多巴胺转运蛋白显像剂18F-β-FP-CIT的合成与质量控制

目的研制多巴胺转运蛋白显像剂18F-N-3-氟丙基-2-β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)降托烷(18F-β-FP-CIT).方法 18F-β-FP-CIT经两步法制备1,3-二溴丙烷在相转移催化剂氨基聚醚钾复合物(K/K222)+18F-存在下发生亲核氟化反应,生成18F-氟丙基溴,后者与前体2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)降托烷 (nor-β-CIT)反应生成18F-β-FP-CIT.测定18F-β-FP-CIT主要质量控制指标.结果 18F-β-FP-CIT平均总放化产率约为8%,总放化合成时间约为90～110 min,放射化学纯度大于99%,其他主要质量控制指标达到放射性药物质量要求.结论合成的18F-β-FP-CIT注射液可用于动物和人体PET研究.     

几种新型的中枢多巴胺转运蛋白显像剂

中枢多巴胺转运蛋白显像剂＾１２３Ｉ－β－ＣＩＴ在帕金森病诊断和鉴别诊断以及病情严重程度的评估的显像研究中已取得成功，但由于＾１２３Ｉ－β－ＣＩＴ对多巴胺转运蛋白选择性较低，最佳显像时间在注射后２０ｈ，限制了其临床应用。近年来，人们又设计合成了几种新型的中枢多巴胺转运蛋白显像剂，使中枢多巴胺转运蛋白显像特性得到了明显的改善。     

18F-FP-β-CIT PET脑显像在早期诊断帕金森病中的意义

目的 探讨多巴胺转运蛋白(DAT)PET显像在早期诊断帕金森病(PD)及评估其严重度中的意义。方法 以^18F—N—(3—氟丙基)—2β—甲酯基—3β—(4′—碘苯基)去甲基托烷(FP—β—CIT)为显像剂，对4例正常对照者、21例早期PD和10例晚期PD患者基底节区DAT进行PET显像，比较3组间基底节不同组成区DAT的差异，并判断其与临床严重程度的相关性。结果 在尾状核、前壳核、后壳核区，早期PD组的DAT均显著降低，分别降至对照组相应部位的71．8％、43．8％及23．6％，起病肢体对侧基底节DAT显著低于起病肢体同侧基底节DAT，早期偏侧PD患者起病肢体同侧(亚临床)基底节DAT显著低于对照者；晚期PD组则分别降至对照组的51．9％、31．8％及15．8％。这些区域的DAT与统一帕金森病评定量表(UPDRS)运动评分呈显著负相关，r分别为-0．423、-0.421、-0．532。结论 ^18F-FP—β—CIT PET显俊右助于PD的早期诊断及评估其严重度。     

中枢多巴胺转运蛋白显像剂研究进展

中枢多巴胺转运蛋白在多巴胺递质系统中的作用已日益为学者所重视。本文从其生理功能，示踪剂的种类及显像研究状况三方面对其加间要综述。     

在线自动化制备多巴胺转运蛋白显像剂11C-β-CFT

目的建立适于在线自动化制备多巴胺转运蛋白显像剂11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-氟-苯基)托烷(β-CFT)的方法.方法将11C-碘代甲烷转换成11C-三氟甲基磺酰甲烷(Triflate-甲烷),与前体2β-甲基酯-3β-(4-氟-苯基)去甲基托烷(nor-β-CFT)反应,在线转移到反相C-18柱上纯化,最后将11C-β-CFT洗脱于收集瓶.正常大鼠给药后不同时间处死,测定其生物分布.2例帕金森病(PID)患者分别用11C-β-CFT和多巴胺D2受体显像剂11C-雷氯必利(Raclopride)显像.结果在线自动化制备的11C-β-CFT放化纯＞98%,比活度＞2TBq/mmol,校正合成效率为(92.4±3.1)%,从11C-碘代甲烷到11C-β-CFT的合成时间为4 min.放射性在正常大鼠体内主要分布于肝、肾和脑;颅内纹状体摄取放射性最高,与小脑的比值在5、15、30min分别为2.15、4.18和3.15.2例PD患者显像结果表明,11C-β-CFT对PD的诊断比11C-Raclopride灵敏.结论在线自动化制备11C-β-CFI效率高,速度快,放化纯高.初步显像结果表明,其可满足临床需要.     

