作用于烟碱型胆碱受体激动剂的研究进展

烟碱型乙酰胆碱受体 (ｎＡＣｈＲ)是一些药物重要的作用靶点 ,烟碱作为此受体的激动剂 ,在药物研究中已有多年的历史。近年来 ,具有强效镇痛活性的生物碱地棘蛙素的发现激起了全球生物学家、化学家和药物学家的广泛兴趣 ,使烟碱型乙酰胆碱受体的研究成为近年的一个热点。烟碱受体已被发现与许多人类重大疾病和病理生理现象如帕金森氏症、早老性痴呆、疼痛等的发病机制有密切关系。各个领域的研究人员正致力于从分子水平上对烟碱受体及其对人体的生理病理的调控作用进行研究。文献中报道了大量的对烟碱受体有一定激动作用的化合物 ,其中一些…     

M1胆碱受体激动剂治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种以胆碱能神经元进行性退变、老年斑和神经元缠结为病理特征的神经退行性疾病。尽管AD发病机制尚未阐明，但β淀粉样肽沉积和tau蛋白磷酸化与胆碱能神经退变的恶性循环(vicious cycle)无疑是造成AD的重要病理机制之一。大量研究表明胆碱能神经突触后膜的M1受体的数目在整个病程中变化不大，M1受体选择性激动剂不但可以直接补偿胆碱能的功能，而且可以调节β淀粉样前体蛋白代谢和降低tau蛋白的过度磷酸化，有助于打破这一恶性循环，改善AD的学习记忆功能并延缓病情的发展。因此M1胆碱受体激动剂被认为是最有前途的治疗AD药物之一。目前Xanomeline、Sabcomeline等具有相对选择性M1受体激动剂业已进入新药临床试验阶段。     

小肠毒蕈碱型胆碱受体的多样性

从小鼠小肠收缩实验测得,乙酰胆碱引起纵,环肌收缩的50%有效浓度各为7～10^-5M和10^-4～10^-2M,阿托品的PA₂约为9和7。实验结果提示小肠上至少存在两种不同亲和性的毒蕈碱型胆碱受体,分别与纵、环肌收缩有关。又用Yamamura法将小肠全平滑肌层、纵肌层匀浆与³H-ONB做结合实验,测得解离常数KD值约为1 nm和15 nm的两种特异结合部位。     

小肠毒蕈碱型胆碱受体的多样性

从小鼠小肠收缩实验测得,乙酰胆碱引起纵,环肌收缩的50%有效浓度各为7～10~(-5)M和10~(-4)～10~(-2)M,阿托品的PA_2约为9和7。实验结果提示小肠上至少存在两种不同亲和性的毒蕈碱型胆碱受体,分别与纵、环肌收缩有关。又用Yamamura法将小肠全平滑肌层、纵肌层匀浆与~3H-ONB做结合实验,测得解离常数KD值约为1 nm和15 nm的两种特异结合部位。     

M胆碱受体亚型及其功能

1914年Dale 首次将乙酰胆碱(ACh)的作用分为M 和N 样作用,直到70年代,在ACh 受体分型及功能研究方面取得许多重大进展。N 胆碱受体已分N_1和N_2两种亚型;而M 受体亚型研究因缺乏特异性拮抗剂进展很慢。近年发现,M_1受体选择性拮抗剂哌西平(Pirenzepine,PZ),从而促进了M 受体的分型。1983年在美国波士顿召开M 受体亚型分类的国际讨论会。目前对M 受体亚型及功能的探讨正成为令人注目的研究领域。     

烟碱致动脉粥样硬化的N胆碱受体信号通路

动脉粥样硬化是一种血管炎症性疾病.烟碱（尼古丁）是香烟的主要成分之一,是许多心血管疾病（如动脉粥样硬化）的致病危险因素.最近的研究表明,烟碱可与细胞表面的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）高度结合并加速动脉粥样硬化的发展,nAChR在血管的各类细胞中都有不同量的表达.因此,本综述总结nAChR及配体在烟碱致动脉粥样硬化的发病机制中的作用,以及基于nAChR的信号通路在相关细胞（如血管平滑肌细胞、内皮细胞、血小板及免疫细胞）中对动脉粥样硬化的作用,同时讨论这些通路是如何影响斑块的稳定和发展的.最后将讨论nAChR作为治疗动脉粥样硬化分子靶点的可能性.     

