多西紫杉醇单独或与巴马司他联合应用抗小鼠前胃癌转移的作用(英文)

研究细胞毒新药多西紫杉醇和第一个进入临床试验的金属蛋白酶抑制剂巴马司他 (BB- 94)单独或联合应用对小鼠前胃癌 (MFC)的抗转移作用 ,并与多柔比星做比较 .体外侵袭实验表明 :多西紫杉醇和 BB- 94均能抑制 MFC细胞侵袭并穿过重组基底膜的能力 ,而且 BB- 94可增强多西紫杉醇的这种作用 .多西紫杉醇还可抑制 MFC细胞在层粘连蛋白上的粘附作用 .体内实验表明 ,给予最大耐受剂量多西紫杉醇 (2 0 mg· kg-1)或多柔比星 (6mg·kg-1iv,每 4d1次 ,共计 3次 )和 BB- 94(30 mg·kg-1,ip,每日 1次 ,连续 2 0 d)均具有明显的抗肿瘤转移作用 .多西紫杉醇联用 BB- 94对肺转移灶的抑制率大于多柔比星联用 BB- 94,多西紫杉醇 ,多柔比星和 BB- 94,而且 BB- 94可明显增强多西紫杉醇的抗肿瘤转移作用 .     

烟碱和槟榔碱对大鼠颌下腺肌醇含量的影响

急性实验中，间隔5 min反复ip N受体激动剂烟碱0.5, 1.0, 1.0, 2.0, 2.0 mg·kg^-1可显著提高大鼠颌下腺中肌醇含量，并为N受体拮抗剂美加明1.0 mg·kg^-1对抗，为肌醇磷酸酶抑制剂氯化锂69.4 mg·kg^-1 ip翻转；一次性ip M受体激动剂槟榔碱200 mg·kg^-1也可显著提高颌下腺肌醇含量，并为M受体拮抗剂阿托品2.0 mg·kg^-1对抗；反复注射烟碱后，再ip不影响肌醇含量的槟榔碱50 mg·kg^-1，两者产生协同效应，进一步提高肌醇含量. 慢性实验中，每日2次sc烟碱2.0-5.0 mg·kg^-1或槟榔碱2.0-10.0 mg·kg^-1 14 d后，均可使大鼠颌下腺中肌醇含量显著降低.     

抗抑郁剂吗氯贝胺的行为效应

加强5-羟色氨酸及β-苯乙胺致小鼠刻板行为实验表明, ig吗氯贝胺(Moc)对单胺氧化酶(MAO)- A 的选择性抑制作用 (ED₅₀=0.33 mg·kg^-1, 2 h) 较MAO-B (ED₅₀=12.7 mg·kg^-1, 2 h) 强约39倍. 24 h内ip Moc 300 mg·kg^-1有一定镇静作用. 对运动系统无明显影响，不引起记忆及定向障碍. Moc 600 mg·kg^-1不能对抗氧化震颤素引起的小鼠震颤和分泌增加. Moc的LD₅₀为小鼠: 1.3-1.5 g·kg^-1 ig; 198-199 mg·kg^-1 iv; 大鼠: 541-562 mg·kg^-1 ip. Moc 剂量依赖地对抗利血平引起的小鼠和大鼠睑下垂, 活动减少和体温降低；使慢性应激刺激引起的小鼠活动性增高及穿箱逃避电击反应失败率增高得到恢复，提示其抗抑郁作用.     

3,4,5-三甲氧基苯甲酸-8-(二乙胺基)-辛酯对大鼠脑血流及其自动调节功能的影响

用激光多谱勒血流仪连续测量脑血流量（CBF），观察3,4,5-三甲氧基苯甲酸-8-(二乙胺基)-辛酯(TMB-8)对麻醉大鼠CBF及脑血流自动调节功能的影响. 结果表明, TMB-8 0.5, 1.0和2.0 mg·kg^-1呈剂量依赖性地增加CBF 5%, 20% 和34%. 其中仅2.0 mg·kg^-1组使平均动脉压（MABP）降低6%. 而尼莫地平(Nim)0.01 mg·kg^-1在使CBF增加21%的同时，使MABP降低了27%. 麻醉大鼠脑血流自动调节的MABP低限是5.3 kPa. 在MABP 4.0 kPa时TMB- 8 2.0 mg·kg^-1能增加脑血流自动调节能力，而Nim 0.01 mg·kg^-1则无明显作用. 提示TMB-8增加CBF和增强脑血流自动调节能力是其抗脑缺血作用的机理之一.     

