内吗啡肽—1的镇痛作用

目的：研究内吗啡肽－1（EM－1）的镇痛作用。方法：采用电刺激鼠尾－嘶叫法、扭体法、佐剂性关节炎以及神经源性疼痛等多种疼痛模型,观察腹腔注射EM－1的镇痛作用,并和脊髓蛛网膜下腔注射和侧脑室注射EM－1的镇痛作用进行比较。结果：1）EM－1能剂量依赖地提高大鼠电刺激鼠尾－嘶叫法的痛阈;能抑制醋酸引起的小鼠扭体反应;在佐剂性关节炎所致的炎症性痛觉过敏及坐骨神经部分结扎所引起的神经源性痛觉过敏中,EM－1与有镇痛作用。2）中枢给EM－1的镇痛作用比外击给药出现得较快,而且较强。3）阿片受体拮抗选择性拮抗剂cyprodime也能翻转EM－1的镇痛作用;反复给予EM－1具有确切的镇冯作用,其镇痛作用由中枢μ阿片受体介导。     

内吗啡肽研究进展

1997年发现的内吗啡肽 (Endomorphins、EMs) ,结构上属于四肽 ,被认为是 μ阿片受体 (MOR)的内源性配基 ,它通过与G蛋白偶联的MOR受体结合介导许多生理活动 ,本文结合本实验室对内吗啡肽的研究 ,对其神经系统分布、受体结合特性、生理作用、构象及构效关系等方面进行介绍     

阿片受体与呼吸调控

１９７３年阿片受体一经发现即引起人们的关注。大量研究证实它涉及机体多个系统的生理、病理调节过程。分子生物学技术的应用极大地促进了人们对其结构和功能的认识。自从１９９３年受体基因被相继成功克隆后，对阿片受体相关研究进入一个快速发展的新阶段。１阿片受体的种类、结构及其分布１．１阿片受体类型及内源性配体已证实阿片受体至少存在三种类型，即Mu（μ）、Kappa（κ）及Delta（δ）受体。虽然推测每种受体还存在多个亚型，但迄今尚未克隆出亚型受体的基因。μ、δ、κ受体的内源性配体分别为内吗啡肽犤１犦、脑啡肽和强啡肽…     

专一性强的μ阿片受体内源性配体被发现

专一性强的μ阿片受体内源性配体被发现１９７３年证实脑内有阿片受体存在，并解决了阿片受体的活性测定方法，激起了阿片受体及内源性配体的研究热潮。１９７５年发现了脑啡肽，尔后相继发现了β－内啡肽（１９７６年）和强啡肽（１９７９年）。阿片受体的研究亦取得了突...     

侧脑室注射八肽胆囊收缩素及其受体拮抗剂对吗啡依赖大鼠戒断症状的影响

目的观察侧脑室给予八肽胆囊收缩素(CCK-8)及其受体拮抗剂慢性干预对吗啡依赖大鼠戒断症状的影响,并在体外观察CCK-8对μ阿片受体结合反应的影响,初步探讨CCK-8对吗啡依赖过程的影响及其相关受体机制。方法建立大鼠吗啡依赖及纳络酮催促戒断模型,侧脑室注射CCK-8及CCK1受体拮抗剂devazepide、CCK2受体拮抗剂LY-288,513慢性干预,观察其对戒断症状的影响;应用放射配基结合实验体外检测CCK-8对μ阿片受体结合特征的影响。结果①吗啡注射前10 min侧脑室注射CCK-8和CCK受体拮抗剂devazepide、LY-288,513慢性干预均能降低吗啡依赖大鼠的戒断症状评分,并可明显改善体重下降、跳跃、齿颤、流涎等戒断症状,与戒断组相比差异均有显著性(P<0.01);②10-8～10-6 mol.L-1 CCK-8可以剂量依赖性地抑制大鼠脑组织中μ阿片受体与其配基的结合(P<0.01),降低μ阿片受体结合反应的Bmax值,而对Kd值无影响;且此抑制作用可被CCK1及CCK2受体拮抗剂翻转(P<0.01)。结论 CCK-8及其受体拮抗剂慢性干预均能减轻吗啡依赖大鼠戒断症状;CCK-8通过抑制μ阿片受体与其配基的结合,降低μ阿片受体的Bmax值,发挥其"抗阿片作用"。     

