TGF-β/Smad信号转导通路与肝纤维化研究进展

肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的中间过程,以胶原蛋白为主的细胞外基质（extracellular matrix,ECM）合成与降解失衡,导致过多的胶原在肝内沉积,是多条细胞信号转导通路和一系列细胞信息分子网络共同控制的结果。转化生长因子β（TGF-β）是肝纤维化病变过程中最关键的细胞因子之一。其中TGF-β/Smad信号转导通路是TGF-β信号转导调节肝星状细胞（HSC）活化促进ECM生成的主要途径。本文就TGF-β/Smad信号转导通路在肝纤维化过程中的作用及其研究进展予以综述。     

不同程度肝硬化患者血浆TGF-β1测定及其意义

肝硬化是肝脏慢性反复损伤后肝脏细胞外基质（ECM）合成与降解之间平衡失调、细胞外基质过度沉积的结果，其中肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生发展的中心环节。激活的HSC可直接产生多种细胞外基质，是肝纤维化细胞外基质的最主要来源。激活的HSC也可自身分泌多种细胞因子，其中转化生长因子β1（TGF—β1）是最关键的致纤维化因子。血透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）可以反映肝纤维化、肝硬化程度。我们测定不同程度肝硬化患者血浆TGF—β1变化，分析TGF-β1与HA、PCⅢ的相关关系，旨在为肝硬化诊断追踪观察提供一有意义指标。     

wnt信号转导通路与肝纤维化

肝纤维化(hepatic fibrosis)是肝脏对各种慢性肝损伤的代偿反应所形成的一种肝脏疤痕组织,并导致细胞外基质(extracellular matrix,ECM)、细胞群和细胞因子的复杂改变。肝星状细胞(HSC)的激活并转化为肌成纤维细胞(MFB)是肝纤维化发生的中心环节,而HSC的激活需要通过细胞内的信号转导才能实现,研究发现HSC激活过程中存在wnt信号转导通路。近年来,针对wnt信号转导通路在肝纤维化进程中的作用正成为新的研究热点。     

PDGF及TGF信号转导通路与肝星状细胞活化增殖的研究进展

肝纤维化(HF)是多种致病因素作用于肝细胞引起肝细胞变性坏死后的共同病理基础,肝纤维化是肝硬化形成的早期阶段和必经阶段,是一可逆过程,但若病因持续存在发展为肝硬化则为不可逆的.其本质是细胞外基质(ECM)在肝脏过度沉积,而肝星状细胞(HSC)是大多数ECM的细胞来源,因此该文对与HSC活化增殖密切相关的TGF及PDGF...     

肝星状细胞信号转导机制及可能的抗肝纤维化药物作用新靶点

肝纤维化是肝脏对一系列慢性刺激的损伤修复反应,以细胞外基质的过度沉积为主要特征。近年来,肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)的激活以及由此产生的一系列复杂生物学效应在肝纤维化发生、发展过程中所处的重要地位已得到普遍共识。各种损伤刺激通过不同或相同的HSC信号转导途径介导了HSC的激活,并使其转化为肌成纤维细胞,合成大量细胞外基质成分。作用于这些信号或其转导过程的药物正成为防治肝纤维化的策略之一。     

基质金属蛋白酶抑制剂-1与肝纤维化

肝纤维化是多种原因引起的慢性肝损伤的共同病理改变，其特征是细胞外基质(ECM)过度沉积和构成改变。肝星状细胞(HSC)在肝纤维化中发挥关键作用。HSC位于肝细胞与内皮细胞之间的Disse间隙，正常时呈静止状态，不合成或仅合成少量的ECM，肝脏损伤后HSC活化并持续增殖，合成和分泌大量的ECM，是肝纤维化时ECM的主要来源细胞。活化的HSC主要通过凋亡机制减少，是促进肝纤维化逆转的重要因素。     