毛兰素注射液在大鼠体内药动学研究

目的 阐明毛兰素注射液在SD大鼠体内药动学规律。方法 SD大鼠分别单次和隔天、每隔一个半衰期一次多剂量静脉注射毛兰素注射液。采用高效液相色谱-质谱联用(HPLC-MS)测定大鼠静脉注射后不同时间大鼠血浆中毛兰素的血药浓度。结果 大鼠单次静脉注射25,50,100 mg·kg^-1毛兰素注射液的主要药动学参数为：T_1/2β分别为3.66,3.75,3.89 h; AUC_0-12分别为1 453.0,3 041.6,6 731.6 ng·mL^-1·h;AUC_0-∞分别为1 462.0,3 077.3,6 788.7 ng·mL^-1·h;Vd分别为11.67,10.37,3.38 L·kg^-1;CL分别为0.049,0.089,0.024 L·kg^-1·h^-1;MRT分别为0.18,0.28,0.21 h;50 mg·kg^-1剂量的毛兰素注射液隔日给药5次其药动学参数与单次给药相近;而50 mg·kg^-1剂量的毛兰素注射液每隔一个半衰期一次给药5次的T_1/2β为5.43 h,AUC_(S0)(0-t)为9 800.8 ng·mL^-1·h。结论 毛兰素注射液在大鼠体内的动力学过程与剂量相关,毛兰素注射液单剂量给药的体内药动学符合开放型二房室模型,T_1/2β与给药剂量与关,表明毛兰素在大鼠体内的消除过程符合一级动力学规律。隔日多剂量给药的消除过程亦符合一级动力学规律;而每隔一个半衰期一次多剂量给予50 mg·kg^-1剂量的毛兰素其在大鼠体内则呈非线性消除。     

1,6-二磷酸果糖镁对异丙肾上腺素所致大鼠心肌损伤的保护作用

研究1,6-二磷酸果糖镁（FDP-Mg）对异丙肾上腺素（Iso）所致心肌损伤的保护作用. 大鼠sc Iso (8 mg·kg^-1·d^-1, 3 d)造成心肌损伤模型,测定心肌组织和血清肌酸激酶（CK）, 乳酸脱氢酶（LDH）, 超氧化物歧化酶（SOD）活性及丙二醛（MDA）, Mg²⁺, P和K⁺含量. 结果：每天给予Iso的同时给予FDP-Mg（250-1000 mg·kg^-1·d^-1, 3 d）能明显降低血清CK,LDH水平,抑制心肌组织中CK,LDH释放,提高血清和心肌SOD活性,降低MDA水平,提高心肌及血清Mg²⁺和P含量,降低血清K⁺浓度。综合了FDP-Na₂（530 mg·kg^-1·d^-1, 3 d）和硫酸镁（150 mg·kg^-1·d^-1, 3 d）的作用特点。结果表明,FDP-Mg对Iso所致大鼠心肌损伤具有保护作用,与其抗氧化及改善心肌代谢有关.     

丁基苯酞对正常及局部脑缺血大鼠纹状体脑血流影响

应用氢清除法连续测定大鼠一侧纹状体脑血流量(rCBF), 并观察丁基苯酞(NBP)对其影响. 结果表明, NBP 40或80 mg·kg^-1 ig均能显著增加大脑中动脉阻断后纹状体的rCBF(与溶剂对照组相比P<0.01), 作用持续3 h. 此外, 5-20 mg·kg^-1 ig时, 也可增加正常大鼠纹状体脑血流, 各剂量组NBP对平均动脉压均无明显影响; 尼莫地平(Nim)0.5 mg·kg^-1 ip也能明显增加纹状体脑血流, 同时轻度降低动脉平均压, 其增加脑血流作用与NBP 5 mg·kg^-1的作用相当. 提示NBP不仅能增加正常大鼠纹状体的脑血流, 还能增加大脑中动脉阻断后纹状体的血流量, 其抗脑缺血作用可能与该作用有关.     