促甲状腺素释放激素对失血性休克大鼠脑μ、δ和K阿片受体的影响

本文用放射性相对选择性配体初步研究了促甲状腺素释放素（ＴＲＨ）对失血性休克大鼠脑μ、δ和Ｋ阿片受体的影响。结果显示失血性休克大鼠δ和ｋ阿片受体最大结合数（Ｂｍａｘ）显著升高，亲和力变化不大，μ阿片受体Ｂｍａｘ和亲和力无明显变化。ＴＲＨ（５ｍｇ·ｋｇ￣（－１））可使休克大鼠脑δ阿片受体Ｂｍａｘ降低，对其亲和力影响不大，对μ和ｋ受体无明显影响。这一结果提示ＴＲＨ减数调节失血性休克动物脑阿片受体数量可能是ＴＲＨ拮抗内阿片肽的心血管抑制作用，发挥抗休克作用的重要机理。     

八肽胆囊收缩素对[~3H]埃托啡与大鼠脑阿片受体结合的抑制作用

本实验观察了CCK—8对[~3H]Et与大鼠脑阿片受体结合的影响.含硫CCK—8能抑制[~3H]Et与高亲和位点的结合,使K_D值增大(P<0.001),B_(max)减小(P<0.01),在10 fmol/L～Lμmol/L范围内呈量效关系.但对低亲和位点的结合没有影响.无硫CCK—8仅对[~3H]Et高亲和位点的K_D值有较小程度的增大(P<0.05),不影响B_(max)值.CCK—8(10 nmol/L)抑制[~3H]Et与阿片受体结合的作用能被CCK受体拮抗剂谷丙酰胺(1μmol/L)所阻断.结果提示,CCK—8可能通过激活CCK受体发挥对阿片受体的抑制作用。     

高选择性强效非肽δ阿片受体拮抗剂纳屈吲哚的合成

阿片受体一般公认有μ、δ、κ三种亚型。作用于μ和κ受体的高选择性拮抗剂已有报道,但作用于δ受体的选择性拮抗剂配基仅有少数与脑啡肽有关的阿片肽类化合物,不能作为药物使用。1988年Portoghese等根据亮-脑啡肽Phe~4中的苯基位置和它与受体相互作用的信息,即所谓信息-位置概念(message-address concept),设计并合成了δ阿片受体非肽选择性拮抗剂纳屈吲哚(naltrindo,1),化学名为:17-环丙甲基-6,7-二脱氢-4,5 α-环氧-3,14-二羟基-吗啡喃并[6,7-,b]吲哚。生物试验表明,该化合物在小鼠输精管(MVD)和豚鼠回     

阿片受体δ亚型选择性拟肽配基的研究进展

阿片受体δ亚型选择性拟肽配基的研究进展曾一斌，仇缀百（上海医科大学合成药物化学教研室，上海２０００３２）阿片受体存在三种具有独特药理作用的亚型（μ，δ和κ及次亚型的事实已被人们所接受。在阿片受体的不同亚型中，认为与内源性镇痛作用相关最密切的是δ亚型［...     

［~3H］二氢埃托啡与大鼠脑膜阿片受体的结合

目的：观察二氢埃托啡（ＤＨＥ）与阿片受体的结合情况．方法：采用放射配体受体结合实验，观察了［３Ｈ］ＤＨＥ与大鼠脑膜阿片受体的结合．结果：饱和实验显示［３Ｈ］ＤＨＥ的结合呈高亲和力单一位点，Ｋｄ＝０１９±００５ｎｍｏｌ·Ｌ－１，Ｂｍａｘ＝１１５±２１ｐｍｏｌ／ｇｐｒｏｔｅｉｎ．动力学实验表明［３Ｈ］ＤＨＥ与阿片受体结合极快，解离很慢．ＮａＣｌ１００ｍｍｏｌ·Ｌ－１＋鸟苷三磷酸（ＧＴＰ）５０μｍｏｌ·Ｌ－１可使［３Ｈ］ＤＨＥ的Ｋｄ值提高为７８７ｎｍｏｌ·Ｌ－１，Ｂｍａｘ值不变．激动剂和拮抗剂的竞争抑制实验均表明［３Ｈ］ＤＨＥ与μ阿片受体的亲和力大于δ和κ受体．结论：ＤＨＥ对μ阿片受体具有一定选择性．     