关于肝纤维化防治的研究现状

肝纤维化是多种慢性肝病共有的病理改变.在西方国家,酒精性肝损害是造成肝纤维的主要原因,而在我国则为肝炎病毒,特别是乙肝和丙肝病毒的持续感染.近年来,随着分子生物不技术的进步,对肝纤维化发生机理的进一步研究提供了条件,从而推动了肝纤维化防治的深入探讨. 1肝纤维化发生机理 肝纤维化是肝脏受到慢性损伤时肝内以胶原为主的细胞外间质成份(ECM)过量沉积的不良结局.近年研究证实,肝炎形细胞(贮脂细胞HSC)是肝损伤时ECM的主要产生细胞[1],它在细胞外基质的代谢和肝脏各种介质的产生过程中处于中心地位.它的表型激活是肝纤维化形成过程的关键[2][3].HSC激活、增生、转化和分裂,导致大量胶原、蛋白多糖,糖蛋白等细胞外基质的合成.同时,HSC的表型激活在调节ECM降解中也起关键作用,通过产生基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)与α2-巨球蛋白,抑制胶原酶的降解作用而增加胶原沉积[2].另外,肝细胞因子中转化生长因子β1(TGF-β1)、血小板衍生的生长因子(PDGF)等通过激活和增殖HSC,促其产生ECM,在肝纤维化形成中同样发挥着重要作用.     

肝星状细胞凋亡信号途径及其药物治疗的研究进展

各种致病因素所致慢性肝损伤均可引起肝纤维化,肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)的激活是肝纤维化发生发展的中心环节,促进其凋亡被认为是肝纤维化逆转的始动因素。HSC的凋亡机制十分复杂,调控活化HSC凋亡的信号转导途径研究甚少。目前已知的HSC凋亡信号途径主要包括线粒体途径、死亡受体途径和非死亡受体途径。基于这些信号转导途径,研究出选择性诱导HSC凋亡的药物将成为抗肝纤维化治疗的重要手段。该文将对HSC凋亡信号转导通路的最新进展进行综述,并对目前已知的具有促HSC凋亡作用的药物进行总结分类。     

血小板衍生生长因子体外对大鼠肝星状细胞表达细胞外基质的影响

目的研究体外大鼠肝星状细胞(HSC)中血小板衍生生长因子(PDGF)信号通路的激活对于HSC表达细胞外基质(ECM)的影响。方法分离、纯化大鼠原代HSC并体外培养;以MTT实验检测PDGF对HSC增殖的作用;以West-ern blot和Real-time PCR方法分别检测PDGF对PDGF-βR与CTGF、ECM成分α-SMA、α1(I)collagen和fibronectin,以及调控ECM降解平衡的MMP-2和TIMP-1表达的影响。结果 MTT实验结果表明PDGF以剂量依赖性和时间依赖性的方式促进HSC的增殖。PDGF可以促进其受体PDGF-βR和CTGF的蛋白与mRNA表达。PDGF还可明显上调ECM成分α-SMA、α1(I)collagen和fibronectin的表达。此外,PDGF影响ECM的降解平衡,表现为TIMP-1的表达上调,而MMP-2的表达下调。结论 PDGF/PDGF-βR信号转导途径可明显促进HSC活化与ECM生成,抑制ECM降解。所得结果可以为药物阻滞PDGF信号转导从而抑制肝纤维化提供依据。     

miRNA 与胆道闭锁肝纤维化

胆道闭锁(BA)是婴儿期引起梗阻性黄疸的主要病因之一, 以肝内外胆管进行性炎症和纤维性梗阻为主要特征, 导致胆汁淤积和肝纤维化及肝硬化。肝纤维化中最重要的是肝星状细胞(HSC)的活化, 这一过程受到多种机制的调节, 其中 miRNA 家族成员可通过调控靶基因的表达, 进而作用于多种信号通路促进 HSC 的活化, 在细胞外基质(ECM)的合成和降解中发挥调节作用。大量文献表明 PI3K/Akt 信号通路与肝纤维化的发生、 发展密切相关, 参与了活化 HSC 增殖、 凋亡的调控, miRNA 通过各种靶基因激活 PI3K/Akt 信号通路, 进而激活 HSC, 促进肝纤维化的发展。本文就胆道闭锁肝纤维化相关的 miRNA综述如下。     