瑞芬太尼对支撑喉镜下声带息肉摘除术气管插管反应及血流动力学的影响

目的 观察瑞芬太尼对麻醉诱导气管插管及支撑喉镜操作时气道反应的抑制程度和对血流动力学稳定的影响。方法 选择ASAⅠ或Ⅱ级声带息肉手术病例60例,随机均分成观察组和对照组各30例。两组麻醉前30 min均肌内注射阿托品0.01 mg·kg^-1,苯巴比妥钠2 mg·kg^-1。观察组患者入室后开放静脉通道,诱导依次静注瑞芬太尼1 μg·kg^-1（对照组为芬太尼4 μg·kg^-1）,异丙酚2 mg·kg^-1,琥珀胆碱1 mg·kg^-1,气管插管,机控呼吸,不用吸入麻醉药,维持麻醉用异丙酚2～4 mg·kg^-1·h^-1、琥珀胆碱50～100 μg·kg^-1·min^-1持续输滴,观察组用瑞芬太尼0.2 μg·kg^-1·min^-1,对照组给予芬太尼0.2 μg·kg^-1·min^-1。观察相关指标。结果 两组患者均获得满意麻醉效果, 观察组插管反应与对照组比较差异无显著性（P>0.05）,血流动力学观察组较对照组稳定（P<0.05）。结论 瑞芬太尼可以安全用于声带息肉摘除手术,有效抑制气道反应,且使支撑喉镜操作对血流动力学的影响明显减小.     

牡丹皮有效组分重组方对家兔血小板聚集及凝血功能的影响

目的 研究牡丹皮有效成分丹皮酚和芍药苷重组方对家兔血小板聚集和凝血功能的影响。方法 采用比浊法以及凝血时间的检测方法对各项指标进行测定。结果 丹皮酚和芍药苷配伍的高(丹皮酚50 mg·kg^-1+芍药苷12.5 mg·kg^-1)、中(丹皮酚25 mg·kg^-1＋芍药苷6.25 mg·kg^-1)、低(丹皮酚12.5 mg·kg^-1+芍药苷3.125 mg·kg^-1)剂量组均能显著抑制胶原、二磷酸腺苷、花生四烯酸诱导的家兔血小板聚集;丹芍配伍高、中剂量组能明显延长血浆凝血酶时间及全凝血时间。结论 牡丹皮有效成分丹皮酚和芍药苷重组方对家兔血小板聚集和凝血功能均有改善作用,为其临床应用提供了理论依据。     

菲啰啉对不同氧化剂和多柔比星所致CHL细胞DNA链断裂的影响

目的 为了研究菲啰啉对2种氧化剂和抗癌药多柔比星诱发细胞DNA损伤的影响, 并初步探讨其损伤机制。方法 用不同浓度菲啰啉预处理CHL细胞30 min, 再分别加入3种不同染毒受试物,共同培养一定时间(0.3 mmol·L^-1重铬酸钾：105 min； 0.5 μmol·L^-1多柔比星：5 min； 0.4 mmol·L^-1过氧化氢(H₂O₂)：25 min)后, 用碱性单细胞凝胶电泳方法(ASCGE)测定DNA链断裂情况, 并同时以菲啰啉与二甲亚砜(DMSO，0.33 mol·L^-1)比较对H₂O₂致DNA损伤中·OH的产生和清除。结果 3种染毒受试物均可明显引起CHL细胞DNA链断裂；而当3 μmol·L^-1菲啰啉预处理后, 可使重铬酸钾、H₂O₂所致DNA迁移长度和细胞拖尾率明显降低, 并超过DMSO降低H₂O₂的损伤作用, 当菲啰林浓度升至12 μmol·L^-1时, 可完全消除这两种因素所致的DNA链断裂损伤；10 μmol·L^-1菲啰啉可抑制多柔比星所致DNA损伤, 但浓度直至60 μmol·L^-1仍不能完全消除多柔比星的损伤作用。结论 菲啰啉对2种氧化剂和多柔比星所致DNA损伤均有不同程度的防护作用,同时提示重铬酸钾和H₂O₂所致的DNA损伤主要与需过渡金属离子参与的·OH产生有关, 而多柔比星所致损伤仅部分与此有关。     