纳美芬抢救急性中毒性昏迷的疗效观察

纳美芬（Nalmefene,NMF）是继纳洛酮和纳曲酮之后合成的又一新的纯阿片受体拮抗剂。它与阿片受体μ、κ、δ均能结合,其中与斗受体结合作用最强。主要用于阿片类药物过量或中毒的急救,是阿片受体拮抗剂纳洛酮和纳曲酮的理想的替代品团。对调节感知与运动、睡眠与觉醒、心血管功能与呼吸运动起着神经递质和调节作用。     

CCK-8及其受体拮抗剂对吗啡戒断大鼠额叶皮质、尾壳核、海马μ阿片受体的影响

目的通过观察CCK-8及其受体拮抗剂对吗啡戒断大鼠额叶皮质、尾壳核、海马μ阿片受体的影响,初步探讨CCK-8对吗啡戒断症状的影响及其受体机制。方法建立大鼠吗啡慢性依赖及纳络酮催促戒断模型,观察CCK-8及CCK1受体拮抗剂L-364,718、CCK2受体拮抗剂LY-288,513慢性干预对戒断症状的影响,并采用放射配基结合法测定额叶皮质、尾壳核、海马μ阿片受体的结合活性,即受体数量(Bmax)及结合力(Kd)。结果①给予吗啡前腹腔注射CCK-8及CCK受体拮抗剂慢性干预均可减轻吗啡戒断症状;②慢性吗啡作用后,额叶皮质和海马μ阿片受体数量及结合力下降,而尾壳核μ阿片受体数量无变化,仅结合力降低;戒断后,额叶皮质、尾壳核μ阿片受体数量及结合力升高,而海马μ阿片受体数量无变化,仅结合力升高;③CCK-8及其受体拮抗剂慢性干预后,使吗啡戒断大鼠尾壳核μ阿片受体结合力降低、海马μ阿片受体数量增加,但是对额叶皮质μ阿片受体的结合活性无影响。结论 CCK-8及其受体拮抗剂可通过调节μ阿片受体减轻吗啡戒断症状,并具有脑区特异性。     

μ阿片受体的内吞抑制吗啡耐受的形成

阿片类药物是至今最有效的镇痛药,但是长期应用会产生药物耐受,大大限制了其临床应用。μ阿片受体和特定的激动剂结合后会出现内吞。研究发现,μ阿片受体是否内吞与耐受的发生有密切关系;加强μ阿片受体的内吞能够抑制受体耐受。不同的激动剂导致μ阿片受体内吞的能力是不同的;其导致耐受的能力和导致内吞的能力呈负相关。激动剂越容易引起μ受体内吞,就越不容易产生吗啡耐受。内吞的作用在于能抑制过度刺激μ受体而导致的环腺苷酸(cyclicadenosine monophosphate,cAMP)等兴奋性信号通路的激活,而内吞的μ受体也会很快回到细胞膜上,恢复和阿片类药物结合后激活抑制性GTP结合蛋白的能力。因此,对受体的内吞和其后迁移过程展开研究,可能为慢性疼痛的治疗找到新的路径。     

μ阿片受体及其与羧甲芬太尼相互作用的分子模拟

建立μ阿片受体的结构模型，并结合模型研究羧甲芬太尼对该受体的作用机制。以细菌视紫红质的三维结构为模板，在计算机上建立μ阿片受体模型，然后将羟甲芬太尼对接到假想的受体结合部位。得到了良好的配体－受体相互作用模型，发现残基Ａｓｐ１４７与Ｈｉｓ３１９为可能的结合位点。     

丁丙诺啡的药理学研究进展

丁丙诺啡是半合成的阿片生物碱蒂巴因的衍生物,对阿片受体家族的4个成员μ、κ、δ和ORL-1都有一定的亲和力,但内在活性不同;同时,与这些受体具有缓慢结合与分离的动力学特征,决定了它有一些不同于其他μ阿片受体激动剂的药理特性。本文介绍近期对丁丙诺啡药理特性进一步研究的资料,以期对丁丙诺啡临床应用的有效性和安全性有新的认识。     

Human μ-opioid receptor overexpressed in baculovirus system and its pharmacological characterizations

