氯吡格雷抵抗CYP2C19基因多态性研究现状

氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类抗血小板药,它是一种药物前体,经小肠内吸收和肝脏代谢转化为有活性的代谢物后通过阻断血小板膜P2Y2受体与ADP结合而发挥抗血小板作用.但并不是所有的服用患者都同等受益,近年研究表明部分患者存在氯吡格雷抵抗,多数学者认为参与氯吡格雷代谢的CYP2C19等基因多态性与氯吡格雷抵抗密切相关.本文系统综述了氯吡格雷的药物代谢、吸收、转化特点以及近几年国内外在不良心脑血管事件中CYP2C19*2,CYP2C19*3,CYP2C19*17基因多态性与氯吡格雷的疗效关系.     

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷个体化用药的相关性研究

目的:研究CYP2C19基因多态性对氯吡格雷个体化用药的影响,为氯吡格雷个体化用药提供实验室依据。方法:选取本院353例心血管内科住院患者,按CYP2C19基因型将其分为快代谢型(extensive metabolizer,EM)、中间代谢型(intermediate metabolizer,IM)、慢代谢型(poor metabolizer,PM)3组;按临床用药调整方案的不同将这353例患者分为A组(增加氯吡格雷用药的剂量)、B组(氯吡格雷与阿司匹林、西洛他唑等联合用药)、C组(停止使用氯吡格雷,换用替格瑞洛等新药),在3个用药方案不同的分组中对CYP2C19基因型检测结果进行统计分析,然后将理论上基因型结果所对应的用药方案与临床基因检测前后用药方案进行比较,若基因检测后用药方案按照理论上的用药方案进行调整,就认为两者是符合的,再计算两者的符合率,验证CYP2C19基因多态性检测对氯吡格雷个体化用药的临床指导意义。结果:353例患者CYP2C19基因多态性检测结果中EM占43.91%,IM占42.78%,PM占13.31%。IM中改变用药方案的占25.83%,其中A组占41.03%,B组占48.71%,C组占10.26%;PM中改变用药方案的占48.94%,其中A组占26.09%,B组占30.43%,C组占43.48%;IM患者以增加氯吡格雷剂量和氯吡格雷与阿司匹林、西洛他唑等联合用药这两种用药方案为主;PM患者以换用替格瑞洛等新药为主。结论:携带有CYP2C19突变型基因的患者,对氯吡格雷有不同程度的抵抗作用,临床在使用氯吡格雷前应先参考CYP2C19基因型。CYP2C19基因多态性检测对氯吡格雷个体化用药有指导作用。     

CYP2C19基因多态性与脑梗死患者氯吡格雷临床疗效的相关性研究

目的 探究CYP2C19基因多态性与氯吡格雷治疗脑梗死患者疗效的相关性。方法 选取我院2012年1月至2015年1月的脑梗死患者200例。根据基因型分为高、中间、弱代谢型三组。统计口服氯吡格雷前、第1天、第6天、第8周患者的血小板聚集抑制率、美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)评分、日常生活能力评分(Activities of Daily Living, ADL)和1年内心脑血管不良事件的发生率。结果治疗后第1天和第6天,三组血小板聚集抑制率差异均有统计学意义(P＜0.05),由高到低依次为强、中间、弱代谢型组,两两比较差异明显,第6天和第8周差异无统计学意义。治疗后1、3和6个月,三组NIHSS、ADL评分差异均有统计学意义(P＜0.05),治疗效果由高到低依次为高、中间、弱代谢型组,两两比较差异明显。1年内强代谢型组心脑血管不良事件总的发生率明显低于中间和弱代谢型组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论 CYP2C19基因多态性与脑梗死患者氯吡格雷治疗效果与预后有关,其机制可能与代谢酶活性有关。     

氯吡格雷低反应性与CYP2C19基因多态性分布的研究

氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物,在体内需通过CYP450酶的转变而发挥其抑制血小板聚集的作用,能有效降低动脉内及术后支架内血栓形成的风险.由于细胞色素P450酶系中起关键作用的CYP2C19酶存在基因多态性,使部分患者产生氯吡格雷低反应性即氯吡格雷抵抗.血小板聚集率高,抗血小板作用减弱,增加了不良心血管事件发生率.本文通过对氯毗格雷低反应的患者进行基因多态性分析,指导个体化用药.     