番荔枝总内酯对大鼠心、肝和肾的毒性及其作用机制

目的观察番荔枝总内酯对大鼠的毒性作用,初步探讨其毒性机制。方法将雄性SD大鼠随机分为溶剂对照、番荔枝总内酯7和14 mg·kg-1组,分别ig给药,每天1次,连续4周,末次给药1h后取血,处死大鼠。HE染色观察大鼠心、肝和肾组织病理变化;全自动生化分析仪检测血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和肌酸激酶(CK)水平;BCA法、分光光度法和荧光素法分别测定心、肝和肾线粒体中蛋白质浓度、线粒体复合物Ⅰ活性和ATP含量;荧光探针法检测组织中Ca2+和活性氧类(ROS)浓度。结果番荔枝总内酯14mg·kg-1组大鼠肝组织中央静脉周围细胞轻微肿胀;与溶剂对照组比较,血清ALT,AST,BUN和CK水平显著升高,分别由溶剂对照组的(50.0±1.4)U.L-1,(126±11)U.L-1,(6.13±0.15)mmol·L-1和(293±13)U.L-1升高到(59.0±2.6)U.L-1(P<0.05),(176±12)U.L-1(P<0.05),(12.9±2.05)mmol·L-1(P<0.01)和(480±97)U.L-1(P<0.05),血清Cr水平无明显变化。心、肝和肾组织线粒体复合物Ⅰ活性分别由溶剂对照组的(22.6±4.9),(72±10)和(34±4)μmo.lg-1蛋白.min-1降低到(7.5±1.7),(54±10)和(26±6)μmo.lg-1蛋白.min-1(P<0.05,P<0.01);心、肝和肾组织ATP含量由溶剂对照组的(10.4±2.1),(6.8±1.6)和(12.5±3.4)nmo.l L-1降低至(2.2±3.4),(3.4±1.2)和(5.5±1.1)nmol·L-1(P<0.05,P<0.01);心肌细胞中Ca2+和ROS浓度增加,荧光强度分别由7.37±0.64和14.8±4.1增加到9.06±0.08和110.0±19.0(P<0.05,P<0.01),肝和肾细胞内Ca2+和ROS浓度无明显变化。番荔枝总内酯7mg·kg-1组上述指标无明显变化。结论番荔枝总内酯对大鼠心、肝和肾具有一定的毒性,其作用机制可能是降低心、肝和肾组织中线粒体复合物I的活性和ATP含量,升高组织细胞内Ca2+和ROS浓度,引起组织细胞损伤。     

总丹酚酸的抗脑缺血和抑制谷氨酸释放作用

采用体内,体外方法探讨总丹酚酸对脑缺血的影响及可能机理. 在大鼠大脑中动脉阻断模型上,阻断后2 h ip总丹酚酸12.5-25 mg·kg^-1可缩小阻断24 h后的脑梗死面积,减轻脑水肿. 离体研究发现,总丹酚酸0.01-1 μg·L^-1可抑制小鼠脑突触体谷氨酸释放,不影响大鼠脑皮层神经细胞内Ca²⁺浓度. 结果说明总丹酚酸有抗脑缺血作用,其机理可能与抑制谷氨酸的释放有关.     

褪黑激素对小鼠脑细胞膜流动性及丙二醛含量的影响

以荧光染料DPH负载脑皮层突触体或细胞, 用MPF-4荧光分光光度计检测膜流动性; TBA比色法测定丙二醛(MDA)含量,观察褪黑激素(MT)对小鼠脑细胞膜流动性和MDA含量的影响. 结果显示MT(1或20 mg·L^-1饮水中口服3个月,最后1个月再ip MT 0.5或2.0 mg·kg^-1·d^-1)能够提高老年小鼠脑细胞膜的流动性,MT 0.01-1.0 μmol·L^-1拮抗氧化剂诱发的分离新生小鼠脑细胞膜流动性下降及部分拮抗其MDA含量增加. 结果说明,作为一种体内抗氧化激素, MT提高脑细胞膜流动性,降低脑细胞内MDA含量, 从而对神经元有保护作用,是其重要的抗衰老机理之一.     