乙肝患者血清TIMP-1含量与肝纤维化关系的探讨

肝纤维化是慢性乙型肝炎发展的共同通路，是紧随肝细胞破坏之后的自身修复过程。以ECM合成增多和降解减少为特征-即肝纤维化的实质是细胞外基质（ExtracelluarMatrix，ECM）合成与降解失衡，导致ECM在肝内过度沉积所致。ECM主要是由活化的肝星状细胞（HSC）合成，故HSC在肝纤维化中扮演了主要角色。而在肝内ECM降解中起关键作用的是基质金属蛋白酶（MatrixMetalloproteinases，     

治疗肝纤维化药物现状概述

肝纤维化是由不同病因引起慢性肝损伤,激活肝星状细胞(HSC),促进以胶原为主的细胞外基质(ECM)各成份合成增多,降解减少或代偿不足,从而使ECM在肝脏异常沉积而引起的肝脏的纤维化病变.肝纤维化进一步发展,致肝小叶结构改建,假小叶及结节形成,称为肝硬化.肝硬化可以继发并发多种严重疾病.肝硬化不可逆转,但是其前期病理进程肝纤维化可以控制或逆转.本文仅从作用机制方面就近年来治疗肝纤维化药物的现状做一概述.     

TGFβ1/smad7信号通路在大鼠肝纤维化发生中的活化及意义

目的探讨肝纤维化组织中TGFβ1/smad7信号传导通路的活化及意义。方法将Wistar大鼠随机分为对照组、模型组(腹腔注射10%的CCl4),8周后检测血清ALT、HA和TGFβ1水平,HE染色观察肝组织炎性反应及纤维化程度,Western blot与RT-PCR法检测肝组织TGFβ1、Smad3、Smad7、蛋白和m RNA水平。结果模型组血清ALT、HA和TGFβ1水平明显高于对照组;肝组织TGFβ1、Smad3和Smad7蛋白表达量分别是3.87±0.87,2.64±0.95,1.21±0.54,TGFβ1、Smad3高于对照组(1.08±0.61,0.82±0.05);Smad7低于对照组(2.84±1.16),蛋白和m RNA表达较对照组(6.32±1.18)显著降低(P<0.01)。结论 TGFβ1/smad信号传导通路过度活化与血清中ALT、HA和TGFβ1水平升高可能与肝纤维化的发生和发展密切相关。     

肝纤维化基因治疗策略

肝纤维化是一切慢性肝病的共同病理基础,各种病因引起肝脏慢性损伤的病理过程不同,但不同病因所致肝纤维化发生的最终的共同途径是肝星状细胞（HSC）的激活,转化为肌成纤维细胞（MFB）,进而产生大量的细胞外基质（ECM）,ECM的大量沉积最终导致了肝纤维化。现代研究表明。肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。     

β-arrestins与纤维化疾病的研究进展

β-arrestins是在提纯β-肾上腺素受体激酶(β-adrenergic receptor kinase,β-ARK)的过程中发现的一类重要的接头蛋白和信号调控蛋白,对绝大部分G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)介导的信号转导都具有调节作用。纤维化疾病如肝纤维化、肺纤维化、心血管纤维化等,其发病因素和临床表现各不相同,但最终的病理特征都是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)在组织器官内过度沉积。大量研究表明,β-arrestins在纤维化疾病的炎症反应、ECM沉积等作用中发挥重要作用,该文就β-arrestins在纤维化疾病中的研究现状和发展前景作一综述。     