偏侧帕金森病患者葡萄糖代谢与多巴胺转运蛋白PET显像

目的 评价葡萄糖代谢与多巴胺转运蛋白PET显像在偏侧帕金森病(PD)患者诊断中的价值。方法 正常对照组16例。偏侧PD患者34例，Hoehn—YahrⅠ～Ⅱ级。其中16例偏侧(右侧肢体)PD患者进行^18F—脱氧葡萄糖(FDG)PET显像，18例偏侧(右侧或左侧)PD患者进行^18F-N—(3—氟丙基)—2β—甲酯基—3β—(4′—碘苯基)去甲基托烷(FP—β—CIT)显像，6例患者同时进行两种显像。静脉注射^18F—FDG 185～259MBq 30min后进行脑三维采集，结果应用感兴趣区(ROI)半定量分析和统计参数地图(SPM)分析。^18F—FP—β—CIT显像于注射后2～3h进行，计算(各ROI计数—小脑计数）小脑计数比值。结果 PD组与对照组比较，患侧肢体对侧基底节葡萄糖代谢减低，但差异无显著性。SPM分析结果示，PD患者与对照组比较，葡萄糖代谢减低位于左侧前额叶、中额叶、下额叶及左侧中颞叶，而摄取增加区域除双侧额叶中央前回、双侧顶叶楔前叶、左侧枕叶外，还累及左侧丘脑。偏侧PD患者豆状核后部^18F—FP—β—CIT摄取显著减低，且不仅见于症状对侧豆状核，同侧豆状核后部也可见摄取减低。结论 ^18F—FDG PET显像对PD的早期诊断无特异性。^18F—FP—β—CIT可早期发现PD纹状体多巴胺转运蛋白的变化，有助于PD的早期诊断和鉴别诊断；与^18F—FDG PET显像结合，可显示大脑皮层的葡萄糖代谢变化。     

两种125I-β-CIT的动物体内分布研究

目的　研究国内研制的1 2 5I 甲基 3 β ( 4 碘苯基 )托烷 2 β 羧酸甲基脂 ( β CIT)动物体内分布情况 ,并与RBI公司的1 2 5I β CIT进行对比。 方法　1 2 5I β CIT制备采用Iodogen标记法 ;行兔血药清除动力学实验、小鼠体内分布实验和SD大鼠放射自显影实验。结果　1 2 5I β CIT标记率为 ( 91.10±8 0 9) %。兔血液时间 放射性曲线符合血液动力学二室模型 ,拟合曲线方程为 :C =0 .3 44 8e- 1 1 .1 57t+0 172 4e- 0 .2 38t。国内研制的1 2 5I β CIT在正常小鼠体内分布与RBI公司的1 2 5I β CIT基本一致 ,主要分布在纹状体 ,额叶、顶叶、颞叶、枕叶皮质、海马、脑干等亦摄取。1 2 5I β CIT注射后 2h纹状体摄取最大值达3 1.88%ID g ,大脑皮质、海马、脑干均于 45min内达摄取高峰 ,小脑 5min达摄取高峰。全脑于1 2 5I β CIT注射后 3 0min摄取值最大 ,为 6.11%ID。1 2 5I β CIT在体内肺摄取量最大 ,为 3 0 .6%ID g ,其次为肝、肾、脾、肠道、心脏、胃。纹状体的特异摄取率 6h最大 ,为 17.43 ,2 4h为 5 .76,大脑皮质、海马、脑干的特异性摄取率均低于 4。放射自显影示国内研制的1 2 5I β CIT主要分布在纹状体区。 结论国内研制的β CIT有望成为一种多巴胺受体显像剂 ,有可能替代进口产品     