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷疗效的相关性研究

目的 探讨CYP2C19*2、CYP2C19*3基因多态性与非心源性栓塞所致缺血性卒中患者应用氯吡格雷临床疗效的关系.方法 前瞻性连续纳入非心源性栓塞急性缺血性脑血管病患者102例,确定患者与氯吡格雷代谢相关的CYP2C 19基因型,分为快代谢型、中间代谢型及慢代谢型.患者连续服用氯吡格雷75 mg/d,至少7d后,用血栓弹力图仪测定氯吡格雷对血小板的抑制率.并对其进行至少1年的临床随访,记录患者的临床终点事件,比较不同基因型患者的氯吡格雷疗效和临床预后.结果 快代谢型、中间代谢型和慢代谢型3型患者血小板抑制率分别为(41.59±18.17)％、(38.33±28.92)％及(21.17±15.66)％,差异无统计学意义(P=0.163);3型患者氯吡格雷不敏感发生率分别为29.4％、42.9％和64.3％,差异无统计学意义(P=0.069).缺血性卒中发生后1年内,14例患者发生临床事件,其中快代谢型患者8例,中间代谢型6例.不同基因型患者间发生临床事件的比例差异无统计学意义(P＞0.05).结论 对于非心源性的急性缺血性卒中患者,服用氯吡格雷后,CYP2C19基因型尚不能预测氯吡格雷疗效及临床预后.     

汉族急性缺血性脑卒中患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的多因素分析

目的分析汉族急性缺血性脑卒中患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系。方法 2012年7月—2014年9月连续性纳入住院并服用氯吡格雷抗血小板聚集治疗(75 mg/d,连续>7 d)的急性缺血性脑卒中患者72例。根据对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集抑制率将患者分为氯吡格雷抵抗(CR)组(27例)和非抵抗(NCR)组(45例)。基因芯片法检测受试者的CYP2C19基因型,依据突变类型,分为快代谢型(*1/*1)、中间代谢型(*1/*2、*1/*3)和慢代谢型(*2/*2、*2/*3、*3/*3)。采用多元Logistic回归分析筛选与发生氯吡格雷抵抗相关的危险因素。结果 2组CYP2C19基因型的分布比较差异有统计学意义(x~2=32.302,P<0.05);检出CYP2C19基因型为慢代谢型7例(9.7%),中间代谢基因型39例(54.2%),快代谢型26例(36.1%);3组的血小板聚集抑制率分别为(67.5±21.6)%、(57.6±23.4)%和(31.4±15.1)%,慢代谢型>中间代谢型>快代谢型(P<0.01)。多因素Logistic回归分析结果显示CYP2C19慢代谢型(*2/*2、*2/*3)(OR=7.802,95%CI 1.412~40.304,P=0.018)和低密度脂蛋白水平>2.6 mmol/L(OR=3.923,95%CI 1.314~17.927,P=0.032)是发生氯吡格雷抵抗的独立危险因素。结论汉族急性缺血性脑卒中患者中,CYP2C19慢代谢基因型(*2/*2、*2/*3)和低密度脂蛋白水平升高是导致氯吡格雷抵抗的独立危险因素。     

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗血小板作用的关系研究

目的探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗血小板作用的关系。方法收集2017年12月25日～2018年10月9日我院治疗的250例冠心病患者,通过基因芯片检测试剂盒鉴定CYP2C19基因型,根据CYP2C19基因多态性检测结果将患者分为野生型组和突变型组。通过光比浊法测定两组患者的血小板抑制率,并比较两组患者的氯吡格雷抵抗情况。结果 250例患者中,CYP2C19野生型145例(58.00%),突变型105例(42.00%)。野生型组的血小板抑制率(75.96±11.50)%显著高于突变型组(47.13±7.97)%(P0.05)。250例患者中共有59例(23.6%)发生氯吡格雷抵抗现象,其中野生型组13例(8.97%),突变型组46例(43.81%),差异具有统计学意义(P0.05)。结论 CYP2C19基因多态性、糖尿病、体质指数是氯吡格雷抵抗的重要影响因素,检测CYP2C19基因多态性、是否患有糖尿病、体质指数有助于指导患者的抗血小板治疗。     