目的：高效表达具有类似哺乳动物特性的人μ阿片受体．方法：人μ阿片受体表达在重组杆状病毒感染的Ｓｆ９昆虫细胞中，用受体结合分析和ｃＡＭＰ分析研究表达产物的药理学特征．结果：［３Ｈ］二丙诺啡及［３Ｈ］羟甲芬太尼（Ｏｈｍ）的最大结合能力分别是９．１±０．７，６５２±０．２３ｎｍｏｌ／ｇ蛋白．μ选择性激动剂对［３Ｈ］二丙诺啡或［３Ｈ］Ｏｈｍ与表达受体的结合均有很强的抑制作用，而δ及κ激动剂则均无抑制作用．μ选择性激动剂有效抑制ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ刺激的ｃＡＭＰ聚集，这种作用能被拮抗剂纳洛酮阻断．结论：在Ｓｆ９昆虫细胞中高效表达的人μ阿片受体保持着野生型人μ阿片受体的特征     

FDA批准治疗便秘药物Naloxegol上市

美国FDA于2014年9月16日批准阿斯利康(Astrazeneca)公司的Naloxegol(商品名:Movantik)片剂上市,用于慢性非癌性疼痛成年患者治疗阿片类药物引起的便秘。Naloxegol为阿片受体拮抗药,可与μ-阿片受体结合。在推荐剂量下,Naloxegol可选择性作用于外周μ-阿片受体(如胃肠道组织中的μ-阿片受体),继而降低阿片类药物引起的便秘。Naloxegol为纳洛酮(通用名:Naloxone)的聚乙二醇衍生物,同时也是P-糖蛋白底物。与纳洛酮相比,Naloxe-     

盐酸纳美芬的临床应用

一、盐酸纳美芬的药理作用 自从20世纪70年代利用放射性受体分析法证实大脑组织内存在众多的阿片受体,主要是κ,μ和δ3种。并发现脑内同时存在内源性的配体亦称内源性的吗啡,主要是β-内啡肽和强啡肽,它在中枢神经系统中与阿片受体呈现镜像分布。     

磷脂酰乙醇胺结合蛋白对阿片受体信号转导及阿片依赖的调节作用

药物成瘾是一种慢性、反复发作性脑疾病,其机制尚未阐明。磷脂酰乙醇胺结合蛋白(PEBP)是近来发现的一种多功能蛋白,能够调节信号转导功能,也能通过水解产生的海马胆碱能神经刺激肽(HCNP)增强胆碱乙酰基转移酶(ChAT)活性而影响隔-海马胆碱能系统功能。但是,PEBP在药物成瘾中有何作用尚未见文献报道。我们采用蛋白质组学研究技术首次发现吗啡慢性处理能够上调大鼠海马内PEBP的表达,提示其与阿片成瘾可能有一定的相关性。鉴于PEBP可通过磷酸化与非磷酸化形式的转化而调节ERK和GRK的活性,我们首先研究了PEBP对μ阿片受体信号转导的影响。结果发现,μ阿片受体激活不影响PEBP磷酸化与非磷酸化之间的转化;过表达PEBP不影响μ阿片受体与激动剂处理诱导的G蛋白的偶联,也不影响μ阿片受体的磷酸化和脱敏,但是降低μ阿片受体激活后对腺苷酸环化酶活性的抑制和对ERK的激活,提示PEBP对μ阿片受体的信号转导有一定的调节作用。整体动物水平的研究发现,吗啡慢性处理导致大鼠海马内PEBP蛋白的表达水平特异性的上调,并呈现时间及剂量依赖性;而戒断3 d时海马内PEBP表达水平恢复至接近基础水平,之后其表达水平逐渐上调并维持至28 d。采用反义核酸的策略下调海马内PEBP表达,能够加重吗啡依赖的形成。进一步的调节机制研究发现,吗啡依赖及戒断引起海马内ChAT活性出现变化,其变化趋势与PEBP表达水平的变化完全一致,提示PEBP可能通过剪切成HCNP影响胆碱能系统功能而调节阿片依赖。因此,本文研究不仅发现PEBP对μ阿片受体信号转导具有一定的调节作用,而且发现PEBP参与了阿片依赖过程,机制可能与影响海马内ChAT活性、进而影响胆碱能神经系统功能有关。     

k阿片受体及其激动剂的药理特性及研究进展

1971年美国斯坦福大学Goldstein等首先应用立体专一性结合实验发现了阿片受体，从而揭开了阿片受体的研究序幕。近20年来，阿片受体的研究成为神经药理学、分子药理学以及整个神经生物学研究中一个极为活跃的领域。阿片受体和阿片样物质受到极大关注的主要原因之一是人们希望找