5-HT1A受体显像剂18F-MPPF的制备及其生物学特性评价

目的　探讨 5 羟色胺 (5 HT1A)受体显像剂 4 1 8F N 2 [1 (2 甲氧基苯基 ) 1 哌嗪基乙基 ] N 2 吡啶基 苯甲酰胺 (1 8F MPPF)的1 8F标记方法及其生物学特性。方法　以氟化聚铵 (kryptofix K 1 8F)为亲核试剂 ,在二甲亚砜 (DMSO)溶液中与 4 (2′ 甲氧基 苯基 ) 1 [2′ (正 2″ 吡啶基 ) 对硝基苯甲酰胺 ] 乙基哌嗪 (MPPNO2 )进行氟代亲核置换反应 ,用HPLC检测放射化学纯度 (RCP) ;进行1 8F MPPF大鼠脑内分布和阻断实验、大鼠脑放射自显影及异常毒性实验。结果　HPLC检测示1 8F MPPF与杂质分离好 ,RCP >95 % ;大鼠脑内分布实验表明 ,放射性在脑内不同区域的清除速率不同 ,小脑清除最快 ,海马最慢 ,海马每克组织百分注射剂量率 (%ID g)在注药后 2 ,30和 6 0min分别为 0 86 2 ,0 196和 0 0 4 8,注药后 30min ,海马特异结合 [(T CB) - 1]可达 2 70 ;预先给予 8 羟基 2 N ,N′ (双正丙基 )氨基四氢萘(8 OH DPAT)、4 (2′ 甲氧基 苯基 ) 1 [2′ (正 2″ 吡啶基 ) 环己烷碳酰胺 ] 乙基哌嗪 (WAY10 0 6 35 )和螺环哌啶酮 (Spiperone)后 ,海马 (T CB) - 1分别降至 0 89,0 74和 1 93;放射自显影示 ,1 31 I 4 (2′ 甲氧基 苯基 ) 1 [2′ (正 2″ 吡啶基 ) 对碘苯甲酰胺 ] 乙基哌嗪 (MPPI     

帕金森病小鼠模型纹状体多巴胺转运蛋白~(125)I-β-CIT的放射自显影

目的　观察不同损毁程度帕金森病 (PD)小鼠模型的纹状体多巴胺转运蛋白 (DAT)功能变化 ,探讨12 5I 甲基 3β (4 碘苯基 )托烷 2 β 羧酸盐 (β CIT)DAT显像的价值。 方法　根据注射MPTP天数不同 ,分为 1,3,5和 7d模型组和对照组 ,静脉注射12 5I β CIT 148kBq 2h后行放射自显影。高效液相色谱 电化学法 (HPLC ECD)检测纹状体多巴胺 (DA)及其代谢产物含量。免疫组化酪氨酸羟化酶 (TH)染色观察黑质和纹状体的病理变化。结果　与对照组相比 ,MPTP损毁的各组PD小鼠模型的纹状体 /皮层放射性比值分别降低 2 0 % ,42 % ,45 %和 5 2 % ;纹状体DA含量分别降低 47% ,75 % ,95 %和 95 % ;免疫组化TH染色可见黑质TH阳性神经元数量随MPTP损毁程度的加重而进一步减少。结论　不同损毁程度的PD小鼠模型DAT功能变化与生化和病理改变相一致 ,β CITDAT功能显像有助于PD的早期诊断和病情监测     

18 F-胆碱类似物的制备及动物体内分布研究

目的 研究肿瘤显像剂^18F标记胆碱类似物2－^18F－氟乙基－二甲基－2－氧乙基铵盐（FECH）。方法 通过两步反应制备FECH。^18F^-与乙二醇二对甲苯磺酸酯发生亲核取代反应，生成2－^18F－氟代乙醇－2－对甲苯磺酸酯，后者与N，N－二甲基乙醇胺反应制成FECH。测定FECH放化纯度及其正常小鼠与荷瘤裸鼠体内生物分布。结果 FECH放射化学产率为25％，总放化合成时间为80min，放射化学纯度＞99％。FECH在小鼠体内血液清除快，肝、肾、膀胱和胰腺有高放射性摄取，脑、心肌、胃、肠道及骨骼放射性摄取较低。有较高的肿瘤／血液、肿瘤／脑、肿瘤／心脏、肿瘤／胃及肿瘤／肌肉放射性比值。结论 ^18F－FECH可望用于某些肿瘤的PET显像。     