遵义地区人群CYP2C19基因多态性与氯吡格雷的疗效研究

目的:研究CYP2C19基因多态性与常见心脑血管疾病患者服用氯吡格雷的疗效的关系。方法:选取62例诊断为急性冠脉综合症并接受经皮冠状动脉介入治疗术和79例诊断为缺血性脑梗死的患者,为研究对象服用氯吡格雷前行CYP2C19基因型和ADP诱导的血小板聚集率等指标检测,服药行ADP诱导的血小板聚集率复测,根据不同的代谢类型对患者进行分组,比较各组患者以上指标的差异。结果:各基因型所占比例:CYP2C19*1/*1为41.84%,CYP2C19*1/*2为36.88%,CYP2C19*1/*3为7.09%,CYP2C19*2/*2为10.64%,CYP2C19*2/*3为3.55%,CYP2C19*3/*3为0%;快代谢型、中间代谢型和慢代谢型之间的ADP诱导血小板聚集率等指标差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CYP2C19在中国人群中的突变频率较大,本研究的样本量较少,无法得出氯吡格雷抵抗与基因型之间的具体关系,还需要增加样本量并综合多因素考虑。     

CYP2C19基因多态性对氯吡格雷治疗PCI术后疗效的影响

〔目的〕探讨CYP2C19基因多态性对经皮冠状动脉介入(PCI)术后患者服用氯吡格雷治疗效果的影响。〔方法〕1采用荧光法对1 264例行PCI患者进行CYP2C19基因型检测;2从1 264例患者中随机选择资料完整的132例患者,并按照基因型进行分组,比较平均血小板聚集率降低情况、氯吡格雷抵抗和随访12 mon不良心血管事件的再发生情况。〔结果〕1入选检测患者的各基因型分布为快代谢基因型(*1/*1)占总例数41.85%、中间代谢基因型(*1/*2、*1/*3)占总例数46.60%、慢代谢基因型(*2/*2、*2/*3、*3/*3)占总例数11.55%;2经氯吡格雷治疗后,正常代谢组(快代谢基因型)出现氯吡格雷抵抗率14.04%,明显低于弱代谢组(中间代谢基因型和慢代谢基因型)的52.00%,P<0.05;正常代谢组平均血小板聚集降低率(17.65±9.29)%,明显高于弱代谢组(14.16±12.75)%,P<0.05;正常代谢组的不良心血管事件发生率12.28%,明显少于弱代谢组的45.33%,P<0.05。〔结论〕CYP2C19基因多态性对氯吡格雷治疗PCI术后患者疗效具有直接影响,应根据患者基因型指导PCI术后治疗。     

豫北地区汉族急性脑梗死患者CYP2 C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系及发生氯吡格雷抵抗的危险因素分析

目的 探讨豫北地区汉族急性脑梗死患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系及发生氯吡格雷抵抗的危险因素.方法 选择濮阳市安阳地区医院2018年6月至2019年12月收治的210例急性脑梗死患者为研究对象,所有急性脑梗死患者于急性期用尿激酶溶栓治疗24 h后,给予氯吡格雷常规治疗6 d,治疗后抽取患者清晨空腹静脉血...     

CYP2C19基因多态性对ACS患者PCI术后血小板聚集率的影响

目的 探讨急性冠状动脉综合征（ACS）患者CYP2C19基因多态性对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后服用氯吡格雷的血小板抑制率的影响。方法 选择诊断为ACS且进行PCI术的537例患者为研究对象,分析用药后血小板抑制率与CYP2C19基因多态性的相关性。结果 与快代谢者（216例,40.22%,216/537）相比,中间代谢者（246例,45.81%,246/537）的血小板抑制率明显降低[（44.86±12.36）%vs.(55.77±15.23)%],差异具有统计学意义（P <0.05）;慢代谢者（75例,13.97%,75/537）的血小板抑制率与快代谢者[（36.75±12.77）%vs.(55.77±15.23)%]和中间代谢者[（36.75±12.77）%vs.(44.86±12.36)%]相比,均显著降低,差异具有统计学意义（P <0.05）。结论 CYP2C19基因多态性与ACS患者行PCI术后服用氯吡格雷的血小板抑制率存在相关性,CYP2C19基因多态性可作为PCI术患者抗血小板用药策略的参考依据。     

