射液15 ml/kg组比较,参麦注射液15 ml/kg+GW9662 10 mg/kg组大鼠的肺功能及病理改变明显恶化,肺组织中SOD、GPx的活力明显降低,TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1、MDA的含量明显增高。结论:参麦注射液可能通过激活PPARγ途径改善COPD大鼠的炎症及氧化应激状态。     

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ相关的药物研发进展

 目的 综述近年来以过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (peroxisome proliferators activated receptor γ, PPAR-γ)为靶点的药物研发现状与进展。方法 对近年有关以过氧化物酶体增殖物激活受体为靶点的药物研究相关文献进行查阅、收集,通过分析、归纳和综合进行评述。结果与结论 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂罗格列酮和吡格列酮均有明显地降低血糖和增强胰岛素敏感性的作用,但罗格列酮增加心血管风险,吡格列酮可降低糖尿病患者心血管风险。更为安全有效的新型选择性过氧化物酶体增殖物激活受体-γ调节剂是过氧化物酶体增殖物激活受体-γ相关药物研发的趋势与主要方向。     

鹰嘴豆有效成分B对糖尿病大鼠骨骼肌PPAR-γ基因转录水平的影响

目的探讨鹰嘴豆有效成分B对糖尿病大鼠骨骼肌PPAR-γ基因转录水平的影响。方法利用半定量RT-PCR测定给药后各组的光密度值,计算各组的PPAR-γ/β-actin值从而分析PPAR-γ基因转录水平的变化。结果鹰嘴豆有效成分B对PPAR-γ基因的转录水平具有促进作用,药物浓度在300 mg.kg-1时的效果最为明显。结论鹰嘴豆有效成分B可上调糖尿病大鼠骨骼肌PPAR-γ基因的转录。