药物动力学解空间及其在多巴胺转运蛋白显像剂^18F—FECNT中的应用

目的提出药物动力学解空间概念,以研究放射性药物在各种脏器组织中的药物动力学。方法在药物动力学微分方程组特解基础上,利用其相互间线性无关的特性,构作解空间,用以表达药物在体内的动力学行为。正常小鼠尾静脉注射0．2ml（7．4MBq）^18F-N-（2-氟乙基）-2B-甲酯基-3B-（4-氯苯基）去甲基托烷（FECNT）,分别于给药后5,15,30,60,120,180min处死,取各脑组织,测质量及放射性计数。用解空间理论进行动力学研究。结果基于微分方程组的药物动力学模型的解存在于该解空间中,并可用解空间的基线性表示药物在各种脏器和组织中的动力学解,当解空间的维数小于三维时,能用坐标图直观表示。用该理论获得的^18F—FECNT小鼠脑内各种组织的药物动力学方程所描述的药物量随时间变化的规律与实验事实相符,对应于纹状体、额叶、颞叶、枕叶、顶叶、海马,小脑等脑组织的解空间坐标分别为（10．13,1．49）、（4．27,0．84）、（4．48,0．81）、（2．89,0．98）、（3．65,0．83）、（3．55,0．98）和（2．03、1．25）。对应于各脑组织的分布相系数与比值、消除相系数与比值能定量描述各脑组织中的药物量差别及变化趋势。结论药物动力学解空间理论能研究药物在各种脏器和组织中的动力学行为,该理论推广应用至普药的动力学研究值得探索。     

多巴胺转运蛋白显像剂^99Tc^m—TRODAT—1临床前药理研究

目的 研究多巴胺转运蛋白（DAT）显像剂^99Tc^m－2β-[N,N‘-双（2－巯乙基）乙撑二胺基]甲基,3β-（4-氯苯基）托烷（TRODAT－1）用于帕金森病（PD）早期诊断的价值。方法 制备^99Tc^m－TRODAT－1,用2β－羧甲基,3β-（4-碘苯基）托烷（β－CIT）阻断DAT后,观察大鼠脑内分布、兔血药清除动力学、异常毒性实验、正常及PD模型 的放射自显影图并对志愿者进行显像。结果 制备的^99Tc^m－TRODAT－1放化纯大于90％,室温下h稳定;用β－CIT阻断后大鼠纹状体的特异性摄取即纹状体与离放射性计数差除以小脑放射性计数为0.12（对照组为3.45）,表明β－CIT对^99Tc^m－TRODAT－1有明显的竞争抑制作用。血药清除动力学研究表明它的分布半衰期T1／2（α)=1.2min,消除半衰期T1／2（β）=368min。模型鼠的放射自显影结果表明纹状体的特异摄取随着给药（神经毒素）总量的增加而减少,并有良好的线性关系（r=-0.9792）。正常猴断层显像在3个断面上基底节均有明显高于周围组织的摄取,单侧PD模型猴显像示健侧纹状体与小脑的比值（1.56）明显高于损毁侧比值（0.94）。志愿者脑断层单侧PD模型猴显像示健侧纹状体与小脑的比值（1.56）明显高于损毁侧比值（0.94）。志愿者脑断层图像清晰,患侧纹状体对^99Tc^m－TRODAT－1摄取较正常侧减低,其显像结果分析与临床表现相吻合。结论 ^99Tc^m－TRODAT－1制备方便,体外稳定,毒性低,用于人非常安全;纹状体与小脑、大脑皮质的比值高,有利于获得清晰的图像。     