CYP2C19*2、*3无功能型等位基因对汉族与维吾尔族患者经皮冠状动脉支架植入术后使用氯吡格雷的疗效影响

目的:探讨携带CYP2C19*2、*3无功能型等位基因的汉族和维吾尔族患者经皮冠状动脉支架植入术（PCI）后口服氯吡格雷的疗效差异。方法:前瞻性纳入确诊为急性冠状动脉综合征并行PCI术患者400例,根据CYP2C19基因检测结果分为氯吡格雷正常代谢组（A组）与氯吡格雷弱代谢组（B组）。A组患者术后常规给予75 mg氯吡格雷,B组给予150 mg氯吡格雷。均随访（30±3）d,以再发急性心肌梗死、再发心绞痛、心源性猝死、支架内再血栓、非致死性卒中、致命性和危及生命出血事件为主要终点事件,以次要出血和轻微出血为次要终点事件,比较2组终点事件发生率。结果:A组中汉族患者与维吾尔族患者再发心肌梗死发生率（2.34%与1.47%）、再发心绞痛发生率（6.25%与5.88%）、心源性猝死（0.78%与0.00%）、支架内再血栓（1.56%与0.00%）及出血事件的发生率（5.47%与7.35%）差异均无统计学意义（P>0.05）;B组中汉族患者与维吾尔族患者再发急性心肌梗死发生率（1.87%与0.00%）、再发心绞痛发生率（5.61%与4.76%）及出血事件的发生率（3.74%与4.76%）差异均无统计学意义（P>0.05）,且均无心源性猝死、支架内再血栓、非致死性卒中、致命性与危及生命出血事件发生。2组维吾尔族患者再发急性心肌梗死发生率（0.00%与1.47%）、再发心绞痛发生率（4.76%与5.88%）及出血事件发生率（4.76%与7.35%）差异均无统计学意义（P>0.05）,且均无心源性猝死、支架内再血栓、非致死性卒中、致命性与危及生命出血事件发生。结论:携带CYP2C19*2、*3无功能型等位基因的维吾尔族患者口服150 mg/d氯吡格雷可减弱氯吡格雷抵抗,有效减少主要心血管事件发生率,且不增加出血风险。     

CYP2C19的基因多态性与临床

随着对CYP2C19基因多态性研究的不断深入,人们发现它同时存在个体差异和种群差异,而且这些差异影响到多学科疾病的诊断和治疗.它对酸相关性疾病及幽门螺杆菌感染的治疗疗效、慢性肝病及肝移植患者的药物选择、抗癫NFDA9药物及抗抑郁药物剂量的调整以及肿瘤高危性的判断、免疫抑制剂不良反应的大小等均有影响.本文对CYP2C19的基因多态性及其临床意义的研究进展进行了介绍.     

精神分裂症患者CYP2C19、CYP2C9的基因多态性与氯氮平血药浓度的关联分析

目的:探讨CYP2C9和CYP2C19基因多态性与氯氮平代谢个体差异之间的相关性.方法:应用PCR与DNA测序相结合的方法检测精神分裂症患者CYP2C19、CYP2C9基因多态性.应用高效液相色谱测定氯氮平的血药浓度,以阳性和阴性症状量表(positive and negatve symptom scale,PANSS)评分减分率评价药物临床疗效.基因型和等位基因频率分布的两组间比较采用x2检验.组间血药浓度和疗效比较采用ANOVA检验.结果:91例氯氮平治疗的精神分裂症患者,氯氮平血药浓度与CYP2C9 *3、CYP2C19 *2、CYP2C19 *3基因多态性之间没有相关性(P0.05).结论:CYP2C9 *3、CYP2C19 *2和CYP2C19 *3基因多态性与氯氮平血药浓度之间不存在基因剂量关系.     