骤停氯氮平致胆碱受体超敏综合征1例

1临床资料患者,男,30岁,因“自语自笑、行为怪异8年,加重2d”入院。患者于8年前无明显诱因渐出现自言自语、嘀嘀咕咕,说话东扯西拉,无故发笑,常在家里来回走动,同时双手不停比划,旁人难以理解。曾四次入住湖北省宜昌市优抚医院,均诊断为“精神分裂症”,给予“氯丙嗪”、“利培酮”、“氯氮平”等药物治疗,疗效一般。患者在家一直坚持服“氯氮平”治疗,病情时好时坏。人院前两天出现脾气大、冲动伤人、     

M胆碱受体调控的M通道——神经精神药物的新靶点

M通道是广泛分布于神经系统的电压门控钾通道，20多年前就发现激活M受体可使它关闭，所以命名为M通道。M通道激活后可降低神经元的兴奋性和限制重复放电的频率，因此关闭M通道能够提高神经系统的兴奋性。M通道在许多生理功能中发挥重要作用，近年发现M通道功能异常是一些神经系统疾病的发病环节，并且M通道的阻滞剂能改善认知功能，M通道的开放剂对癫痫和慢性痛有潜在治疗价值，因此M通道已逐渐成为神经精神药物的新靶点。     

莨菪碱衍生物与M胆碱受体相互作用的构效关系

本文研究了一系列东莨菪碱衍生物对³H-QNB与大鼠脑M受体特异结合的影响。并通过比较它们的IC₅₀(用结合实验),药物—受体相互作用的解离常数K_B(抗乙酰胆碱引起的回肠收缩)以及抗震颤和抗匹罗卡品引起小鼠流涎的ED₅₀,分析了它们的构效关系。结果表明,K_B值与IC₅₀有很好的相关性(r=0.977),其线性回归的斜率为1.047;IC₅₀与抗震颤作用的ED₅₀之间相关性差,而log IC₅₀/ED₅₀值与它们的分配系数(logP)相关好(r=0.971),10号化合物的分配系数最大,中枢作用的选择性也最强。抗流涎ED₅₀与IC₅₀的相关系数为0.827。     

山莨菪碱四个立体异构体与M胆碱受体作用的强度比较

用[3~H]-QNB配体受体结合实验,抗Ach对豚鼠回肠纵肌条收缩效应,抗毛果芸香碱流涎及扩瞳效应为指标,比较山莨菪碱四个立体异构体(A.6S,2′S;B.6S,2′R;C.6R,2′R;D.6R,2′S)与M受体相互作用的构效关系,结果A,B,C,D四个异构体效应分别为:(1)受体结合实验K_i(M)2.69×10~(-7),1.43×10~(-7),1.63×10~(-5),2.15×10~(-6);(2)抗Ach豚鼠回肠纵条收缩:K_6(M)2.98×10~(-8);1.38×10~(-8);1.52×10~5;1.0l×10~(-7);(3)扩瞳:ED_4(mol/kg)1.6×10~(-6),1.9×10~(-6),5.1×10~(-5),3.6×10~(-5);(4)抗毛果芸香碱流涎:ED_(50)(mol/kg)1.5×10~(-6);1.3×10~(-6);2.6×10~(-5);3.1×10~(-5)。以上结果表明四个异构体效应强度为6S,2′R≌6S,2′S>>6R,2′S>6R,2′R。     

非去极化肌松药致支气管痉挛的M胆碱受体介导机制

非去极化肌松药(NDMR)引起支气管痉挛的机制仍未完全清楚,组胺释放并不能很好的解释之。最近研究揭示NDMR很可能通过M胆碱受体介导机制诱发支气管痉挛:在生理条件下,位于气道副交感神经节后纤维上的M2受体兴奋后,可抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱的过量释放,抑制副交感神经兴奋(如插管时)引起的支气管收缩。NDMR选择性阻断此M2受体亚型,从而引起支气管痉挛的发生。对此机制的探讨为NDMR新药靶标研究和不良反应的防治提供了极为重要的药理学依据。     