次黄嘌呤与氧嗪酸钾不同剂量配伍制备高尿酸血症大鼠模型

目的确定次黄嘌呤与尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾(OAPS)伍用制备高尿酸血症大鼠模型的合适剂量,为制备持续性高尿酸血症及痛风大鼠模型提供实验依据。方法给大鼠不同配伍剂量的次黄嘌呤(ig)与OAPS(sc)制备代谢性高尿酸血症大鼠模型,于造模后不同时间观察模型大鼠血清尿酸、尿素氮和肌酐水平。结果次黄嘌呤分别为125,250和500mg·kg-1,OAPS以25,50和100mg·kg-1与每个剂量的次黄嘌呤伍用造模。造模后3h血清尿酸和肌酐浓度均有所升高,造模后9h血清尿素氮浓度明显升高。在次黄嘌呤为500mg·kg-1,OAPS为100mg·kg-1时,造模后3,9和12h模型大鼠血清尿酸浓度分别为(781±167),(627±291)和(366±196)μmol·L-1,明显高于正常对照组(86±10),(75±16)和(80±15)μmol·L-1;造模后24h,血清尿素氮和肌酐水平〔(199±96)mg.L-1和(55±16)μmol·L-1〕均明显高于正常对照组〔(61±5)mg.L-1和(21±2)μmol·L-1〕。结论次黄嘌呤500mg·kg-1和OAPS100mg·kg-1伍用制备的代谢性高尿酸血症大鼠模型具有血清尿酸浓度高和维持时间长的特点。     

亚硫酸氢钠穿心莲内酯对小鼠和家兔的肾毒性作用

目的观察亚硫酸氢钠穿心莲内酯(ASB)的肾毒性作用。方法 30只ICR小鼠随机分为正常对照组、ASB150和1000mg.kg-1组,ASB组小鼠尾静脉iv给予ASB,每天1次,连续7d,正常对照组iv给予等体积生理盐水,检测体重、肾脏系数、血常规、血清尿素氮和肌酐浓度,观察肾脏组织病理变化等指标。18只新西兰家兔,随机分为对照组、ASB125和500mg.kg-1组,麻醉后单次经耳缘静脉iv给予ASB,导尿管法收集尿液并测定尿量及尿常规指标。结果与正常对照组比较,ASB1000mg.kg-1可使小鼠血清肌酐和尿素氮浓度分别从124±19和18±3升高至197±35和(35±10)mmol.L-1(P<0.05),并使外周血白细胞从(10.5±2.0)×109L-1升高至(13.7±3.4)×109L-1,血小板从(666±122)×109L-1降低至(451±207)×109L-1,淋巴细胞比例从(0.83±0.03)降低至(0.68±0.11)(P<0.05),7/10小鼠肾脏出现间质性肾炎,伴轻度纤维化,部分肾小管有蛋白,近曲小管浊肿;与正常对照组比较,ASB150mg.kg-1对小鼠上述指标无明显影响。ASB500mg.kg-1可引起家兔尿蛋白和酮体阳性检出率一过性增加,给药后120min总尿量明显增加(P<0.05);与正常对照组比较,ASB125mg.kg-1对家兔上述指标无明显影响。结论 ASB1000mg.kg-1和500mg.kg-1时分别对小鼠和家兔肾脏具有毒性作用。     

新型γ-环糊精衍生物Aom0498-1和Aom0498-3的肌松拮抗作用(英文)

