肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ₂),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_a-c对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅢ.若干[双-(β-卤乙基)-氨基]-吲■-2-羧酸及其乙酯的合成

由5(及7)-[双-(β-羥乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ_(a,b))合成了5(及7)-[双-(β-氯乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_a和Ⅱ_b)、5(及7)-[双-(β-溴乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_c和Ⅱ_d)以及5(及7)-[双-(β-碘乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_e和Ⅱ_f)。再經水解制得其相应的羧酸(I_(a-f))。此外又合成了5(及7)-乙氧羰氨基-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(IX_(a,b))和5-乙氧基-7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ)。化合物I_a,I_b,I_c,Ⅱ_a,Ⅱ_b,Ⅱ_c,Ⅱ_e和Ⅱ_f对組織培养Hela細胞有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_a,Ⅰ_b,Ⅱ_a和Ⅱ_b口服时对小鼠肉瘤180有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_e,Ⅰ_f和Ⅻ对肉瘤180具有中度的抑制作用。     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅩⅣ——DL-N-二氯乙酰基-5-硝基-色氨酸及其有关化合物的合成

作者之一曾合成DL-N-二氯乙酰基-7-硝基-色氨酸(Ⅰ_a)和DL-7-硝基-色氨酸盐酸盐(Ⅱ_a),及其相应乙酯即DL-N-二氯乙酰基-7-硝基-色氨酸乙酯(Ⅰ_b)和DL-7-硝基-色氨酸乙酯盐酸盐(Ⅱ_b),经组织培养筛选表明Ⅰ_a和Ⅰ_b对Hela瘤细胞有明显抑制作用。为进一步研究硝基位置对肿瘤抑制作用的影响,本工作又合成了其相应的5-硝基位置异构体,DL-N-二氯乙酰基-5-硝基-色氨酸(Ⅰ_c)和DL-5-硝基-色氨酸盐酸盐(Ⅱ_c),及其相应的乙酯Ⅰ_d     

二(对-取代苯基)三氮的合成

本文报告二(对-取代苯基)三氮衍生物的合成及对-N-β乙醯氧乙基-N-乙醯氨基苯胺和对-N-β二乙氨乙基-N-乙醯氨基苯胺等中間产物的制备,並改进对-硝基-β-羟乙基苯胺的制取方法。     

从4-正-烷氧基-正-烷氧基-3-乙基苯乙酮制得的β-氨基酮化合物的麻醉作用

由4-正-烷氧基-正-烷氧基-3-乙基苯乙酮生成的β-氨基酮化合物是一类长效、低毒、水溶性好的强力表面麻醉剂。其中效能最好的是:β-六氢吡啶乙基-[4-δ-正-丁氧基-正-丁氧基-3-乙基苯基]酮盐酸盐(Ⅰ_a)。 4-δ-正-丁氧基-正-丁氧基这个基团对于获得这些优良性能起着决定性作用:β-六氢吡啶乙基-[4-正-丁氧基-3-乙基苯基]酮盐酸盐(Ⅰ_b)的麻醉作用强,吸收快,但作用时间中等;增大烷氧基至辛氧基(即化合物Ⅰ_c)虽能延长作用时间,但却降低吸收速度和麻醉作用。在化合物Ⅰ_c的辛氧基中间引入氧原子,即得化合物Ⅰ_a,它兼具化合物Ⅰ_b及Ⅰ_c的优点。化合物Ⅰ_a的表面麻醉作用与市售麻醉药的比较(角膜法):     

降压药物的合成研究——Ⅲ.β-N-(带有α-取代甲基的哌啶基)乙胍和有关化合物的合成

从胍乙啶(Ⅰ)和潘必啶(Ⅱ)结构出发,作者设计了β-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_a,BD-31)及其β-N-(2-甲基或顺式2,6-二甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_b,BD-37;Ⅲ_c,BD-38)类似物。它们由不同的α-甲基哌啶与氯乙腈生成相应的N-(α-甲基哌啶)乙腈(Ⅷ_(a,b,c)),经氢化锂铝还原变成β-N-(α-甲基哌啶)乙胺(Ⅶ_(a,b,c)),再用硫酸甲基异硫脲引入胍基制得。药理试验发现BD-31,32(Ⅵ),33(Ⅶ_a),38均有明显降压作用,其中以BD-31作用最强。     