细胞因子信号转导抑制分子-3在肝纤维化中的作用及研究进展

肝纤维化是继发于各种慢性肝损伤之后组织修复过程中的代偿反应,其发病实质是肝内细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成与降解动态平衡发生紊乱,最终导致ECM过度沉积。肝纤维化的发生与发展受到多种细胞因子及细胞内多种信号转导通路网络的调控,其中很多靶点在肝纤维化中的作用尚没有完全定论。近年来越来越多的研究证实细胞因子信号转导抑制分子-3(suppressor of cytokine signaling,SOCS-3)在肝纤维化的发生与发展过程中扮演着重要角色。SOCS-3可通过调控肝脏内炎症反应、细胞增殖活化、胰岛素抵抗、瘦素抵抗等影响肝脏疾病的发展进程。许多学者认为SOCS-3可作为肝纤维化疾病诊断、预测预后的生物分子指标以及治疗靶标。该文从SOCS-3系统概述、SOCS-3与肝纤维化关系、SOCS-3在防治肝纤维化中的作用等方面综述了SOCS-3在防治肝纤维化中的作用及研究进展。     

细胞因子信号转导抑制分子-3在肝纤维化中的作用及研究进展北大核心CSCD

肝纤维化是继发于各种慢性肝损伤之后组织修复过程中的代偿反应,其发病实质是肝内细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成与降解动态平衡发生紊乱,最终导致ECM过度沉积。肝纤维化的发生与发展受到多种细胞因子及细胞内多种信号转导通路网络的调控,其中很多靶点在肝纤维化中的作用尚没有完全定论。近年来越来越多的研究证实细胞因子信号转导抑制分子-3(suppressor of cytokine signaling,SOCS-3)在肝纤维化的发生与发展过程中扮演着重要角色。SOCS-3可通过调控肝脏内炎症反应、细胞增殖活化、胰岛素抵抗、瘦素抵抗等影响肝脏疾病的发展进程。许多学者认为SOCS-3可作为肝纤维化疾病诊断、预测预后的生物分子指标以及治疗靶标。该文从SOCS-3系统概述、SOCS-3与肝纤维化关系、SOCS-3在防治肝纤维化中的作用等方面综述了SOCS-3在防治肝纤维化中的作用及研究进展。     

丝裂原激活的蛋白激酶信号转导通路与肝纤维化

多种信号分子通过丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号转导通路(包括ERK、JNK、P38和BMK1),对肝星状细胞(HSC)的活化、增殖、凋亡、细胞周期产生影响,由此在多个环节干预肝纤维化的形成和逆转过程.     

软肝抗纤方对肝纤维化实验大鼠TGF-β/Smad信号转导通路的影响

目的为进一步阐明TGF-β/Smad信号通路的结构、功能及其与肝纤维化的关系提供理论依据。方法以四氯化碳和二甲基亚硝胺致的两种肝纤维化大鼠模型为基础,用软肝抗纤方治疗肝纤维化,研究模型组和给药组与信号转导系统有关的信号转导分子(TGF-β1、Smad3、Smad7和SARA等)在肝纤维化的变化特点和功能作用。结果中药预防组与中药治疗组较之两组模型组,在肝脏羟脯氨酸含量,TGF-β1、Smad3、Smad7和SARA蛋白的表达,TGF-β1、Smad3、Smad7 mRNA含量等指标上具有显著差异,中药预防组与中药治疗组较之空白对照组无显著差异。结论软肝抗纤方在动物模型对肝纤维化具有一定作用,可做进一步的临床研究。     

天然产物通过抑制PI3K信号通路抗肝纤维化的研究进展

肝纤维化是慢性肝损伤的一种内在反应,其特征是细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的合成、降解和沉积失衡,会导致肝细胞受损和肝脏正常结构被破坏。而肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)的异常激活被认为是驱动肝纤维化的关键因素。在肝损伤的过程中,HSCs能够活化并向肌成纤维细胞转化进而产生过量的ECM。炎症和氧化应激在HSCs的激活中发挥重要作用,而HSCs凋亡则有利于肝纤维化的消退。抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)信号通路可降低炎症反应、氧化应激,诱导HSCs凋亡,从而改善肝纤维化。来源于植物的天然产物,包括黄酮类和萜类可以抑制PI3K信号通路,对肝纤维化的发生发展起到抑制作用。该文旨在综述PI3K信号通路在肝纤维化中的作用,总结近年来黄酮类化合物和萜类化合物通过抑制PI3K信号通路抗肝纤维化作用的证据,为进一步开发能有效防治肝纤维化的药物提供参考。