目的寻找并筛选可选择性地逆转甾类非去极化肌松药的肌松拮抗剂。方法应用一锅法合成了2种6-脱氧-6-硫醚乙酰基甘氨酸-γ-环糊精衍生物Aom0498-1和Aom0498-3。采用3种动物模型测定Aom0498-1和Aom0498-3对罗库溴铵导致的神经-肌肉阻滞的逆转作用:①小鼠体外神经-膈肌标本模型中的肌张力恢复比率。将小鼠随机分成5组:生理盐水(正常对照组),γ-环糊精1.8,3.6,5.4μmol·L-1,Aom0498-1 1.8,3.6,5.4μmol·L-1,Aom0498-3 1.8,3.6,5.4μmol·L-1以及舒格麻坦(sugammadex)1.8,3.6,5.4μmol·L-1(阳性对照)组;②豚鼠体内模型中的4个成串刺激比恢复50%及75%的时间。将豚鼠随机分为5组:生理盐水(正常对照),γ-环糊精2 mg·kg-1,Aom0498-1 2 mg·kg-1,Aom0498-3 2 mg·kg-1以及舒格麻坦2 mg·kg-1(阳性对照)组;③家兔体内模型中的捏耳反射恢复时间。将动物随机分为5组:生理盐水(正常对照组),γ-环糊精6 mg·kg-1,Aom0498-1 6 mg·kg-1,Aom0498-3 6 mg·kg-1以及舒格麻坦6 mg·kg-1(阳性对照)组。同时,对Aom0498-1以及Aom0498-3的单次给药毒性也进行了初步的检测,并与舒格麻坦进行了比较。将小鼠随机分为生理盐水组,Aom0498-1 2,4和8 g·kg-1组,Aom0498-3 2,4和8 g·kg-1组以及舒格麻坦2,4和8 g·kg-1组。结果①在小鼠神经-膈肌标本模型中,Aom0498-1 1.8,3.6和5.4μmol·L-1组肌张力恢复比例分别为(2.5±1.0)%,(6.9±2.6)%和(24.5±9.1)%,同浓度Aom0498-3组分别为(17.4±1.7)%,(65.5±0.6)%及(100.0±8.9)%,均显著高于同浓度γ-环糊精组的(1.1±0.5)%,(2.6±0.7)%和(10.3±6.1)%(P<0.05)。Aom0498-3 1.8,3.6和5.4μmol·L-1组肌张力恢复比例显著高于相应同浓度的舒格麻坦组(P<0.05),Aom0498-1 1.8,3.6和5.4μmol·L-1组肌张力恢复比例则显著低于相同浓度的舒格麻坦组(P<0.05)。②在豚鼠模型中,Aom0498-3 2 mg·kg-1组4个成串刺激比恢复至50%及75%的时间显著低于γ-环糊精2 mg·kg-1组(P<0.05),与舒格麻坦2 mg·kg-1组相当;Aom0498-1 2 mg·kg-1组恢复至50%时间显著低于γ-环糊精2 mg·kg-1组,Aom0498-1 2 mg·kg-1组恢复至75%时间显著高于舒格麻坦2 mg·kg-1组。③在家兔模型中,Aom0498-1 6 mg·kg-1组和Aom0498-36 mg·kg-1组恢复时间显著低于γ-环糊精6 mg·kg-1组(P<0.05)。Aom0498-3 6 mg·kg-1组恢复时间显著低于舒格麻坦6 mg·kg-1组。单次给药毒性检测结果显示,舒格麻坦2,4及8 g·kg-1组中出现一过性或中等程度副作用的小鼠数多于Aom0498-1以及Aom0498-3对应浓度组。结论合成的Aom0498-1和Aom0498-3具有较高的逆转罗库溴铵活性的作用,提示该系列γ-环糊精衍生物可作为候选药物用于选择性肌松拮抗剂的开发。     

二甲胺四环素增强博安霉素的抗肿瘤转移作用

博安霉素对小鼠Lewis肺癌的肺转移有显著抑制作用;用等毒性剂量进行比较,博安霉素的肺转移抑制率高于丝裂霉素。单独给博安霉素(5mg·kg^-1)对肺转移抑制率为67%,对其中大转移瘤结(直径>2mm)的抑制率为85%;博安霉素与二甲胺四环素(5mg·kg^-1)联合使用时,对肺转移瘤以及时大转移瘤结的抑制率分别为88%和100%,两药相互作用指数CDI<0.5(P<0.01),表明二甲胺四环素能明显增强博安霉素的抗转移作用。酶联免疫测定证明,二甲胺四环素能降低肺巨细胞癌PG细胞IV型胶原酶的表达,Fura-2/AM荧光法测定,二甲胺四环素能显著降低PG细胞内游离Ca²⁺的水平。本研究结果提示博安霉素与二甲胺四环索联合用药可能有利于控制肿瘤转移,二甲胺四环素的增效机制可能与抑制IV型胶原酶的表达、干扰肿瘤侵袭与转移的过程有关。     

浙贝母总生物碱对人肺腺癌A549/顺铂细胞耐药性的逆转作用(英文)