肿瘤的化学治療 ⅩⅥ.γ-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基)-苯基}-丁酸和4-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基}-丁醇的合成

自γ-(对氯甲基-苯基)-丁酸(Ⅵ)开始,经过四步反应合成了γ-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基}-丁酸盐酸盐(Ⅳ),此外还合成了化合物(Ⅳ)的甲酯(Ⅺ)和乙酯(Ⅻ)。后者以氢化锂铝还原,生成4-对(-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基)-丁醇盐酸盐(Ⅴ)。上述化合物对肉瘤180无明显的抑制作用。     

N-[3',3'-双(膦羧基)丙基]-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-3-氨基丙酰胺的合成及表征

目的合成N-[3’,3’-双(膦羧基)丙基]-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-3-氨基丙酰胺,并进行体外骨靶向性实验。方法以3,3-双(二乙氧膦酰基)-1-硝基丙烷(1)为原料,经氢化还原,再与N-苄氧羰酰异苯丙氨酸氮芥(2)偶联,催化氢化还原得到化合物(4),用溴代三甲基硅烷脱去膦酸酯的烷基得到目标化合物T。用羟磷灰石晶体作为骨模型,测定偶联物T的趋骨性。结果和结论目标物T经1HNMRI、R、MS得到结构确证,体外骨靶向性实验显示,目标物T有良好的骨靶向性。     

氚标记强效镇痛剂N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺的制备以及与阿片受体的结合试验

本文报道以N-[1-(对-溴苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(Ⅲ)为前体,以PdO/BaSO_4作催化剂,用氚气进行卤—氚置换,氚化还原羰基的反应。反应产物经硅胶纸层析纯化后,用甲基橙比色法定量测定,得到N-{1-[β-羟基-β-氚-β-(对-氚苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-丙酰苯胺(Ⅳ,[~3H]F-7302),其比放射性为59 Ci/mM,放化纯度为98％。[~3H]F-7302与小鼠脑内阿片受体的特异性结合在浓度为4.5×10~(-9)M时达到饱和,解离常数Kd=1.25×10~(-9)M,最大结合量B_(max)=93.08×10~(12)M/g蛋白,其特异性结合与非特异性结合比值达10～15。     

曲宁

[通用名称]zaleplon,扎来普隆 [化学名称]N-{3-[3-氰基吡唑(1,5-a)嘧啶-7-基]苯基}-N-乙基乙酰胺     

肿瘤化学治疗的研究 Ⅴ.某些具有双(2-氯乙基)氨基的苯丙氨酸的合成

本文报导了溶肉瘤素的三种异构体,卽β-[间双(2-氯乙基)氢基苯基]-α-氨基丙酸(Ⅰ_b)、β-[对双(2-氯乙基)氨基苯基]-β-氨基丙酸(Ⅱ_α)及β-[间双(2-氯乙基)氨基苯基]-β-氨基丙酸(Ⅱ_b)的合成和它们的抗肿瘤作用,并对它们的化学结构与生理作用的关系进行了讨论。上述化合物对多种动物实验肿瘤的生长皆具显著的、不同程度的抑制作用。化合物Ⅱ_a(编号合14)已在临床研究中。     

抗肿瘤新药合-520的初步临床疗效

合-520是我院和上海药物研究所密切协作下发现的新抗肿瘤药物。其化学名为5-{对-[双-(β-氯乙基)氨基]苯氧基}尿嘧啶。     

盐酸索他洛尔的合成

苯胺与甲磺酰氯反应得到N-苯基甲磺酰胺,然后与氯乙酰氯进行酰化反应得到N-[4-(2-氯乙酰基)苯基]甲磺酰胺,随后经异丙胺化得到N-[4-(2-异丙胺基乙酰基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐,最后经还原反应后成盐制得盐酸索他洛尔,总收率约64％(以苯胺计).     