中国健康人群与精神分裂症患者细胞色素P450 2C19/P450 2D6遗传多态性的比较

目的探讨中国健康人群与精神分裂症患者细胞色素P450 2C19(CYP2C19)/P450 2D6(CYP2D6)遗传多态性的相关性。方法应用PCR与DNA测序相结合的方法,对88名符合ICO-10诊断标准的精神分裂症患者和283名健康志愿者进行了CYP2C19基因多态性分析。同时用此方法对87名精神分裂症患者与93名健康志愿者进行了CYP2D6的基因多态性分析。根据CYP2C19*2(G681A)将精神分裂症患者和健康志愿者基因型分为3组(G/G,G/A,A/A);同样方法将CYP2C19*3(G636A)和CYP2D6(C100T)基因型各分为3组。结果在CYP2C19的检测中,健康志愿者中共检测到6个基因型,在精神分裂症患者中检测到7个基因型。2组间等位基因型差异没有统计学意义(CYP2C19*2χ2=4.954,P>0.05;CYP2C19*3χ2=2.334,P>0.05)。但发现精神分裂症患者突变型纯合子A/A的基因型频率明显高于健康志愿者。在CYP2D6(C100T)的基因型和等位基因型检测中,精神分裂症患者和健康志愿者组间的基因型和等位基因差异无统计学意义(χ2=0.202,P>0.05;χ2=0.066,P>0.05)。结论中国精神分裂症患者与健康人群在细胞色素氧化酶CYP2C19/CYP2D6遗传多态性上差异无统计学意义,CYP2C19*2的突变型纯合子可能是中国精神分裂症患者的一个易感因素。     

黄芩苷对Chang Liver细胞CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19表达的影响

目的 在Chang Liver细胞中观察黄芩苷处理对CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19表达的影响.方法 在Chang Liver细胞中分别加入DMSO 0.1% (v/v) (溶剂对照) 和不同浓度的黄芩苷 (0.01、0.1和1 μM) 24、36和48h后,用半定量RT-PCR的方法分别检测CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19表达量的改变.结果 用不同浓度黄芩苷分别处理Chang Liver细胞24和36 h,CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19的表达均呈现出增强的趋势;但是黄芩苷处理48 h后各浓度对CYP3A4和CYP2C9的表达产生显著的抑制效应 (P<0.01) . 结论黄芩苷对细胞中CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19的表达具有影响作用,这种影响作用随药物处理时间不同而表现出双向效应.     

血栓弹力图预测CYP2C19基因型对指导经皮冠状动脉介入术后氯吡格雷治疗的价值

目的研究血栓弹力图对细胞色素P450系统药物代谢酶CYP2C19基因型的预测作用及对经皮冠状动脉介入术(PCI)后氯吡格雷治疗的指导价值。方法选择2012年1月至2012年8月于我科行PCI治疗的冠心病患者70例,均给予阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物治疗。根据对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集抑制率的测定结果分为氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷敏感组。检测70例患者CYP2C19的基因型;根据不同等位基因功能缺失,分为快代谢基因型(*1/*1)、中间代谢基因型(*1/*2,*1/*3)和慢代谢基因型(*2/*2,*2/*3,*3/*3)。比较氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷敏感组患者的一般临床资料、生化指标和CYP2C19基因型的差异,多因素logistic回归分析氯吡格雷抵抗的危险因素。利用受试者工作曲线(ROC)检验血小板聚集抑制率预测CYP2C19基因型的效力。结果氯吡格雷抵抗组(31例)和氯吡格雷敏感组(39例)高密度脂蛋白水平、CYP2C19基因型的差异均有统计学意义(P<0.05)。逐步向前logistic回归分析结果显示CYP2C19慢代谢基因型和高密度脂蛋白水平降低为氯吡格雷抵抗的独立危险因素(P<0.05)。利用血小板聚集抑制率预测CYP2C19基因型的ROC曲线下面积(AUC)为0.847(95%CI:0.729～0.965,P=0.003),提示效力较好;当血小板聚集抑制率取最佳临界值(39.45%)时,诊断CYP2C19基因型为慢代谢型的敏感性为85.7%,特异性为77.8%,阳性预测值为30%,阴性预测值为98%。结论携带CPY2C19慢代谢基因型和高密度脂蛋白水平降低是导致氯吡格雷抵抗的独立危险因素。当血小板聚集抑制率小于39.45%时,应对患者做CYP2C19基因型的检测,以调整治疗方案。