目的研究浙贝母总生物碱(TAF)对人肺腺癌A549/顺铂(DDP)细胞DDP耐药性的逆转作用。方法①离体实验:采用MTT法观察TAF(12.5～200mg·L-1)对A549和A549/DDP细胞的毒性作用;采用MTT法检测TAF 9mg·L-1对A549/DDP细胞耐药的逆转作用,同时设环孢菌素A(Cys A)1mg·L-1和汉防己甲素(Tet)1mg·L-1为阳性对照;实时荧光定量PCR检测A549/DDP细胞多药耐药基因1(MDR1)mRNA相对表达;Western蛋白免疫印迹法检测A549/DDP细胞P-糖蛋白(P-gp)相对表达。②在体实验:制备BALB/c裸鼠A549/DDP移植瘤模型,随机分为模型对照、DDP 5mg·kg-1、TAF2 mg·kg-1、DDP 5 mg·kg-1+TAF 0.5,1和2 mg·kg-1联用组,每两天ip给予DDP,每天ig给予TAF,持续13d,检测移植瘤体积和质量的变化。结果 TAF作用72 h抑制A549和A549/DDP细胞存活的IC50值分别为141±5和(298±22)mg·L-1;IC10值分别为15.3±1.9和(9.0±1.2)mg·L-1。DDP 0.01～100mg·L-1与TAF 9 mg·L-1合用后,DDP抑制A549/DDP细胞存活的IC50值由(14.06±3.72)mg·L-1降至(0.79±0.14)mg·L-1,抑制A549细胞存活的IC50值无明显变化;TAF对A549/DDP细胞DDP耐药性的逆转倍数为17.80倍,高于Cys A(10.16倍)和Tet(14.05倍)。TAF可明显降低A549/DDP细胞MDR1 mRNA及P-gp相对表达(P<0.01)。DDP 5mg·kg-1体内抑瘤率为49.9%,与TAF 2mg·kg-1合用后抑瘤率增至67.4%(P<0.01)。结论 TAF在体内外均可逆转A549/DDP细胞对DDP的耐药性,可降低MDR1 mRNA和P-gp蛋白表达。     

注射用丹参总酚酸(冻干)对人CYP450酶和P-糖蛋白体外抑制作用及对大鼠CYP1A2和CYP3A体内诱导作用(英文)

目的探讨注射用丹参总酚酸(冻干)(SLI)对人CYP450酶和P-糖蛋白体外抑制作用以及对大鼠CYP1A2和CYP3A体内诱导作用。方法①应用P450-GloTMCYP450检测试剂盒,通过化学发光法测定SLI和经典抑制剂对细胞色素P4501A2(CYP1A2),CYP2D6,CYP3A4,CYP2C19和CYP2C9的IC50值,通过比较SLI和经典抑制剂对相应细胞色素P450亚型的IC50值来判断SLI对人CYP450酶的体外抑制作用。②Wistar大鼠分别iv给予SLI 3,10和30 mg·kg-1和诱导剂苯巴比妥钠20 mg·kg-1,采用探针底物法,通过比较代谢产物的生成速率来评价SLI对大鼠CYP1A2和CYP3A的诱导作用。③应用ATP酶检测试剂盒,通过化学发光法测定ATP酶活性来评价SLI是否为P-gp的底物或抑制剂。结果①CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4抑制剂的IC50与SLI对其的IC50进行比较(CYP1A2:0.12μmol·L-1vs 840μmol·L-1;CYP2C9:3.362μmol·L-1vs 704μmol·L-1;CYP2C19:3.236μmol·L-1vs 306μmol·L-1;CYP2D6:0.117μmol·L-1vs 2660μmol·L-1;CYP3A4:0.078μmol·L-1vs 1780μmol·L-1)。②与空白对照组(86.4±6.3)nmol·g-1.min-1相比,SLI 3,10和30 mg·kg-1组CYP1A2活性分别为83.4±6.6,82.5±4.0和(83.4±6.6)nmol·g-1.min-1。与空白对照组(16.1±0.9)nmol·g-1.min-1比较,SLI 3,10和30 mg·kg-1组CYP3A活性分别为15.7±0.6,15.9±0.7和(15.9±1.0)nmol·g-1.min-1,无显著性差异。③以临床血药浓度为依据设计的一系列浓度的SLI 0.0002,0.0006,0.002,0.006,0.017,0.052,0.156和0.468 g.L-1的ATP酶活性分别与空白对照组进行比较(5.8,5.3,5.8,5.5,5.8,5.2,,5.8,5.3,vs 5.75μmol·g-1.min-1),无显著性差异。结论SLI临床给药剂量既不能体外抑制人CYP1A2,CYP2D6,CYP3A4,CYP2C19和CYP2C9酶活性,也不能诱导大鼠CYP1A2和CYP3A,同时也不是P-gp的体外抑制剂或底物。