肿瘤的化学治疗 Ⅻ.止痛剂氮芥及有关化合物的合成

1.本文叙述了4-双-(β-氯乙基)氨基-1-苯基-2,3-二甲基呲唑酮[5](Ⅲ,安替比林氮芥),4-[双-(β-氯乙基)氢基]-4-丁基-1,2-二苯基-四氢吡唑二酮[3,5](Ⅸ,保泰松氮芥)及一些同类氮芥化合物的合成。2.合成的化合物经动物筛选,对肉瘤180和Ehrlich腹水瘤细胞均无明显的抑制作用。     

盐酸尼非卡兰的合成

以3-苯基丙酸为原料，经硝化、N-酰化和还原反应合成中间体N-(2-羟乙基)-N-[3-(4-硝基苯基)丙基]胺（Ⅰ），Ⅰ与1，3-二甲基-6-[[2-(p-甲苯磺酰)氧基]乙基]氨基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮（Ⅱ）缩合、成盐得盐酸尼非卡兰。     

5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(取代苄基氨基)喹唑啉衍生物的合成及其生物活性

根据氨基喹唑啉类化合物抑制叶酸代谢的机理及其构效关系,设计合成了以下三类喹唑啉化合物:Ⅰ,5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(取代苄基氨基)喹唑啉;Ⅱ,5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(N-甲酰-N-取代苄基氨基)-喹唑啉;Ⅲ,5-氯-2,4-二氨基-6-(N-亚硝基-N-取代苄基)氨基喹唑啉。所合成的18个化合物均为未知物,经元素和光谱分析确证其结构。化合物Ⅰ_(1～8)的合成采用5-氯(氟)-2,4, 6-三氨基喹唑啉(8,14)与取代苯甲醛缩合、还原而得,Ⅰ经甲酰化或亚硝化分别得到Ⅱ_(1～6)和Ⅲ_(1～4)。8的合成是将间氯苯胺与三氯乙醛、盐酸羟胺反应,得到的1-(α-肟基乙酰)3-氯苯胺(2)经环合后分除异构体得4-氯靛红(3a),3a经肟化、开环得到2-氨基-6-氯苄腈(5),5再与氰胺环合、硝化、还原即得8。14的合成尚未见报道。我们将5重氮化、氯化,再氟化制得2,6-二氟苄腈(10),10经氨化、环合得     

氚标记强效镇痛剂N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺的制备以及与阿片受体的结合试验

本文报道以N-[1-(对-溴苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(Ⅲ)为前体,以PdO/BaSO₄作催化剂,用氚气进行卤—氚置换,氚化还原羰基的反应。反应产物经硅胶纸层析纯化后,用甲基橙比色法定量测定,得到N-{1-[β-羟基-β-氚-β-(对-氚苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-丙酰苯胺(Ⅳ,[³H]F-7302),其比放射性为59 Ci/mM,放化纯度为98%。[³H]F-7302与小鼠脑内阿片受体的特异性结合在浓度为4.5×10^-9M时达到饱和,解离常数Kd=1.25×10^-9M,最大结合量B_max=93.08×10¹²M/g蛋白,其特异性结合与非特异性结合比值达10～15。     

抗血吸虫病药物的研究——呋喃-2-甲酸-[N-(取代苄基)-(N-二氯乙酰)-氨基]-乙酯类及有关化合物的合成

呋喃-2-甲酰氯,5-硝基呋喃-2-甲酰氯和5-硝基呋喃-2-丙烯酰氯与对(N-二氯乙酰-N-甲基)氨基苯酚或N-(取代苄基)-N-(2-羟乙基)-二氯乙酰胺在无水吡啶内作用生成相应酸的各种酯类。呋喃-2-丙烯酸与上述胺类在苯磺酰氯和无水吡啶内作用生成呋喃-2-丙烯酸的各种酯类。所合成的化合物经对日本血吸虫病动物筛选试验,均无预防和治疗作用。     

瑞替加滨的合成工艺改进

目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。方法以对硝基苯胺(2)为起始原料,首先与氯甲酸乙酯反应得到N-(4-硝基苯基)氨基甲酸乙酯(3),3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N-(2-硝基-4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(6),6与对氟苯甲醛反应生成N-[2-硝基-4-(4-氟苯基亚甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(7),7不经分离直接以NaBH4还原制得N-[2-硝基-4-(4-氟苯基甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(8),最后8经三氯化铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。结果与结论目标化合物的结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和HRMS(ESI)谱确证。改进后的工艺操作简单,反应选择性高,成本低,利于工业化生产,总收率为62%(以对硝基苯胺计)。     

舒芬太尼注射液

[通用名称]sufentanil，舒芬太尼[商品名]舒芬尼[化学名称]N-{4-甲氧甲基-1-[2-（2-噻吩基）乙基]4-哌啶基}-N-苯基丙酰胺