抗肽抗体在大鼠心肌M_2胆碱受体的免疫组织化学研究

目的　探讨在扩张型心肌病患者新发现的心脏M2 胆碱受体自身抗体与用人M2 胆碱受体肽段经免疫制备的抗受体抗体对大鼠左右心房和心室M2 胆碱受体的分布位置及其特性的影响。方法　利用免疫组织化学方法及图象分析技术测定M2 胆碱受体在大鼠心房和心室肌细胞的分布位置及其密度的变化。结果　M2 胆碱受体的免疫反应阳性颗粒主要位于远离胞核的胞浆内 ;心房和心室肌细胞均明显存在有免疫阳性反应产物 ,但其分布密度存在有明显差异 ,心房免疫阳性颗粒明显多于心室。用阿托品后 ,心房心室细胞的免疫阳性反应产物明显降低。结论　大鼠M2 胆碱受体主要位于心房和心室肌细胞表面 ,心房M2 胆碱受体的分布密度明显大于心室 ,M2 胆碱受体抗体和受体结合的位点可部分被M2 胆碱受体拮抗剂阿托品所阻断     

新化合物三环哌酯的抗N和M胆碱受体作用

三环哌酯盐酸盐（ＴＣＰＮ·ＨＣｌ）和碘甲烷盐（ＴＣＰＮ·ＣＨ₃Ｉ）为新化学实体。本文以烟碱诱发小鼠惊厥，豚鼠回肠收缩为评价中枢和外周神经元性Ｎ受体功能的指标，以槟榔碱诱发小鼠震颤为评价中枢Ｍ受体功能的指标，并在肌细胞上进一步观察药物对Ｎ受体离子通道的影响。结果表明，ＴＣＰＮ·ＨＣｌ使烟碱诱发小鼠惊厥的量效曲线平行右移；并对抗槟榔碱诱发小鼠震颤的作用，也可对抗烟碱诱发回肠收缩，阻断神经肌肉接头处自发微终板电流，并优先阻断开放时间长、电流强度大的Ｎ受体离子通道。提示ＴＣＰＮ·ＨＣｌ有强效抗中枢Ｎ和Ｍ受体作用。     

吗啡对急性佐剂诱发性关节炎大鼠边缘系统毒蕈碱样胆碱受体的…

在大鼠右后肢踝关节内侧注射含有灭活结核杆菌的佐剂复制关节炎模型。注射后４８ｈ出现局部红，肿，热，痛，运动障碍以及迟钝等，这时大脑边缘系统Ｍ受体的Ｂｍａｘ明显升高，而Ｋｄ无明显改变。在注射佐剂后４８ｈ内注射吗啡（５ｍｇ·ｋｇ＾－１，ｉｐ）三次，可使Ｍ受体的Ｂｍａｘ下降，Ｋｄ上升，疼痛减轻，迟钝消失。     

M胆碱受体亚型特异性抗体用于测定氯化铝中毒小鼠脑M受体量

人工合成M₁和M₂胆碱受体蛋白的细胞外肽段, 联接血蓝蛋白后免疫家兔, 制备出M₁和M₂受体的亚型特异性抗体. 用此抗体观察脑室内注射AlCl₃ 40 μg引起?的学习记忆障碍小鼠部分脑区M受体的含量变化, 发现实验组小鼠海马M₁和M₂受体数降低而顶叶皮层, 额叶皮层和脑干的M受体数无明显变化.     

M胆碱受体亚型特异性抗体用于测定氯化铝中毒小鼠脑M受体量

人工合成Ｍ１和Ｍ２胆碱受体蛋白的细胞外肽段，联接血蓝蛋白后免疫家兔，制备出Ｍ１和Ｍ２受体的亚型特异性抗体．用此抗体观察脑室内注射Ａｌ－Ｃｌ３４０μｇ引起的学习记忆障碍小鼠部分脑区Ｍ受体的含量变化，发现实验组小鼠海马Ｍ１和Ｍ２受体数降低而顶叶皮层，额叶皮层和脑干的Ｍ受体数无明显变化