几种新型的中枢多巴胺转运蛋白显像剂

中枢多巴胺转运蛋白显像剂123I-β-CIT(2β-carbomethoxy-3β-[4-iodophenyl]-tropane)在帕金森病诊断和鉴别诊断以及病情严重程度的评估的显像研究中已取得成功,但由于123I-β-CIT对多巴胺转运蛋白选择性较低,最佳显像时间在注射后20h,限制了其临床应用。近年来,人们又设计合成了几种新型的中枢多巴胺转运蛋白显像剂,使中枢多巴胺转运蛋白显像特性得到了明显的改善。     

芬太尼对小鼠脑内摄取125I-β-CIT的影响

目的探讨阿片受体激动剂芬太尼对小鼠脑内摄取^125I-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)托烷(^125I-β-CIT)的影响。方法65只昆明小鼠注射不同剂量芬太尼，观察其对小鼠脑内摄取^125I-β-CIT的影响；比较芬太尼注射后间隔10min与lh^125I-β-CIT在脑内的摄取。结果芬太尼注射剂量为按体重125～300μg/kg时，纹状体对^125I-β-CIT的摄取明显增多，且海马、小脑的每克组织百分注射剂量率(％ID／g)及全脑摄取量(％ID)均高于对照组；而剂量为按体重12．5～100μg/kg时，纹状体％ID／g均比对照组低，且额叶皮质、海马(除62．5和12．5μg/kg组)、脑干(除62．5μg/kg组)、小脑的％ID／g及全脑％ID均低于对照组。按体重注射芬太尼125μg/kg后间隔10min再注射^125I-β-CIT，小鼠的纹状体、额叶皮质、海马、脑干、小脑％ID／g，全脑％ID及纹状体特异性摄取率(T/CB-1)均高于间隔lh注射^125I-β-CIT组。按体重注射芬太尼50μg/kg，于^125I-β-CIT注射后lh取脑标本，则小鼠纹状体、额叶皮质、海马、脑干、小脑％ID／g及全脑％ID均高于对照组，但差异无显著性，且T/CB-1亦高于对照组。结论芬太尼在不同剂量和时间对脑内摄取^125I-β-CIT的影响不同。     

6-18F-多巴的制备及其大鼠体内分布研究

目的：制备PET显像剂6－^18F-多巴（6－^18F-DOPA)并研究其在大鼠体内的生物分布。方法：使用小型回旋加速器生产^18F离子,经亲核取代、手性相转移催化烷基化等4步反应,合成得到无载体的6-18F-DOPA。24只SD大鼠分为6组,每只经尾静脉注射1．11MBq 6-^18F-DOPA,经5,30,60,90,120和150min后分别处死,解剖,取有关组织、脏器称重并测定放射性计数。结果：6-^18F-DOPA合成的放化产率为3．8％－7．5％（衰变校正后）,合成时间100min,放化纯度大于99％。大鼠体内生物分布显示纹状体内有明显的放射性浓集,而大脑、皮质、小脑中放射性较低;纹状体／小脑放射性比值在60min达5．9;其他组织器官中的放射性快速消除,无明显浓集。结论：建立的6－^18F-DOPA合成方法有效可靠,6－^18F-DOPA主要分布在纹状体内。     

~(125)I-β-CIT的制备与动物体内分布特性研究

目的　评价1 2 5 I 甲基 3β (4 碘苯基 )托烷 2 β 羧酸甲基脂 (β CIT)在体内和脑内的结合特性。方法　应用过氧乙酸标记法和氯胺 T法进行1 2 5 I β CIT标记 ,并进行动物体内分布特性研究。 结果　标记率分别为 (5 3 4± 7 9) %和 (88 4± 3 49) %。小鼠静脉注射1 2 5 I β CIT后 ,放射性主要浓聚在纹状体等脑区 ,其峰值摄取出现在药物注射后 2h。GBR12 90 9显著抑制纹状体内1 2 5 I β CIT的摄取 ,而clomipramine则显著抑制大脑皮层和海马内1 2 5 I β CIT的摄取。大鼠整体放射自显影表明 ,1 2 5 I β CIT主要通过肝胆途径代谢。结论　碘标 β CIT是一种良好的中枢多巴胺转运蛋白显像剂